Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона

Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединениям, модулирующим функцию рецептора богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2; от англ. "Leucine Rich Repeat Kinase"), и полезным для лечения LRRK2-опосредованных заболеваний и состояний, таких как болезнь Паркинсона.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Гентингтона, поражают миллионы индивидуумов. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое прогрессирующее расстройство двигательной системы, которое поражает примерно одного из каждой 1000 человек, причем наследственная болезнь Паркинсона составляет 5-10% всех пациентов. Болезнь Паркинсона вызвана прогрессирующей потерей дофаминовых нейронов среднего мозга, оставляющей пациентов с нарушенной способностью направлять и контролировать свои движения. Основными симптомами болезни Паркинсона являются дрожание, ригидность, замедленность движения и нарушенное равновесие. Многие пациенты с болезнью Паркинсона также испытывают другие симптомы, такие как эмоциональные изменения, потеря памяти, проблемы с речью и расстройства сна.

Ген, кодирующий белок богатую лейцином повторную киназу 2 (LRRK2), идентифицирован в ассоциации с наследственной болезнью Паркинсона (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol.44(4), 2004, 60_1-607). Исследования in vitro показывают, что мутация, ассоциированная с болезнью Паркинсона, приводит к повышенной активности киназы LRRK2 и к сниженной скорости гидролиза ГТФ по сравнению с диким типом (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670). Антитела против LRRK2 использованы для мечения телец Леви ствола головного мозга, ассоциированных с болезнью Паркинсона, и антител коры головного мозга, ассоциированных с деменцией с тельцами Леви, что позволяет предположить, что LRRK2 может играть важную роль в образовании телец Леви и патогенезе, связанном с этими заболеваниями (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi: 10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 также идентифицирована как ген, потенциально ассоциированный с повышенной склонностью к болезни Крона и восприимчивостью к лепре (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618).

LRRK2 также ассоциирована с переходом умеренных когнитивных нарушений в болезнь Альцгеймера (WO 2007/149789); L-дофа-индуцированной дискинезией (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177; расстройствами ЦНС, обусловленными дифференциацией предшественников нейронов (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); раками, такими как рак почки, молочной железы, простаты, крови и легкого, и с острым миелогенным лейкозом (WO 2011/038572); папиллярными карциномами почки и щитовидной железы (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); множественной миеломой (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); боковым амиотрофическим склерозом (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); ревматоидным артритом (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); и анкилозирующим спондилоартритом (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5).

Соответственно, соединения и композиции, эффективные при модулировании активности LRRK2, могут обеспечить лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, расстройств ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и L-дофа-индуцированная дискинезия, раков, таких как рак почки, молочной железы, простаты, крови, папиллярные раки и раки легкого, острый миелогенный лейкоз и множественная миелома, и воспалительных заболеваний, таких как лепра, болезнь Крона, боковой амиотрофический склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит. В частности, существует необходимость в соединениях, обладающих сродством к LRRK2, являющихся селективными для LRRK2 по сравнению с другими киназами, такими как JAK2, которые могут обеспечить эффективные лекарственные средства для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении предложены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

m равно от 0 до 3;

X представляет собой: -NR^a-; -O- или -S(O)_r-, где r равно от 0 до 2, и R^a представляет собой атом водорода или C_1-6алкил;

R¹ представляет собой: C_1-6алкил; C_2-6алкенил; C_2-6алкинил; галоген-C_1-6алкил; C_1-6алкокси-C_1-6алкил; гидрокси-C_1-6алкил; амино-C_1-6алкил; C_1-6алкилсульфонил-C_1-6алкил; C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом или атомом галогена; C_3-6циклоалкил-C_1-6алкил, где C_3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C_1-6алкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C_1-6алкил; оксетанил или оксетан-C_1-6алкил;

или R¹ и R^a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо, которое может необязательно включать дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S, и замещенное оксо, атомом галогена или C_1-6алкилом;

R² представляет собой: атом галогена; C_1-6алкокси; циано; C_2-6алкинил; C_2-6алкенил; галоген-C_1-6алкил; галоген-C_1-6алкокси; C_3-6циклоалкил, где С_3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C_1-6алкилом; C_3-6циклоалкил-C_1-6алкил, где C_3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C_1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C_1-6алкил; ацетил; оксетанил или оксетан-C_1-6алкил;

R³ представляет собой: -OR⁴; атом галогена; циано; C_1-6алкил; галоген-C_1-6алкил; C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, где С_3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C_1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C_1-6алкил; оксетанил или оксетан-C_1-6алкил;

R⁴ представляет собой: атом водорода; C_1-6алкил; галоген-C_1-6алкил; C_1-6алкокси-C_1-6алкил; C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом или атомом галогена; C_3-6циклоалкил-C_1-6алкил, где С_3-6циклоалкильная часть необязательно замещена C_1-6алкилом или атомом галогена; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C_1-6алкил; оксетанил или оксетан-C_1-6алкил;

R⁵ представляет собой: атом водорода или C_1-6алкил;

R⁶ представляет собой: атом водорода; C_1-6алкил; C_1-6алкокси-C_1-6алкил; гидрокси-C_1-6алкил; амино-C_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; C_3-6циклоалкил-C_1-6алкил; гетероциклил или гетероциклил-C_1-6алкил; где каждый из C_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкил-C_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-C_1-6алкила может быть необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C_1-6алкила; галоген-C_1-6алкила; C_1-6алкокси; галоген-C_1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C_1-6алкила; атома галогена; нитрила; С_1-алкил-карбонила; C_1-6алкил-сульфонила; С_3-6циклоалкила; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкила; C_1-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; либо две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S(O)_n, и необязательно замещенное одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из следующих групп: C_1-6алкила; галоген-C_1-6алкила; C_1-6алкокси; галоген-C_1-6алкокси; гидрокси; С_1-6алкокси-С_1-6алкила; гидрокси-C_1-6алкила; атома галогена, нитрила; C_1-6алкил-карбонила; C_1-6алкил-сульфонила; С_3-6циклоалкила; C_3-6циклоалкил-C_1-6алкила; С_3-6циклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; либо две из этих групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо; и

R⁷ представляет собой: атом галогена; C_1-6алкил; C_1-6алкокси; галоген-С_1-6алкил или галоген-C_1-6алкокси;

где данное соединение выбрано из следующих соединений:

[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-метанона;

[5-Хлор-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанона;

[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,5R)-8-oкca-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1S,5R)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанона;

2-Фтор-5-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамида;

[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-метанона;

[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-3-гидрокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-2-гидрокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;

[2,3-Дифтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;

[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1S,4S)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;

[2,5-Дифтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-бензамида;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-N-метил-бензамида;

[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ил)-метанона;

N-трет-Бутил-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-3-метокси-бензамида;

[3-Фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-метанона;

[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-метанона;

[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Азетидин-1-ил-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

5-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-бензамида;

5-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-2-метокси-N-метил-бензамида;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Фтор-4-(4-изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[3-Метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-(1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;

2-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;

((3S,4S)-3,4-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-N-метил-бензамида;

2-Фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;

(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[5-(2-фтор-этокси)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;

[5-Хлор-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-(1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метокси-фенил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-бензамида;

N-трет-Бутил-4-(5-циано-4-этиламино-пиримидин-2-иламино)-3-метокси-бензамида;

[3-Дифторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Фтор-5-(2-фтор-этокси)-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Фтор-5-метокси-4-(4-метокси-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,3-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-дифтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Хлор-5-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

4-Этиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;

5-Хлор-2-метокси-N-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензамида;

(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-метанона;

[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-3-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Метокси-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[3-Хлор-2-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-(2-фтор-этокси)-2-метокси-фенил]-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,6-дифтор-3-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2,6-Дифтор-3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Этокси-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2,5-Диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

(3,3-Дифтор-пирролидин-1-ил)-[4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фторметокси-2-метокси-фенил]-метанона;

[5-Метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-2-фтор-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фтор-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Фтор-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

{2-Фтор-4-[4-((1R,2S)-2-фтор-циклопропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-5-метокси-фенил}-морфолин-4-ил-метанона;

(2,2-Диметил-морфолин-4-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;

[3-Циклопропокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-2-дифторметокси-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-2-дифторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

4-Этиламино-2-[5-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;

4-Этиламино-2-[2-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;

[3-Хлор-2,6-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

(2,2-Диметил-морфолин-4-ил)-[3-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметилг пиримидин-2-иламино)-фенил]-метанона;

[5-(2-Фтор-этокси)-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-(2-Фтор-этокси)-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;

(5-Хлор-4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)(пердейтероморфолино)метанона;

[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Фторметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

{4-[Этил-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амино]-5-фторметокси-2-метил-фенил}-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Фторметокси-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;

[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Фтор-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(5-Хлор-4-этокси-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Фтор-5-фторметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;

4-Циклопропиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;

4-Этиламино-2-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-2-метокси-5-метил-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;

4-Этиламино-2-[2-фтор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрила;

[5-Изопропокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Этокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Фторметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;

[5-Хлор-4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

(5-Метокси-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пердейтероморфолино)метанона;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-N-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-2-метил-бензамида;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-5-метокси-бензамида;

2-[2-Хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метил-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;

2-[2-Хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;

[5-Циклопропилметокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Фторметокси-2-метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-пиперидин-1-ил-метанона;

[5-Хлор-4-(4-этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фторметокси-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;

[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[5-Хлор-4-(4-циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-гидроксиметил-циклопропил)-5-метокси-бензамида;

4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-гидрокси-циклопропилметил)-5-метокси-бензамида;

N-(2-Гидрокси-2-метил-пропил)-5-метокси-2-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;

2-[2-Хлор-4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-5-метокси-фениламино]-4-этиламино-пиримидин-5-карбонитрила;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(5-Хлор-4-метокси-пиримидин-2-иламино)-5-фторметокси-2-метил-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;

5-Фторметокси-2-метокси-N,N-диметил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-бензамида;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-фторметокси-фенил]-пирролидин-1-ил-метанона;

[3-Фтор-2,6-диметокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

(4-(4-(2,3-Тетрадейтеро-циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона;

[5-Метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-трифторметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[4-(4-Этиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2,5-диметокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

[2-Хлор-5-метил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона;

(4-(4-(Этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-бром(5-бром-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;

[4-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанона; и

[2,5-Диметил-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанона.

В изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы применения этих соединений и способы получения этих соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в данном изобретении, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже значения. Необходимо отметить, что, как используют в описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекстом явным образом не продиктовано иное.

"Алкил" означает одновалентную, нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе из атомов углерода в количестве от одного до шести, то есть к C_1-6алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и тому подобное.

"Алкенил" означает нормальный одновалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от двух до шести или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и тому подобное.

"Алкинил" означает нормальный одновалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от двух до шести или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, этинил, пропинил и тому подобное.

"Алкилен" означает нормальный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от двух до шести или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и тому подобное.

"Алкокси" и "алкилокси", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, как определено в данном изобретении. Примеры группировок алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.

"Алкоксиалкил" означает группировку формулы R^a-O-R^b-, где R^a представляет собой алкил, и R^b представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении. Иллюстративные алкоксиалкильные группы включают в качестве примера следующие группы: 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном изобретении.

"Алкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси, как определено в данном изобретении.

"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном изобретении.

"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном изобретении.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении.

"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R", где R представляет собой алкилен, а R' и R" представляют собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R', где R представляет собой алкилен, и R' и R' представляют собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Алкилсульфонил" означает группировку формулы - SO₂-R, где R представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Алкилсульфонилалкил" означает группировку формулы -R'-SO₂-R'', где R' представляет собой алкилен, а R" представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO₂-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Амино" означает группировку формулы -NRR', где R и R' каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил, как определено в данном изобретении. "Амино", таким образом, включает "алкиламино" (где один из R и R' представляет собой алкил, а другой представляет собой атом водорода) и "диалкиламино (где R и R' оба представляют собой алкил.

"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино, как определено в данном изобретении.

"Алкоксиамино" означает группировку формулы -NR-OR', где R представляет собой атом водорода или алкил, а R' представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Алкилсульфанил" означает группировку формулы -SR, где R представляет собой алкил, как определено в данном изобретении.

"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино, и R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Аминогруппировка "аминоалкила" может быть замещена один или два раза алкилом с получением "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и тому подобное.

"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино, и R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении.

"Алкилсульфониламидо" означает группировку формулы -NR'SO₂-R, где R представляет собой алкил, и R' представляет собой атом водорода или алкил.

"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а R', R'' каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил, как определено в данном изобретении.

"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкинил, как определено в данном изобретении.

"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть необязательно замещена, как определено в данном изобретении. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, дифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное, каждый из которых может быть необязательно замещен, как определено в данном изобретении.

"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал-R^aR^b, где R^a представляет собой алкиленовую группу, и R^b представляет собой арильную группу, как определено в данном изобретении; например, примерами арилалкила являются фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и тому подобное.

"Арилсульфонил означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой арил, как определено в данном изобретении.

"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, как определено в данном изобретении.

"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R", где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой арил, как определено в данном изобретении.

"Карбокси" или "гидроксикарбонил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают группу формулы -C(O)-ОН.

"Цианоалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении, и R'' представляет собой циано или нитрил.

"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Конкретный циклоалкил является незамещенным или замещен алкилом. Циклоалкил может быть необязательно замещен, как определено в данном изобретении. Если не определено иное, циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более заместителей, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, амино, monoалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, включая их частично ненасыщенные (циклоалкенильные) производные.

"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, и R'' представляет собой циклоалкил, как определено в данном изобретении.

"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой циклоалкил, как определено в данном изобретении.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал с кольцевыми атомами в количестве от 5 до 12, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, где остальные кольцевые атомы представляют собой C, причем, понятно, что точка присоединения гетероарильного радикала находится на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено в данном изобретении. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими, необязательно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбозолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, каждый из которых может быть необязательно замещен, как определено в данном изобретении.

"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в данном изобретении.

"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в данном изобретении.

"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в данном изобретении.

"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R'', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой гетероарил, как определено в данном изобретении.

Термины "атом галогена", "галоген" и "галогенид", которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю, представляющему собой атом фтора, хлора, брома или йода.

"Галогеналкил" означает алкил, как определено в данном изобретении, в котором один или более атомов водорода замещено одним и тем же или разными атомами галогена. Иллюстративные галогеналкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и тому подобное.

"Галогеналкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галогеналкильную группировку, как определено в данном изобретении. Иллюстративной группой галогеналкокси является дифторметокси.

"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из колец в количестве от одного до трех, включающих один, либо два, либо три, либо четыре гетероатома (выбранные из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено в данном изобретении. Примеры гетероциклильных группировок включают, но не ограничены ими, необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и тому подобное. Такой гетероциклил может быть необязательно замещен, как определено в данном изобретении.

"Гетероциклилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в данном изобретении.

"Гетероциклилокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, как определено в данном изобретении.

"Гетероциклилалкокси" означает группировку формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в данном изобретении.

"Гидроксиалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном изобретении.

"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой атом водорода или алкил, и R' представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном изобретении.

"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группировку формулы -R-NR'-R'', где R представляет собой алкилен, R' представляет собой атом водорода или алкил, и R'' представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном изобретении.

"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(CO)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении.

"Гидроксикарбонилалокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в данном изобретении.

"Гидроксиалкоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждый R представляет собой алкилен, и они могут бы