Соединение сложного эфира гуанидинобензойной кислоты

Соединение сложного эфира гуанидинобензойной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению сложного эфира гуанидинобензойной кислоты, которое можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например, фармацевтической композиции для лечения заболеваний почек.

Уровень техники

[0002]

Терапия низкобелковой диетой для различных заболеваний почек (например, хроническая почечная недостаточность, острый гломерулонефрит и острое повреждение почек) практиковалась в течение длительного времени. Ее механизм действия до сих пор не выяснен, но полагают, что происходит (1) снижение общего количества соединений азота, получаемых из белка, и снижение нагрузки клубочков, (2) подавление образования уремических токсинов, получаемых из белка, которые вызывают повреждение почек, (3) подавление накопления фосфора или калия, получаемого из белка, (4) подавление образования кислот, получаемых из белка, и т.п. посредством ингибирования потребления белка, получаемого из диеты. Эффект терапии низкобелковой диетой, оказываемый на ингибирование прогрессирования заболеваний почек, доказан в клинических тестах, которые проводились прежде ((a) «The New England Journal of Medicine», 1989, том 321, № 26, стр. 1773-1777; и (b) «American Journal of Kidney Diseases», 2003, том 41, № 3, стр. S31-S34), и количество потребления белка для пациента с заболеванием почек также установлено в руководствах общества (Japan Society of Nephrology, «Evidence-Based Clinical Practice Guideline for CKD 2013», 2013, стр. 25-30). С другой стороны, терапия низкобелковой диетой имеет проблемы низкой степени длительной строгой практики из-за необходимости технических знаний, высокой стоимости и низкой диетической приверженности, которая обусловлена вкусом.

[0003]

Известно, что соединение, которое ингибирует трипсин в качестве одной из сериновых протеаз, можно использовать для заболеваний, в которых участвует этот фермент, таких как панкреатит и заболевание гастроэзофагеальный рефлюкс. В действительности, камостат мезилат (который далее в настоящем документе обозначают как камостат) следующей формулы (A), который представляет собой ингибитор трипсина (патентный документ 1), фактически использовали для хронического панкреатита и заболевания гастроэзофагеальный рефлюкс в клинической практике. Кроме того, также сообщалось о том, что камостат оказывает эффект на ингибирование экскреции мочевого альбумина в животных моделях с сахарным диабетом («Nephron», 1996, том 74, № 4, стр. 709-712) и снижение количества мочевой экскреции белка у пациентов с различными заболеваниями почек («Clinical Nephrology», 1989, том 32, стр. 119-123).

[Хим. 1]

[0004]

Кроме того, трипсин участвует в пролиферации вирусов гриппа. Например, необходимо, что гемагглютинин (HA) на поверхности вируса был расщеплен на две субъединицы HA1 и HA2 с помощью трипсина в легких путях или эпителии слизистой кишечника для того, чтобы достигать инфекционности вируса. Сообщалось о том, что посредством ингибирования трипсина подавляют расщепление этого HA и вирус утрачивает инфекционность, посредством чего подавляют пролиферацию. Следовательно, соединение, которое ингибирует трипсин, также можно использовать в качестве лекарственного средства против гриппа ((a) «Antiviral Research», 2011, том 92, № 1, стр. 27-36; (b) «Protease Groups of Individuals which Determine Susceptibility to Infection of Influenza Virus and Pathogenesis of Influenza-Associated Encephalopathy», «The Japanese Journal of Pharmacology», 2003, том 122, стр. 45-53).

[0005]

В качестве соединения, проявляющего ингибирующую трипсин активность, отличного от камостата, сообщалось о соединении (B) (патентный документ 2), соединении (C) (патентный документ 3), соединении (D) (патентный документ 4), соединении (E) (патентный документ 5), соединении (F) (патентный документ 6), соединении (G) (патентный документ 7) и соединении (H) (патентный документ 8) следующих формул. Однако не раскрыто соединение формулы (I) или его соль по настоящей заявке, как описано далее в этих документах.

[Хим. 2]

(В формуле (C), A представляет собой -N(R₁, R₂) или тому подобное, и R₁ и R₂ каждый представляет собой H, низший алкил, который имеет от 1 до 8 углеродных атомов, аралкил, который может иметь заместитель, или тому подобное. В формуле (D), X представляет собой атом кислорода или атом серы и R представляет собой -C(O)N(R¹)-(CH₂)_m-(1-азабицикло[3.3.0]октан-5-ил) или тому подобное. В формуле (E) R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена и R² представляет собой -OCOR³ или тому подобное. В формуле (F) A представляет собой (CH₂)_n или стироловую группу, R² представляет собой -NH(CH₂)_mCOOR⁴, -NHCH-(-R⁵)-COOR⁴, -NH-C₆H₄-(CH₂)_p-COOR⁴ или тому подобное, m представляет собой 2 или 3, p представляет собой целое, равное 0 или 1, R⁴ представляет собой атом водорода, низшую алкиловую или замещенную или незамещенную бензиловую группу, R⁵ представляет собой замещенную или незамещенную бензиловую группу, метоксикарбонилметильную группу, и заместитель замещенной бензиловой группы обозначает атом галогена, нитрогруппу, низшую алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксильную группу, которая имеет от 2 до 6 углеродных атомов, или тому подобное. В формуле (G), X представляет низший алкилен или тому подобное, Y представляет карбонильную группу или тому подобное, A представляет -NR⁶R⁷, R⁶ и R⁷ могут представлять собой одно и то же или отличное друг от друга и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель или тому подобное, или R⁶ и R⁷ могут образовывать связь друг с другом для того, чтобы формировать циклическую аминогруппу, которая может иметь заместитель. В формуле (H) R² представляет собой замещенную фенильную группу или тому подобное, и R³ представляет собой какой-либо из различных заместителей. Другие символы см. в соответствующих патентных публикациях.)

[0006]

Кроме того, в качестве гуанидиносоединения, которое оказывает эффект ингибирования образования и высвобождения воспалительных цитокинов, сообщалось о соединении (J) (патентный документ 9). Однако нет раскрытия или предположения о конкретном соединении, таком как соединение формулы (I) или его соль по настоящей заявке, как описано далее в этих документах.

[Хим. 3]

(где R представляет собой гуанидиногруппу, амидиногруппу или тому подобное; A¹, A² и A³ каждая представляет собой связь или тому подобное; L представляет собой ариленовую группу или тому подобное; X представляет собой -COO- или тому подобное; M представляет собой ариленовую группу или тому подобное, или двухвалентную гетероциклическую группу, которая имеет по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы или атома кислорода, и может формировать конденсированное кольцо или тому подобное; R⁵ представляет собой атом водорода или тому подобное; R⁶ представляет собой -CR¹²R¹³-(CH₂)_m-R¹¹ или тому подобное; R¹² и R¹³ представляют собой атом водорода или тому подобное; R¹¹ представляет собой -COOR¹⁶ или тому подобное; и R¹⁶ представляет собой атом водорода или тому подобное. Другие символы см. в соответствующих патентных публикациях.)

[0007]

Кроме того, сообщалось о соединении (K) в качестве гуанидиносоединения, которое можно использовать в качестве ингибитора протеаз пыльцы (патентный документ 10). Однако нет раскрытия или предположения о конкретном соединении, таком как соединение формулы (I) или его соль по настоящей заявке, как описано далее в этом документе.

[Хим. 4]

(где R^2c представляет группу Z^cCONR^5cR^6c или тому подобное, Z^c представляет связь или тому подобное, R^5c и R^6c каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу, которая имеет от 1 до 4 углеродных атомов, алкильную группу, которая имеет от 1 до 4 углеродных атомов, замещенную группой COOR^4c, фенильной группой, бензиловой группой, пиридиловой группой или тому подобным, и R^4c представляет алкильную группу, которая имеет от 1 до 4 углеродных атомов, фенильную группу или тому подобное).

[0008]

Кроме того, сообщалось о том, что можно использовать производное гуанидинобензойной кислоты (L), такое как ингибитор протеазы клеща домашней пыли (патентный документ 11). Однако нет раскрытия или предположения о конкретном соединении, таком как соединение формулы (I) или его соль по настоящей заявке, как описано далее в этом документе.

[Хим. 5]

(где R² представляет фенильную группу, нафтильную группу, замещенную фенильную группу или замещенную нафтильную группу, и R³ представляет один из различных заместителей).

Связанная область

Патентные документы

[0009]

Патентный документ 1: JP-A-52-089640

Патентный документ 2: JP-A-57-053454

Патентный документ 3: WO 1994/013631

Патентный документ 4: JP-A-7-053500

Патентный документ 5: WO 1991/018869

Патентный документ 6: JP-A-8-048664

Патентный документ 7: WO 2011/071048

Патентный документ 8: WO 1997/037969

Патентный документ 9: JP-A-9-124571

Патентный документ 10: JP-A-10-306025

Патентный документ 11: JP-A-6-192085

Описание изобретения

Проблемы, подлежащие решению с помощью изобретения

[0010]

Предоставлено соединение сложного эфира гуанидинобензойной кислоты, которое можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний почек.

Средства решения проблем

[0011]

Употребляемый с пищей белок проходит расщепление с помощью различных ферментов в двенадцатиперстной кишке и кишечнике, и наконец всасывается в виде аминокислот или пептидов. Трипсин, который поджелудочная железа образует и секретирует в тонкую кишку в процессе протеолиза, представляет собой важный протеолитический фермент. Кроме того, ожидают, что посредством подавления фермента можно имитировать состояние низкобелковой диеты, при которой происходит вызванное диетой подавление протеолиза, а также подавление всасывания. То есть, полагают, что ингибитор трипсина, который действует в кишечнике, потенциально можно использовать в качестве средства, которое будет замещать терапию низкобелковой диетой. В связи с этим, авторы настоящего изобретения проводили экстенсивные исследования соединений, обладающих ингибирующей трипсин активностью. Как результат, они обнаружили, что соединение сложного эфира гуанидинобензойной кислоты по настоящему изобретению обладает ингибирующей трипсин активность, и его можно использовать для предотвращения и лечения заболеваний почек в качестве средства, которое заменяет терапию низкобелковой диетой, и тем самым выполнили настоящее изобретение.

[0012]

В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его соль и эксципиент.

[Хим. 6]

(в котором

L¹ представляет собой связь или -низший алкилен-,

L² представляет собой низший алкилен, который может быть замещен,

R¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила, который может быть замещен, ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена, и -CO₂H или H, или R¹ объединяют с атомом азота, связанным с ним, и группой HO₂C-L² на атоме азота для того, чтобы формировать циклический амино, который может быть замещен -CO₂H, и

кольцо B представляет собой нафталендиил, 1,2,3,4-тетрагидронафталендиил, 2,3-дигидроиндендиил, бензотиофендиил, бензофурандиил или 2,3-дигидробензофурандиил).

[0013]

Кроме того, до тех пор, пока не определено иное, в случае, когда символы формул в настоящем описании также используют в других химических формулах, одни и те же символы имеют одни и те же значения.

[0014]

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний почек (например, хроническая почечная недостаточность, острый гломерулонефрит, острое повреждение почек и т.п.), и/или фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения связанных с трипсином заболеваний (например, хронический панкреатит, заболевание гастроэзофагеальный рефлюкс, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.), которая содержит соединение формулы (I) или его соль. Кроме того, фармацевтическая композиция содержит средство для предотвращения и/или лечения заболеваний почек (например, хроническая почечная недостаточность, острый гломерулонефрит, острое повреждение почек и т.п.) и/или связанных с трипсином заболеваний (например, хронический панкреатит, заболевание гастроэзофагеальный рефлюкс, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.), которое содержит соединение формулы (I) или его соль. В одном из вариантов осуществления заболеванием почек является хроническая почечная недостаточность. В одном из вариантов осуществления хроническая почечная недостаточность представляет собой диабетическую нефропатию, хронический нефрит, нефротический синдром, нефросклероз или поликистозную болезнь почек.

Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы (I) или его соли для изготовления фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний почек (например, хроническая почечная недостаточность, острый гломерулонефрит, острое повреждение почек и т.п.) и/или связанных с трипсином заболеваний (например, хронический панкреатит, заболевание гастроэзофагеальный рефлюкс, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.); к использованию соединения формулы (I) или его соли для лечения заболеваний почек (например, хроническая почечная недостаточность, острый гломерулонефрит, острое повреждение почек и т.п.) и/или связанных с трипсином заболеваний (например, хронический панкреатит, заболевание гастроэзофагеальный рефлюкс, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.); к соединению формулы (I) или его соли для предотвращения и/или лечения заболеваний почек (например, хроническая почечная недостаточность, острый гломерулонефрит, острое повреждение почек и т.п.) и/или связанных с трипсином заболеваний (например, хронический панкреатит, заболевание гастроэзофагеальный рефлюкс, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.); и способу предотвращения и/или лечения заболеваний почек (например, хроническая почечная недостаточность, острый гломерулонефрит, острое повреждение почек и т.п.) или связанных с трипсином заболеваний (например, хронический панкреатит, заболевание гастроэзофагеальный рефлюкс, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.), который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его соли субъекту. Кроме того, «субъектом» является человек или другое млекопитающее, нуждающееся в таком предотвращении или лечении, и, в определенном варианте осуществления, человек, нуждающийся в таком предотвращении или лечении.

Эффекты изобретения

[0015]

Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибирующим трипсин действием и, следовательно, его можно использовать в качестве средства для предотвращения и/или лечения заболеваний почек (например, хроническая почечная недостаточность, острый гломерулонефрит, острое повреждение почек и т.п.), в качестве средства, которое замещает терапию низкобелковой диетой, и/или средства для предотвращения и/или лечения связанных с трипсином заболеваний (например, хронический панкреатит, заболевание гастроэзофагеальный рефлюкс, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.).

Варианты осуществления для выполнения изобретения

[0016]

Далее в настоящем документе настоящее изобретение описано подробно.

[0017]

В настоящем описании «низший алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, который имеет от 1 до 6 углеродных атомов (который далее в настоящем документе обозначают просто как C_1-6), примеры которого включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, и т.п.; в другом варианте осуществления C_1-3 алкил; в дополнительном варианте осуществления метил, этил, пропил или изопропил; в еще одном дополнительном варианте осуществления метил или этил; в еще одном дополнительном варианте осуществления метил; и в еще одном дополнительном варианте осуществления этил.

«Низший алкилен» относится к двухвалентной группе, образованной посредством удаления какого-либо одного атома водорода из «низшего алкила», примеры которого включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, диметилметилен, этилметилен, изобутилметилен, метилэтилен, диметилэтилен, изобутилен, метилпропилен, этилэтилен, метилтетраметилен, метилтриметилен, диметилтетраметилен и т.п.; в другом варианте осуществления метилен, метилметилен и этилен; в дополнительном варианте осуществления C_1-3 алкилен; в еще одном дополнительном варианте осуществления метилен и этилен; в еще одном дополнительном варианте осуществления метилен; и в еще одном дополнительном варианте осуществления этилен.

[0018]

«Арил» относится к от моноциклической до трициклической ароматической углеводородной кольцевой группе, которая имеет от 6 до 14 углеродных атомов, и в частности, к фенилу, нафтилу, антранилу и т.п.; в дополнительном варианте осуществления к фенилу; и в еще одном дополнительном варианте осуществления к нафтилу.

[0019]

«Ароматическая гетероциклическая группа» представляет собой ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, которая имеет от 5 до 6 звеньев кольца, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, в качестве атома, образующего кольцо, или ароматической бициклической гетероциклической группы, образованной посредством конденсации ароматического моноциклического гетероцикла с бензольным кольцом или тиофеновым кольцом, конкретные примеры которой включают пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенопиридил, тиенопиримидинил, тиенопиразинил и т.п.; в одном из вариантов осуществления ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу; в другом варианте осуществления ароматическую бициклическую гетероциклическую группу; в дополнительном варианте осуществления тиенил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, тетразолил, индолил и бензотиенил; и в еще одном дополнительном варианте осуществления тиенил и бензотиенил.

[0020]

«Неароматическая гетероциклическая группа» представляет собой неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, которая имеет от 3 до 7 звеньев кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N и S, в качестве атома, образующего кольцо, или неароматическую бициклическую гетероциклическую группу, образованную посредством конденсации неароматического гетероцикла с бензольным кольцом, тиофеновым кольцом или циклогексановым кольцом, в котором часть связей могут быть ненасыщенными. Кроме того, атом серы, который представляет собой атом, образующий кольцо, может быть окислен. Неароматический гетероцикл также может быть замещен с использованием -оксо. Конкретные его примеры включают азепанил, диазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиразолидинил, пиперазинил, азоканил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,1-диоксидотиазолидинил, изотиазолидинил, 1,1-диоксидоизотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил и т.п.; в другом варианте осуществления пирролидинил, тетрагидрохинолил, и тетрагидроизохинолил; в дополнительном варианте осуществления тетрагидрохинолил и тетрагидроизохинолил; и в еще одном дополнительном варианте осуществления тетрагидроизохинолил.

[0021]

«Циклическая аминогруппа» представляет собой среди указанных выше «неароматических гетероциклических групп» неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атом азота, на котором имеется связывающий участок. Конкретные примеры циклического амино включают азепан-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, тиазолидин-3-ил, 1,1-диоксидотиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, 1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил, оксазолидин-3-ил, морфолин-4-ил, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил, индолин-1-ил, изоиндолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил и т.п.; в другом варианте осуществления 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил; и в дополнительном варианте осуществления 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил.

[0022]

«Галоген» относится к F, Cl, Br или I; и в другом варианте осуществления к F или Cl.

[0023]

В одном из вариантов осуществления «нафталендиила» используют нафтален-1,6-диил или нафтален-2,6-диил; в одном из вариантов осуществления «1,2,3,4-тетрагидронафталендиила» используют 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1,6-диил или 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2,6-диил; в одном из вариантов осуществления «2,3-дигидроиндендиила» используют 2,3-дигидроинден-1,5-диил; в одном из вариантов осуществления «бензотиофендиила» используют бензотиофен-2,6-диил или бензотиофен-3,6-диил; в одном из вариантов осуществления «бензофурандиила» используют бензофуран-3,6-диил; и в одном из вариантов осуществления «2,3-дигидробензофурандиила» используют 2,3-дигидробензофуран-3,6-диил.

[0024]

«Биологический эквивалент -CO₂H» обозначает другой атом или группу атомов, имеющую общие биологические свойства, эквивалентные -CO₂H, которая способна высвобождать кислые протоны. Ее примеры включают -C(O)-NH-OH, -C(O)-NH-O-низший алкил, -C(O)-NH-CN, -C(O)-NH-S(O)₂-низший алкил, -C(O)-NH-S(O)₂-N(низший алкил)₂, тетразолил, оксадиазолонил, оксадиазолтионил, оксатиадиазолил, тиадиазолонил, триазолтионил, гидроксиизоксазолил и т.п.; в другом варианте осуществления -C(O)-NH-S(O)₂-низший алкил, -C(O)-NH-S(O)₂-N(низший алкил)₂ и тетразолил; и в дополнительном варианте осуществления тетразолил.

[0025]

В настоящем описании выражение «который может быть замещен» представляет отсутствие замещения или замещение с использованием от 1 до 5 заместителей». Кроме того, что касается наличия множества заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга.

[0026]

Примеры заместителя в «низшем алкилене, который может быть замещен» в L² формулы (I) включают заместители, выбранные из группы D1.

Группа D1:

(1) галоген,

(2) -OH и -O-низший алкил,

(3) -SH и -S-низший алкил,

(4) -S(O)-низший алкил и -S(O)₂-низший алкил,

(5) -CN,

(6) -NO₂,

(7) -NH₂, -NH-(низший алкил), и -N(низший алкил)₂,

(8) -C(O)-низший алкил,

(9) арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и -CO₂H, -O-(низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одной группой -CO₂H), галоген и -CO₂H и

(10) -C(O)-O-низший алкил и -CO₂H или их биологический эквивалент.

[0027]

В другом варианте осуществления группа D1 содержит:

(1) арил, замещенный по меньшей мере одной группой -CO₂H, и

(2) -CO₂H.

[0028]

Примеры заместителя в «ариле, который может быть замещен» и «ароматической гетероциклической группе, которая может быть замещена» в R¹ формулы (I) включают заместители, выбранные из группы D2.

Группа D2:

(1) галоген,

(2) -OH и -O-низший алкил,

(3) -SH и -S-низший алкил,

(4) -S(O)-низший алкил и -S(O)₂-низший алкил,

(5) -CN,

(6) -NO₂,

(7) -NH₂, -NH-(низший алкил) и -N(низший алкил)₂,

(8) -C(O)-низший алкил,

(9) -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(низший алкил) и -C(O)-N(низший алкил)₂,

(10) -C(O)-O-низший алкил и -CO₂H или их биологический эквивалент, и

(11) низший алкил и -O-низший алкил, каждый из которых может быть замещен с использованием по меньшей мере одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из заместителей, описанных выше с (1) до (10).

[0029]

В другом варианте осуществления группа D2 содержит:

(1) -CO₂H, и

(2) низший алкил, замещенный по меньшей мере одной группой -CO₂H.

[0030]

Один из вариантов осуществления соединения формулы (I) или его соли приведен ниже.

[0031]

(1) Соединение или его соль, в котором L¹ представляет собой связь или метилен; в другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором L¹ представляет собой связь; в дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L¹ представляет собой низший алкилен; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L¹ представляет собой метилен; и в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L¹ представляет собой связь или C_1-3 алкилен.

[0032]

(2) Соединение или его соль, в котором L² представляет собой низший алкилен, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы D1; в другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой низший алкилен, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила, замещенного по меньшей мере одной группой -CO₂H, и -CO₂H; в дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой низший алкилен; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой C_1-3 алкилен; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой метилен, этилен или этилен, замещенный (фенилом, замещенным с использованием -CO₂H); в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой метилен; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой этилен, замещенный (фенилом, замещенным с использованием -CO₂H); в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой метилен, метилметилен, этилен, 2-(карбоксиметил)триметилен или метилметилен, замещенный (фенилом, замещенным с использованием -CO₂H); в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой метилен, метилметилен, этилен или метилметилен, замещенный (фенилом, замещенным с использованием -CO₂H); в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой метилен, метилметилен или метилметилен, замещенный (фенилом, замещенным с использованием -CO₂H); в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой C_1-3 алкилен, замещенный (фенилом, замещенным с использованием -CO₂H); в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой метилен или метилметилен; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором L² представляет собой метилметилен, замещенный (фенил, замещенный с использованием -CO₂H).

[0033]

(3) Соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) арил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы D2, ii) ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы D2, и iii) -CO₂H или H; в другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) арил, замещенный заместителем, выбранным из группы D2, ii) ароматическая гетероциклическая группа, замещенная заместителем, выбранным из группы D2, и iii) -CO₂H или H; в дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, ii) ароматическая гетероциклическая группа, замещенная по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, и iii) -CO₂H или H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, ii) тиенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, и iii) -CO₂H или H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, ii) тиенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, и iii) -CO₂H или H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой (фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H)-CH₂-, (тиенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H)-CH₂- или H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой (фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H)-CH₂-; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, замещенный тиенилом, замещенным по меньшей мере одной группой -CO₂H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой (тиенил, замещенным по меньшей мере одной группой -CO₂H)-CH₂-; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой (фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H)-CH₂-, (тиенил, замещенный по меньшей мере одной группой -CO₂H)-CH₂-, или H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) арил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы D2, ii) ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы D2, и iii) -CO₂H или H, или R¹ объединяют с атомом азота, связанным с ним, и группой HO₂C-L² на атоме азота для того, чтобы формировать 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, замещенным по меньшей мере одной группой -CO₂H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, который замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, и ii) ароматическая гетероциклическая группа, выбранная из тиенила и бензотиенила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, и которое может быть замещено по меньшей мере одной группой -CO₂H или H, или R¹ объединяют с атомом азота, связанным с ним, и группой HO₂C-L² на атоме азота для того, чтобы формировать 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, замещенный двумя группами -CO₂H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, ii) тиенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, iii) бензотиенил, замещенный с использованием -CO₂H, и iv) -CO₂H или H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой (фенил, замещенный с использованием -CO₂H)-CH₂-, (фенил, замещенный с использованием -CH₂-CO₂H)-CH₂- или (тиенил, замещенный с использованием -CO₂H)-CH₂-; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ объединяют с атомом азота, связанным с ним и группой HO₂C-L² на атоме азота для того, чтобы формировать 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, замещенный двумя группами -CO₂H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, который замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, и ii) ароматическая гетероциклическая группа, выбранная из тиенила и бензотиенила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, и которое может быть замещено по меньшей мере одной группой -CO₂H; в еще одном дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором R¹ представляет собой низший алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H, и ii) тиенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CO₂H и низшего алкила, замещенного с использованием -CO₂H.

[0034]

(4) Соединение или его соль, в котором кольцо B представляет собой нафталендиил, 1,2,3,4-тетрагидронафталендиил, 2,3-дигидроиндендиил или бензотиофендиил; в другом варианте осуществления соединение или его соль, в котором кольцо B представляет собой нафтален-1,6-диил, нафтален-2,6-диил, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1,6-диил, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2,6-диил, 2,3-дигидроинден-1,5-диил или бензотиофен-3,6-диил; в дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, в котором кольцо B представляет собой нафтален-1,6-диил, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1,6-диил или 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2,6-диил; в еще одно