Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций

Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новому комбинированному лекарственному препарату, представляющему собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в качестве одного из трех активных компонентов элсульфавирин натрия, которая может быть пригодна для использования в медицине при лечении вирусных инфекций, в том числе ВИЧ и гепатита В (HBV).

Вирус иммунодефицита человека - ретровирус из рода лентивирусов, вызывающий медленно прогрессирующее заболевание - ВИЧ-инфекцию [Weiss R.A. How does HIV cause AIDS. Science 1993, 260 (5112), 1273-1279. Douek D.C., Roederer M., Koup R.A. Emerging Concepts in the Immunopathogenesis of AID». Annu. Rev. Med. 2009, 60, 471-84]. Вирус иммунодефицита человека независимо открыли в 1983 году в двух лабораториях: в Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье и в Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло. Результаты исследований, в которых из тканей пациентов с симптомами СПИДа впервые удалось выделить новый ретровирус, были опубликованы 20 мая 1983 года в журнале Science [ F. at al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220 (4599), 868-871. Gallo R.C. at al. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220 (4599), 865-867.]. В 2008 году Люк Монтанье и Франсуаза Барр-Синусси были удостоены Нобелевской премии в области физиологии или медицины «за открытие вируса иммунодефицита человека».

Вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки, клетки микроглии. В результате работа иммунной системы угнетается, и развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей, возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Без врачебного вмешательства ВИЧ вызывает смерть пациента в среднем через 9-11 лет после заражения (в зависимости от подтипа вируса) [https://ru.wikipedia.org/wiki/Вирус_иммунодефецита_человека].

Согласно глобальной статистике [http://www.lenoblspid.ru/news24/postid/own_news/1166] в 2015 г во всем мире: жили с ВИЧ 36,7 миллиона человек, 2,1 миллиона человек были инфицированы ВИЧ, 1,1 миллиона человек умерли от болезней, обусловленных СПИДом, 78 миллионов человек были инфицированы ВИЧ с момента начала эпидемии, из них 35 миллионов человек умерли от болезней, обусловленных СПИДом, с момента начала эпидемии.

По состоянию на декабрь 2015 года 17 миллионов человек, живущих с ВИЧ, имели доступ к антиретровирусной терапии, в то время как в июне 2015 года это число составляло 15,8 миллиона, а в 2010 году - 7,5 миллиона человек. В 2015 году 46% всех взрослых, живущих с ВИЧ, имели доступ к лечению, в то время как в 2010 году этот показатель составлял 23%.

С 2010 года число новых случаев инфицирования ВИЧ снизилось на 6%. Во всем мире число людей, инфицированных ВИЧ в 2015 году, составило 2,1 миллиона человек, а в 2010 году это число составляло 2,2 миллиона.

По сравнению с пиковым показателем в 2005 году число смертей, связанных со СПИДом, снизилось на 45%, и в 2015 году число людей, умерших в связи со СПИДом, во всем мире составило 1,1 миллиона человек. Для сравнения в 2005 году это число составляло 2 миллиона.

ВИЧ можно ослаблять с помощью комбинированной антиретровирусной терапии (APT), состоящей из трех или более антиретровирусных препаратов. APT не излечивает эти инфекции, но контролирует репликацию вирусов в организме человека и содействует укреплению иммунной системы и восстановлению ее способностей бороться с инфекциями. При проведении APT с использованием комбинаций однокомпонентных и/или двухкомпонентных препаратов продолжительность жизни пациента может быть продлена до 70-80 лет [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/ru/].

Гепатит В - это инфекционное воспалительное заболевание ткани печени, возникающее вследствие внедрения в организм вируса гепатита В (ВГВ или HBV). Он представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения. Он может вызывать хроническую инфекцию и подвергать людей высокому риску смерти от цирроза и рака печени.

По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) около 350 млн. человек в мире страдают хроническим гепатитом В. Наиболее высокая распространенность заболевания наблюдается в Центральной и Южной Африке, большей части Азии, Амазонии, Северной части Центральной и Восточной Европы, странах Ближнего Востока, где хронически инфицированы от 5% до 10% взрослого населения. Высокая распространенность хронических инфекций также обнаружена в районе Амазонки и в южных частях Восточной и Центральной Европы. На Ближнем Востоке и в Индостане, согласно оценке, хронически инфицированы 2%-5% всего населения. Среди населения Западной Европы и Северной Америки хронически инфицированы менее 1%. Россия относится к странам со средней степенью распространенности гепатита В (≈ 7% населения). Число инфицированных в РФ по разным оценкам достигает от 3 до 6 млн. человек. Заболеваемость хроническими формами гепатита В, в целом по населению, находится на уровне 13-14 на 100 тыс. населения Российской Федерации.

Вирус гепатита В относится к гепаднавирусам - гепатотропным ДНК-содержащим вирусам. Содержание вируса гепатита В в крови во время развития болезни чрезвычайно велико и составляет до 1012 вирусных частиц в 1 мл крови. Вирус гепатита В очень устойчив и сохраняется во внешней среде в течение недели. Он в 100 раз заразнее ВИЧ (вируса иммунодефицита человека). Вирус гепатита В вызывает инфекционное заболевание - острый или хронический гепатит В, который сопровождается тяжелым воспалительным поражением печени. Одним из основных признаков данного заболевания является обнаружение в крови белка вируса HbsAg, носящего название «австралийский антиген» [http://58.rospotrebnadzor.ru/rss_all;jsessionid=1С1ВЕ5СС6СС2130С60916F6C1695C57C?p_auth=6WlU2BaT&p_p_id=101_INSTANCE_Kq6J&p_p_lifecycle=1&p_p_state=exclusive&p_p_mode=view&p_p_col_id=column1&p_p_col_count=1&_101_INSTANCE_Kq6J_struts_action=%2Fasset_publisher%2Fexport_journal_article&_101_INSTANCE_Kq6J_groupId=10156&_101_INSTANCE_Kq6J_articleId=179250&_101_INSTANCE_Kq6J_targetExtension=pdf].

Лечение ВГВ-инфекции у тex, кто в нем нуждается, снижает риск гепатоклеточной карциномы и смерти. По существующим оценкам лечение принесет пользу 20-30% лиц с ВГВ-инфекцией. Однако лекарственные препараты, активные против ВГВ, не являются широкодоступными или не используются у лиц, инфицированных ВГВ [http://www.euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/hepatitis/news/news/2011/11/treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection-in-resource-constrained-settings-expert-panel-consensus/russian-version-treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection-in-resource-constrained-settings-expert-panel-consensus].

Коинфекция ВИЧ/ВГВ является обычным явлением. Хроническая инфекция ВГВ встречается у 5-10% ВИЧ-инфицированных лиц, которые подвергаются ВГВ, в 10 раз чаще, чем для населения в целом [http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-05-03-04#S1X].

Противовирусные препараты, рекомендованные в настоящее время для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в недостаточной степени подавляют репликацию ВГВ; это вызывает серьезную озабоченность в отношении примерно 10% ВИЧ-инфицированных в Африке, у которых диагностирована коинфекция ВГВ. Обнаружено, что у лиц с коинфекцией, которые не принимают препараты для подавления ВГВ, наблюдается прогрессирующее заболевание печени. В свете этих проблем ВОЗ считает, что хроническая ВГВ-инфекция представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения в развивающихся странах; все ВИЧ-инфицированные лица должны проходить скрининг на ВГВ; лица с коинфекцией ВИЧ/ВГВ должны получать APT, эффективную против обоих вирусов и снижающую вероятность развития устойчивости [http://www.euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/hepatitis/news/news/2011/11/treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection-in-resource-constrained-settings-expert-panel-consensus/russian-version-treatment-of-chronic-hepatitis-b-virus-infection-in-resource-constrained-settings-expert-panel-consensus].

Примерами однокомпонентных препаратов для APT могут служить элсульфавирин формулы 1 [WO 2005/102989, RU 2389719, WO 2010/028968], проингибиторы формул 2а-2l ламивудин формулы 2а и эмтрицитабин формулы 2b и их производные формул 2с-2l

[https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/021003s015,021004s015lbl.pdf; https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021500s019lbl.pdf; US 152221613; RU 2017106609; RU 2017106610; RU 2017106611; RU 2017106615], тенофовиры формулы 3 [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/022577lbl.pdf] и формул 4a-4k [WO 2013025788], [US 152221613], [RU 2017106609; RU 2017106610; RU 2017106611; RU 2017106615], рилпивирина гидрохлорид формулы 5 [http://www.edurant.com/shared/prescribing-information-edurant.pdf], эфавиренц формулы 6 [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/020972s026,021360s013lbl.pdf], элвитегравир формулы 7 [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Elvitegravir#section=2D-Structure] и кобицистат формулы 8

[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cobicistat].

где R представляет собой C₂H₅CON^-Na⁺, NH₂;

Препараты формул 1-8 имеют различный механизм действия. Так, элсульфавирин формулы 1, рилпивирин формулы 5 и эфавиренц формулы 6 являются ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NNRTIs), соединения формул 2а-2l являются предшественниками нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTIs), а тенофовиры формул 3, 4а-4m относятся к предшественникам нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (NtRTIs). Элвитегравир формулы 5 является ингибитором интегразы (INI), а кобицистат формулы 8 - фармакокинетическим усиливающим агентом, ингибитором цитохрома Р450 3А (CYP3A). Он не проявляет противовирусную активность.

Примерами двухкомпонентных препаратов могут служить Трувада, представляющая собой таблетку, включающую в качестве активных веществ 200 мг эмтрицитабина формулы 2b и 300 мг тенофовир дизопроксил фумарата формулы 3 [WO 2004064845. WO 2006135932. http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/truvada/truvada_pi_old.pdf] и Дескови, представляющая собой таблетку, включающую 200 мг эмтрицитабина формулы 2b и 25 мг тенофовир алафенамид полуфумарата формулы 4f [WO 2017004244. https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/descovy/descovy_pi.pdf?la=en].

В настоящее время стандартное лечение вирусных заболеваний, в том числе и ВИЧ, состоит из комбинации по меньшей мере трех препаратов, обладающих различным механизмом действия (эта терапия часто называется «высокоактивной антиретровирусной терапией» или ВААРТ), которые подавляют HBV и ВИЧ.

Особенно удобными, безопасными и эффективными оказались комбинированные препараты (таблетки), включающие фиксированные дозы активных компонентов.

Наиболее продвинутыми препаратами для ВААРТ HBV и ВИЧ/СПИД являются:

Эвиплера (Комплера), включающая в качестве активных веществ 200 мг эмтрицитабина формулы 2b, 245 мг тенофовир дизопроксил фумарата формулы 3 и 27,5 мг гидрохлорида рилпивирина формулы 5, [WO 2016005327. http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/complera/complera_pi_old.pdf]; Атрипла, включающая в качестве активных веществ 200 мг эмтрицитабина формулы 2b, 300 мг тенофовир дизопроксил фумарата формулы 3 и 600 мг эфавиренца формулы 6 [WO 2004064845. https://aidsinfo.nih.gov/drugs/424/atripla/0/patient/. https://mini-doctor.com/pilul/atripla_tabletki_pokritie_plenochnoy_obolochkoy_CO2HCCO2H_vo_flakone-14866.html]; Дженвоя, включающая 200 мг эмтрицитабина формулы 2b, 10 мг тенофовир алафенамид полуфумарата формулы 4f, 150 мг элвитегравира формулы 7 и 150 мг кобицистата формулы 8 [https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/genvoya/genvoya_pi.pdf?la=en] и

Одефси, включающая 200 мг эмтрицитабина формулы 2b, 25 мг тенофовир алафенамид полуфумарата формулы 4f и 25 мг гидрохлорида рилпивирина формулы 7 [WO 2017004244. [https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/odefsey/odefsey_pi.pdf?la=en].

Успех эффективной и хорошо переносимой ВААРТ означает, что заболеваемость и смертность среди ВИЧ-инфицированного населения все чаще зависят от сопутствующих заболеваний, не связанных со СПИДом. В клинике все большее внимание уделяется толерантности, длительной безопасности и строгому следованию процедуры APT (Costagliola D. Demographics of HIV and aging. Curr. Opin. HIV AIDS, 2014, (4), 294). В этой связи, сохраняется существенная медицинская потребность в безопасных и эффективных новых методах ВААРТ, учитывающих возрастные популяции пациентов, не связанные с ВИЧ сопутствующие заболевания, вирусологическую резистентность и упрощение режима лечения.

Авторы изобретения обнаружили, что можно приготовить новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в качестве одного из трех активных компонентов элсульфавирин натрия формулы 1а. Эта пероральная лекарственная форма может быть пригодна для использования в медицине при лечении вирусных инфекций, в том числе ВИЧ и гепатита В (HBV).

Предметом изобретения является новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в кристаллической или поликристаллической форме терапевтически эффективное количество элсульфавирина формулы 1а, одного из предшественников NRTIs формулы 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и одного из предшественников NtRTIs формулы 3 или формулы 4а-4m или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в комбинации с эксципиентами (вспомогательными веществами).

Элсульфавирин формулы 1а является пролекарством активного соединения VM-1500А формулы 1b, которое является мощным ингибитором репликации ВИЧ-1 штамма НХВ2 в клетках линии МТ-4 и относится к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors - NNRTI). Среднее значение IC₅₀, полученное для VM-1500A формулы 1b на штамме НХВ2 дикого типа и для ингибирования репликации мутантных вирусов ВИЧ-1, содержащих мутации V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C, имеют значение для: НХВ2 1,3±0,4 нМ, V106A 1,2±0,2 нМ, G190A 0,6±0,6 нМ, L100I/K103N 1,3±0,3 нМ, K103N/Y181C 1,3±0,4 нМ.

Предшественники NRTIs формул 2а-2l проявляют клиническую активность против ВИЧ и вируса гепатита В (HBV) [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/021003s015,021004s015lbl.pdf;

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021500s010,021896s004lbl.pdf; RU 2017106611] и представляют интерес в APT.

Тенофовир дизопроксил фумарат формулы 3 является предшественником NtRTI и обладает антивирусной активностью против ВИЧ-1 и вируса гепатита В [http://www.openaccessjoumals.com/articles/tenofovir-disoproxil-fumarate-for-the-theatment-of-hepatitis-b-virus-infection-pharmacokinetics-and-clinical-efficacy.pdf].

Тенофовиры формулы 4а-4m также являются предшественниками NtRTI и применяются для лечения инфекции ВИЧ [https://www.hepmag.com/article/fda-approves-vemlidy-tenofovir-alafenamide-taf-hepatitis-b] и хронической вирусной инфекции гепатита В.

Тенофовиры формулы 4а-4е, 4g-4m также являются предшественниками NtRTIs и, как изобретатели установили, активны против ВИЧ инфекции (Таблица 1) и гепатита В (Таблица 2).

*70% жизнеспособных клеток при 10 мкМ

Новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, безопасен и упрощает режим лечения, а благодаря Элсульфавирину натрия формулы 1а эффективен при лечении вирусных заболеваний, в том числе против вируса гепатита В (HBV), дикого и мутантных вирусов ВИЧ.

Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.

Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.

Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному, ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для использования человеком. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.

Термин «комбинированный лекарственный препарат» означает твердую пероральную лекарственную форму или фармацевтическую композицию в виде таблеток, желатиновых капсул, пилюль, порошков, гранул и жевательных резинок, предназначенных для лечения и профилактики вирусных заболеваний.

Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.

Термины «лечение» и «лечение заболевания» включают:

(1) предотвращение или снижение риска развития заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомы заболевания;

(2) ингибирование заболевания, то есть остановку или уменьшение развития заболевания или его клинических симптомов; и

(3) облегчение заболевания, то есть вызывание регрессии заболевания или его клинических симптомов.

Термин «% мас. / мас.» означает массу компонента в процентах от общей массы, например слоя вещества или лекарственной формы, в которой присутствует компонент. Например, композиция, содержащая «5% мас. / мас. X», относится к композиции, в которой вес компонента X составляет 5% от общей массы композиции.

Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.

Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек.

Термин «сегрегация», используемый в отношении определенных компонентов (например, А и В) в таблетке означает, что эти компоненты физически дискретны, так что присутствие одного компонента (например, А) существенно не влияет на стабильность при хранении другого компонента (компонентов) (например, В), от которого он отделен. Как правило, когда компоненты разделены в таблетке, они будут присутствовать в отдельных слоях в многослойной таблетке. В качестве примера компоненты А и В могут присутствовать в отдельных слоях в многослойной таблетке, где слой (а), содержащий компонент А, по существу не содержит компонента В и слой (б), содержащий компонент В, по существу не содержит компонента А. Отдельные слои могут контактировать друг с другом или могут быть разделены, например, одним или несколькими дополнительными слоями.

Термин «содержать» и его варианты, такие как «содержит» и «содержащий», должны толковаться в открытом, инклюзивном смысле, то есть «включая, но не ограничиваясь». Термин «между» по отношению к двум значениям включает в себя эти два значения, например, диапазон «между» 10 мг и 20 мг охватывает, например, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20 мг.

Термин «сольват» означает молекулярный комплекс, содержащий соединение и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя. Примеры молекул растворителя включают воду и С₁-С₆-спирты, например спирт этиловый. Когда сольват представляет собой воду, можно использовать термин «гидрат».

Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,01 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.

Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активные компоненты и необязательно, по крайней мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых инертных наполнителей, разбавителей, носителей, вспомогательных и распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом.

Термин «фармацевтически приемлемый» по отношению к веществу относится к этому веществу, которое обычно считается безопасным и пригодным для использования без излишней токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., соизмеримых с разумным соотношением выгод и риска.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которое является фармацевтически приемлемым и которое обладает (или может быть преобразовано в форму, которая обладает) желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образуются с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, n-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и тому подобное, и соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменяется либо на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или соли с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобное. Также в это определение включены аммониевые и замещенные или кватернизованные соли аммония. Типичные неограничивающие списки фармацевтически приемлемых солей можно найти в S.M. Berge et al., J. Pharma S Sci., 66 (1), 1-19 (1977) и Remington: Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21-e издание, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at п. 732, таблица 38-5, оба из которых включены здесь в качестве ссылки.

Предметом данного изобретения является новый комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в качестве одного из трех активных компонентов терапевтически эффективное количество элсульфавирина натрия формулы 1а в кристаллической или поликристаллической форме необязательно в комбинации с эксципиентами (вспомогательными веществами).

Более предпочтительным является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, содержащий в кристаллической или поликристаллической форме в терапевтически эффективном количестве элсульфавирин натрия формулы 1а, один из предшественников NRTIs формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемую соль и один из предшественников NtRTIs формул 3, 4a-4m или его фармацевтически приемлемую соль необязательно в комбинации с эксципиентами (вспомогательными веществами).

Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки.

Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и тенофовир дизопроксил фумарат формулы 3 в массовом соотношении (1a):(2a-2j) или его соль: (3)≈1:10:15.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли, 250-350 мг тенофовира дизопроксил фумарата формулы 3.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов: элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j и тенофовир дизопроксил фумарат формулы 3; в качестве вспомогательных веществ: лактозу моногидрат 200, целлюлозу микрокристаллическую 102, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон-К30, магния стеарат, а в качестве пленочной оболочки - Vivacoat РС-8Т-181, массовое соотношение которых зависит от их природы и способа получения.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j, 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата формулы 3, 386,9 мг лактозы моногидрата 200, 134,2 мг целлюлозы микрокристаллической 102, 67,1 мг кроскармеллозы натрия, 33,4 мг крахмала прежелатинизированного, 15,0 мг повидона-К30, 10,7 мг магния стеарата, а в качестве пленочной оболочки 50,0 мг Vivacoat РС-8Т-181.

Вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и тенофовир формул 4а-4m в массовом соотношении (1a):(2a-2j) или его соль: (4a-4m)≈1:10:1,25.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли и 10-35 мг тенофовира формул 4а-4m.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в качестве активных компонентов 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли и 10-35 мг тенофовира формулы 4h или 4m.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов: 15-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли и 10-35 мг тенофовира формул 4а-4m), а в качестве эксципиентов (вспомогательных веществ): лактозы моногидрат 200, целлюлозу микрокристаллическую 102, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон-К30, магния стеарат, а в качестве пленочной оболочки - Vivacoat РС-8Т-181, массовое соотношение которых зависит от их природы и способа получения.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j, 25 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m, 386,9 мг лактозы моногидрата 200, 134,2 мг целлюлозы микрокристаллической 102, 67,1 мг кроскармеллозы натрия, 33,4 мг крахмала прежелатинизированного, 15,0 мг повидона-К30, 10,7 мг магния стеарата, а в качестве пленочной оболочки 50,0 мг Vivacoat РС-8Т-181.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов 10-25 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 150-350 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j, 5-35 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m, 20-35 мг кроскармеллозы натрия, 70-120 мг микрокристаллической целлюлозы и 1-7 мг стеарата магния.

Более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является также комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму в виде таблетки, содержащий в качестве активных компонентов 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j, 25 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m, 28 мг кроскармеллозы натрия, 105,56 мг микрокристаллов целлюлозы, 5,25 мг стеарата магния и пленочное покрытие, состоящее из Vivacoat РС-8Т-181.

Одним из вариантов данного изобретения является набор, содержащий комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки и осушитель, предпочтительно силикагель.

Одним из вариантов данного изобретения является способ получения комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму, состоящую из трех активных компонентов, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки как описано выше.

Одним из вариантов данного изобретения является способ производства комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой таблетку, смешиванием терапевтически эффективных количеств элсульфавирина натрия формулы 1а, предшественника NRTI формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и предшественника NtRTI формулы 3 или формул 4а-4m или его фармацевтически приемлемой соли со вспомогательными веществами с последующим прессованием.

Одним из вариантов данного изобретения является сухая гранулированная смесь элсульфавирина натрия формулы 1а, предшественника NRTIs формул 2a-2j или его фармацевтически приемлемой соли и тенофовира формулы 3, 4f, 4h или 4m.

Одним из вариантов данного изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки для использования при терапевтическом лечении вирусной инфекции.

Одним из вариантов данного изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки для использования при терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.

Одним из вариантов данного изобретения является комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки для использования при терапевтическом лечении гепатита В (HBV).

Одним из вариантов данного изобретения является способ терапевтического лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту описанного выше нового комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму, в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки.

Одним из вариантов данного изобретения является способ профилактики ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту комбинированного лекарственного препарата, представляющего собой твердую пероральную лекарственную форму.

Одним из вариантов данного изобретения является способ, в котором комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, вводят с интервалом менее одного раза в день.

Одним из вариантов данного изобретения является способ, в котором комбинированный лекарственный препарат, представляющий собой твердую пероральную лекарственную форму, вводят субъекту до и после события, которое увеличивает риск заражения ВИЧ человеком.

Изобретение относится к таблетке, содержащей элсульфавирин натрия формулы 1а, предшественник NRTIs формул 2a-2j или его соль и тенофовир формулы 3, 4f, 4h или 4m.

Таблетка покрыта оболочкой, преимущественно пленочным покрытием, таким как Vivacoat РС-8Т-181.

Предпочтительно таблетка содержит 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли, 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата формулы 3.

Предпочтительно таблетка содержит 20,7 мг элсульфавирина натрия формулы 1а, 200-300 мг предшественника NRTIs формул 2a-2j или его соли и 25 мг тенофовира формулы 4f, 4h или 4m.

Предпочтительно таблетка содержит в качестве вспомогательных веществ: лактозы моногидрат 200, целлюлозу микрокристаллическую 102, кроскармеллозу натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон-К30, магния стеарат, а в качестве пленоч