2662223 - Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов

Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям пиридонамида формулы I и I'

где, независимо для каждого случая: G является

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-; R^x отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила; R¹ является Н, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-; R² является Н, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-; R³ является Н, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-; R⁴ является Н, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-; R⁵ является Н, галогеном, CN или -X-R^x; R^5’ является Н, галогеном, CN или -X-R^x; R⁶ является Н, галогеном, CN или -X-R^x; R^6’ является Н, галогеном, CN или -X-R^x; R⁷ является Н, галогеном, CN или -X-R^x; R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-; p является целым числом от 0 до 3 включительно; и R⁹ является Н или C₁-C₆ алкилом, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-; или его фармацевтически приемлемым солям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов.7 н. и 41 з.п. ф-лы, 4 табл., 30 пр.

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/759059, поданной 31 января 2013, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединениям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов. В данном изобретении также представлены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения в соответствии с данным изобретением, и способы применения композиций для лечения различных расстройств, включая боль.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Боль является защитным механизмом, который позволяет здоровым животным избегать повреждения тканей и предотвращать дальнейшее повреждение уже поврежденной ткани. Тем не менее, существует множество состояний, где боль сохраняется сверх ее полезности, или где ингибирование боли будет благоприятным для пациента.

Невропатическая боль представляет собой форму хронической боли, вызванной повреждением чувствительных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Невропатическая боль может быть разделена на две категории, боль, вызванная обобщенным метаболическим повреждением нервов, и боль, вызванная повреждением отдельного нерва. Метаболические невропатии включают постгерпетическую невропатию, диабетическую невропатию и вызванную лекарственными средствами невропатию. Повреждения отдельных нервов включают боль после ампутации, послеоперационную боль при повреждении нерва, и повреждения при ущемлении нерва, такие как невропатическая боль в спине.

Потенциалозависимые натриевые каналы (Na_v) играют критическую роль в подаче болевых сигналов. Na_v являются ключевыми биологическими медиаторами подачи электрических сигналов, так как они являются первичными медиаторами быстрого движения вверх потенциала действия многих возбуждаемых типов клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, сердечных миоцитов). Доказательства роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие при мутации в генах натриевого канала, предклинические работы на животных моделях и клиническая фармакология известных агентов, модулирующих натриевый канал, все это указывает на центральную роль Na_v в болевых ощущениях (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets ΝαγΙ-8 Sodium channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17(12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Soduim channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8(1), p. 50-56 (2008)). Na_v являются первичными медиаторами быстрого движения вверх потенциала действия многих возбуждаемых типов клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, сердечных миоцитов), и поэтому являются критическими для стимулирования подачи сигнала в этих клетках (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Благодаря роли, которую Na_v играют в стимулировании и распространении нейронных сигналов, антагонисты, которые снижают Na_v токи, могут предотвращать или снижать подачу нейронных сигналов, и Na_v каналы считаются наиболее вероятными целями для снижения боли при состояниях, в которых наблюдается гипервозбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2), p. 144-58 (2008)). Некоторые клинически полезные обезболивающие были идентифицированы в качестве ингибиторов Na_v каналов. Местные анестезирующие средства, такие как лидокаин, блокируют боль через ингибирование Na_v каналов, и другие соединения, такие как карбамазепин, ламотригин и трициклические антидепрессанты, эффективность которых при снижении боли доказана, также, предположительно, ингибируют натриевый канал (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na⁺ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).

Na_v образуют подсемейство надсемейства потенциалозависимого ионного канала и включают 9 изоформ, обозначенных Na_v1.1 - Na_v1.9. Локализация в тканях девяти изоформ сильно варьируется. Na_v1.4 является первичным натриевым каналом скелетной мышцы, и Na_v1.5 является первичным натриевым каналом сердечных миоцитов. Na_v1.7, 1.8 и 1.9 в первую очередь локализованы в периферийной нервной системе, а Na_v1.1, 1.2, 1.3 и 1.6 являются нейронными каналами, находящимися в и в центральной и в периферийной нервных системах. Функциональное поведение девяти изоформ похоже, но отличается в специфике их потенциалозависимого и кинетического поведения (Catterall, W. A., Goldin, A. L. и Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XL VII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-dependent sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).

Сразу же после из открытия, Na_v1.8 каналы были идентифицированы как вероятные цели для обезболивания (Akopian, A.N., L. Sivilotti и J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-dependent sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). С тех пор было показано, что Na_v1.8 являются наиболее значимым носителем натриевого тока, которых поддерживает потенциал действия, возникающий в небольших ГЗК нейронах (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na⁺ current и Ca²⁺ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na_v1.8 имеет важное значение для спонтанного разряда в поврежденных нейронах, таких, которые управляют невропатической болью (Roza, C, et al., The tetrodotoxin-resistant Na⁺ channel Na_v1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921 -6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective Na_v1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. USA, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Na_v1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Na_v1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(_v)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41 -50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-dependent sodium channel 1.8 (Na_v1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Маленькие ГЗК нейроны, в которых экспрессируется Na_v1.8, включают ноцицепторы, критические для болевых сигналов. Na_v1.8 является первичным каналом, который медиирует потенциалы действия с большой амплитудой в маленьких нейронах дорсальных корешковых ганглий (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na⁺ current, TTX-resistant Na⁺ current и Ca²⁺ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na_v1.8 необходим для быстрых повторяющихся потенциалов действия в ноцицепторах и для спонтанной активности поврежденных нейронов. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Na_v1.7 and Na_v1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins и S.G. Waxman, Contribution of Na(_v)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C, et al., The tetrodotoxin-resistant Na⁺ channel Na_v1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). В деполяризованных или поврежденных ГЗК нейронах, Na_v1.8, по-видимому, является первичным двигателем гипервозбудимости (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых животных моделях боли было показано, что уровни экспрессии мРНК Na_v1.8 повышаются в ГЗК (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of Na_v1.7, Na_v1.8 and Na_v1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Na_v1.8 and Na_v1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).

Основным недостатком известных ингибиторов Na_v является их плохое терапевтическое окно, и, похоже, что это следствие отсутствия у них селективности к изоформам. Так как Na_v1.8 в первую очередь ограничен нейронами, которые испытывают боль, маловероятно, что селективные Na_v1.8 блокаторы вызывают побочные явления, характерные для не селективных Na_v блокаторов. Следовательно, остается необходимость в разработке дополнительных антагонистов Na_v канала, предпочтительно таких, которые являются более селективными к Na_v1.8 и более мощными в отношении повышенной метаболической стабильности, и обладают меньшими побочными эффектами.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции полезны в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. Эти соединения имеют общую формулу I или I'':

или их фармацевтически приемлемая соль.

Эти соединения и фармацевтически приемлемые композиции полезны для лечения или снижения тяжести множества заболеваний, расстройств или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, мышечно-скелетную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическая боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание мочи или сердечную аритмию.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте, в изобретении представлены соединения формулы I или I'

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

G является

R^x отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R¹ является Н, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-;

R² является Н, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-;

R³ является Н, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-;

R⁴ является Н, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-;

R⁵ является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁵' является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁶ является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁶' является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁷ является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-;

p является целым числом от 0 до 3 включительно; и

R⁹ является Н или C₁-C₆ алкилом, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-.

В целях данного изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и "March's Advanced Organic Chemistry," 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.

Как описано здесь, соединения в соответствии с данным изобретением необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как показаны в общем выше или представлены конкретными классами, подклассами и видами в данном изобретении. Как описано здесь, переменные R¹-R⁹ в формуле I или I' включают определенные группы, такие как, например, алкил и циклоалкил. Как будет понятно специалисту в данной области техники, сочетания заместителей, указанные в данном изобретении, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически целесообразные соединения. Термин "стабильное" в данном описании относится к соединениям, которые практически не изменяются в условиях, позволяющих их получение, определение и, предпочтительно, их восстановления, очистки и применения для одной или более целей, описанных здесь. В некоторых вариантах, стабильным соединением или химически целесообразным соединение является соединение, которое практически не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее, в отсутствии влаги или других реакционноспособных условий, в течение по крайней мере недели.

Фраза "необязательно замещенное" может применяться взаимозаменяемо с фразой "замещенное или незамещенное". В общем, термин "замещенное", с или без добавления термина "необязательно", относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом определенного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в описании и ниже в описании соединений и их примеров. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель на каждом замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом положении. Заместитель кольца, такого как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с получением спиро-бициклической кольцевой системы, например, оба кольца имеют один общий атом. Специалист в данной области техники поймет, что сочетания заместителей, предусмотренные данным изобретением, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически целесообразные соединения.

Фраза "вплоть до" в данном описании относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа, указанного в данной фразе. Например, "вплоть до 4" означает любое из 0, 1, 2, 3 и 4.

Термин "алифатический", "алифатическая группа" или "алкил" в данном описании означает прямую (т.е., не разветвленную) или разветвленную, замещенную или не замещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах, алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничены ими, линейные или разветвленные, замещенные или не замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.

Термины "циклоалифатический" или "циклоалкильный" означает моноциклическое углеводородное кольцо или полициклическую углеводородную систему колец, которые полностью насыщены, или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими и имеют одну точку присоединения к остатку молекулы. Термин "полициклическая система колец" в данном описании включает бициклические и трициклические 4-12-членные структуры, которые образуют по крайней мере два кольца, где два кольца имеют по крайней мере один общий атом (например, 2 общих атома), включая конденсированные, мостиковые или спироциклические кольцевые системы.

Термин "галоген" или "гало" в данном описании, означает F, Cl, Br или I. Если не указано иначе, термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический", "гетероциклоалкил" или "гетероциклический" в данном описании означает не ароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой один или более атомов кольца в одном или более членах кольца является независимо выбранным гетероатомом. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или более ненасыщенных связей. В некоторых вариантах, "гетероциклическая", "гетероциклилическая", "гетероциклоалифатическая", "гетероциклоалкильная" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати членов в кольце, в которых одни или более членов кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе колец содержит от 3 до 7 членов кольца.

Термин "гетероатом" означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин "ненасыщенный" в данном описании означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматической.

Термин "алкокси" или "тиоалкил" в данном описании относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").

Термин "арил", отдельно или как часть большей группы, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Термин "арил" может применяться взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо".

Термин "гетероарил", отдельно или как часть большей группы, такой как "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце. Термин "гетероарил" может применяться взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термин "гетероароматический".

"D" и "d" оба относятся к дейтерию.

Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Таким образом, в объем данного изобретения включены таутомеры соединений формулы I и I'. Структуры также включают цвиттерионные формы соединений или солей формулы I и формулы I', если приемлемо.

Дополнительно, если не указано иначе, изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных или изотопно меченных атомов. Изотопно меченные соединения могут иметь один или более атомов, замещенных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, обычно присутствующими в природе. Примеры изотопов, присутствующих в соединениях формулы I и формулы I' включают изотопы водорода, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограниченные ими, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S и ¹⁸F. Определенные изотопно меченные соединения формулы I и формулы I', кроме того, что используются в качестве терапевтических агентов, также могут использоваться в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях, в качестве аналитических инструментов или в качестве проб в других биологических исследованиях. В одном аспекте данного изобретения тритированные (например, ³H) и углерод-14 (например, ¹⁴C) изотопы применяют благодаря простоте их определения. В другом аспекте данного изобретения, замещение одного или более атомов водорода более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, ²H) может дать определенные терапевтические преимущества.

В формулах и рисунках линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, так как в

означает, что группа R, т.е. группа R⁸ может быть связана с любым атомом углерода этого кольца, как позволяет валентность.

В определении термина как, например, X, R^Х, R¹, R², R³, R⁴, R⁸ или R⁹, если CH₂ единица или, взаимозаменяемо, метиленовая единица, может быть заменена на -O-, она включает любую CH₂ единицу, включая CH₂ в концевой метильной группе. Например, CH₂CH₂CH₂OH попадает в определение С₁-C₆ алкила, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц могут быть заменены на -O-, так как CH₂ единица концевой метильной группы замещена -O-.

В другом варианте, изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R¹ является Н. В другом варианте, R¹ является галогеном. В другом варианте, R¹ является CN. В другом варианте, R¹ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R¹ является CF₃.

В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R² является Н. В другом варианте, R² является галогеном. В другом варианте, R² является Cl. В другом варианте, R² является F. В другом варианте, R² является CN. В другом варианте, R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R² является CF₃. В другом варианте, R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R² является OCF₃. В другом варианте, R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R³ является Н. В другом варианте, R³ является галогеном. В другом варианте, R³ является Cl. В другом варианте, R³ является F. В другом варианте, R³ является CN. В другом варианте, R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R³ является трет-бутилом. В другом варианте, R³ является CF₃. В другом варианте, R³ является CF₂CF₃.

В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R⁴ является Н. В другом варианте, R⁴ является галогеном. В другом варианте, R⁴ является CN. В другом варианте, R⁴ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁴ является CF₃.

В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R⁸ является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R⁸ является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена где одна CH₂ единица указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R⁸ является CH₃.

В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R⁹ является Н. В другом варианте, R⁹ является C₁-C₆ алкилом. В другом варианте, R⁹ является CH₃. В другом варианте, R⁹ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH₂ единица указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R⁹ является CH₂CH₂OH.

В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является

где:

R⁵ является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁵' является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁶ является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁶' является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁷ является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены на -O-; и

R^x отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанной C₃-C₈циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила.

где:

R⁵ является Н или -X-R^x;

R⁵' является Н или -X-R^x;

R⁶ является Н, галогеном, CN или -X-R^x;

R⁷ является Н или -X-R^x;

R^x отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH₂ единиц указанной C₃-C₈циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила.

В одном варианте R⁵ является Н. В другом варианте, R⁵ является галогеном. В другом варианте, R⁵ является Cl. В другом варианте, R⁵ является F. В другом варианте, R⁵ является CN. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x, где R^x отсутствует. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁵ является CH₃. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH₂ единицы указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте, R⁵ является OCH₃. В другом варианте, R⁵ является CH₂OH. В другом варианте, R⁵ является OCF₃. В другом варианте, R⁵ является OCHF₂.

В одном варианте, R⁵ является Н. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x. В другом варианте, R является -X-R^x, где R^x отсутствует. В другом варианте, R является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁵ является CH₃. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH₂ единица указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте, R⁵ является OCH₃. В другом варианте, R⁵ является CH₂OH. В другом варианте, R⁵ является OCF₃. В другом варианте, R⁵ является OCHF₂.

В одном варианте R⁵' является Н. В другом варианте, R⁵' является галогеном. В другом варианте, R⁵' является Cl. В другом варианте, R⁵' является F. В другом варианте, R⁵' является CN. В другом варианте, R⁵' является -X-R^x. В другом варианте, R⁵' является -X-R^x, где R^x отсутствует. В другом варианте, R⁵' является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁵' является CH₃. В другом варианте, R⁵' является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH₂ единица указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R⁵' является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте, R⁵' является OCH₃. В другом варианте, R⁵' является CH₂OH. В другом варианте, R⁵' является OCF₃. В другом варианте, R⁵' является OCHF₂.

В одном варианте, R⁵ является Н. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x, где R^x отсутствует. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁵ является CH₃. В другом варианте, R⁵ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH₂ единица указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте, R⁵ является OCH₃. В другом варианте, R⁵ является CH₂OH. В другом варианте, R⁵ является OCF₃. В другом варианте, R⁵ является OCHF₂.

В одном варианте R⁶ является Н. В другом варианте, R⁶ является галогеном. В другом варианте, R⁶ является Cl. В другом варианте, R⁶ является F. В другом варианте, R⁶ является CN. В другом варианте, R⁶ является -X-R^x. В другом варианте, R⁶ является -X-R^x, где R^x отсутствует. В другом варианте, R⁶ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁶ является CH₃. В другом варианте, R⁶ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH₂ единица указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R⁶ является OCH₃.

В одном варианте, R⁶' является Н. В другом варианте, R⁶' является галогеном. В другом варианте, R⁶ является Cl. В другом варианте, R⁶' является F. В другом варианте, R⁶' является CN. В другом варианте, R⁶' является -X-R^x. В другом варианте, R⁶ является -X-R^x, где R^x отсутствует. В другом варианте, R⁶' является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁶' является CH₃. В другом варианте, R⁶' является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH₂ единица указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R⁶' является OCH₃.

В одном варианте, R⁷ является Н. В другом варианте, R⁷ является галогеном. В другом варианте, R⁷ является Cl. В другом варианте, R⁷ является F. В другом варианте, R⁷ является CN. В другом варианте, R⁷ является -X-R^x. В другом варианте, R⁷ является -X-R^x, где R^x отсутствует. В другом варианте, R⁷ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH2CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте, R⁷ является CF₃. В другом варианте, R⁷ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH₂ единиц указанного C₁-C₆ алкила заменены на -O-. В другом варианте, R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте, R⁷ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH₂ единица указанного C₁-C₆ алкила заменена на -O-. В другом варианте, R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃ OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте, R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

В одном варианте, R⁷ является Н. В другом варианте, R⁷ является -X-R^x. В другом варианте, R⁷ является -X-R^x, где R^x отсутствует. В другом варианте, R⁷ является -X-R^x, где R^x отсутствует и X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте, R⁷ является CF₃. В другом варианте,

Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов

Патент 2662223