Имидазопиридазины

Имидазопиридазины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Протеинкиназы являются одним из самых крупных семейств ферментов человека и регулируют множество различных сигнальных процессов посредством присоединения фосфатных групп к белкам, в частности тирозинкиназы фосфорилируют белки по спиртовой группе тирозина. Семейство тирозинкиназ включает в себя ферменты, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференцировку клеток. Аномальная активность киназ вовлечена в различные заболевания человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Так, протеинкиназы являются одними из ключевых регуляторов клеточной сигнализации, они являются модуляторами клеточной функции вместе с низкомолекулярными ингибиторами киназной активности и, тем самым, представляют собой хорошие цели при разработке лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназами процессов заболевания, селективные и эффективные ингибиторы киназ также полезны для изучения клеточных сигнальных процессов и выявления других клеточных мишеней, интересных с терапевтической точки зрения.

SYK (тирозинкиназа селезенки) представляет собой безрецепторную тирозинкиназу, которая важна для В-клеточной активации через BCR сигналинг. SYK активируется при связывании с фосфорилированным BCR и, таким образом, инициирует ранние сигналинговые события после BCR активации. Мыши, дефицитные по SYK проявляют раннюю блокировку развития В-клеток. Поэтому, в качестве средства для лечения аутоиммунных заболеваний предлагается ингибирование ферментативной активности SYK в клетках посредством его воздействия на продукцию аутоантител.

В дополнение к роли SYK в сигналинге BCR и активации В-клеток, она также играет ключевую роль в FcεRI-опосредованной дегрануляции тучных клеток и активации эозинофилов. Так, SYK вовлечена в аллергические заболевания, включая астму. SYK связывает фосфорилированную гамма-цепь FcεRI через ее SH2-домены и является существенной для нисходящего сигналинга. Дефицитные по SYK тучные клетки показали нарушенную дегрануляцию и секрецию арахидоновой кислоты и цитокинов. Это также было показано для фармацевтических агентов, ингибирующих активность SYK в тучных клетках. Обработка антисмысловыми олигонуклеотидами SYK ингибирует антиген-индуцированную инфильтрацию эозинофилами и нейтрофилами в модели астмы на животных. Эозинофилы, дефицитные по SYK также показали нарушенную активацию в ответ на стимуляцию FcεR. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы SYK будут полезными для лечения вызванных аллергией воспалительных заболеваний, включая астму.

Ввиду многочисленных состояний, для которых ожидается польза при лечении, включающем модуляцию сигнального пути SYK, сразу становится очевидным, что новые соединения, которые модулируют сигнальный путь SYK и способы применения этих соединений должны обеспечить существенные терапевтические улучшения для широкого спектра пациентов. В настоящем изобретении предложены новые соединения для применения при терапевтическом лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний посредством воздействия на сигнальный путь SYK или посредством ингибирования SYK киназы.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I

где:

А представляет собой пиридил, пирролидинил или пиразолил, замещенный одним или более А';

каждый А' независимо представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, гидрокси низший алкил, пирролидинил, пиперидинил, бициклический гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом;

n представляет собой 0, 1 или 2;

В представляет собой фенил, пиридил, пирролидинил, или пиперидинил;

каждый R независимо представляет собой гало, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, циано, гетероциклоалкил низший алкил, -NH(С=O)R¹, -С(=O)R¹, -С(=O)OR¹, -O(СН₂)_pR¹, CH₂R¹, CH₂NHR¹, или -С(=O)NHR¹;

или два R вместе образуют бициклическую гетероарильную или гетероциклоалкильную кольцевую систему;

R¹ представляет собой Н или R^1';

R^1' представляет собой низший алкил, фенил, индолил, индазолил, гетероарил низший алкил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более ;

каждый представляет собой гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амидо, амино, диалкиламино, или оксо; и

p представляет собой 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы I, в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Определения

Указанное в настоящем изобретении единственное число относится также и к множественному числу, например, соединение обозначает одно или более соединений или по меньшей мере одно соединение. Таким образом, единственное число, «один или более» и «по меньшей мере один» могут использоваться в настоящем изобретении взаимозаменяемо.

Фраза «как определено выше» относится к самому широкому определению для каждой группы, как предложено в разделе «Сущность изобретения» или самом широком пункте формулы изобретения. Во всех остальных воплощениях, предложенных далее, заместители, которые могут быть представлены в каждом воплощении и которые не определены явным образом, сохраняют самое широкое определение, данное в разделе «Сущность изобретения».

Как используется в настоящем изобретении, в переходной фразе или в пункте формулы изобретения, термин «содержит» или «содержащий» подразумевает неограничивающее значение. Другими словами, указанный термин является синонимом фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». Когда термин «содержащий» используется в контексте способа, он означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может также включать дополнительные стадии. Когда термин «содержащий» используется в контексте соединения или композиции, он означает, что соединение или композиция включают по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но также могут содержать дополнительные признаки или компоненты.

Как используется в настоящем изобретении, если специально не указано другого, слово «или» используется во «включительном» смысле «и/или», а не в альтернативном смысле «тот или иной».

Термин «независимо» используется в настоящем изобретении для обозначения, что варианты применимы к любому отдельному случаю безотносительно к присутствию или отсутствию переменной с таким же значением или разных определений внутри одного и того же соединения. Так, соединение, у которого R'' показано дважды и определено как «независимо углерод или азот», оба R'' могут быть углеродами, оба R'' могут быть азотами, или один R'' может быть углеродом, а другой - азотом.

Когда любые переменные встречаются более одного раза в любом остатке или формуле, обозначающим или описывающим применяемые или охватываемые настоящим изобретением соединения, их определения в каждом случае являются независимыми от определений в любых других случаях. Также, комбинации заместителей и/или переменных являются возможными только в случае, если такие соединения являются стабильными.

Символы "^*" на конце связи или "^------" прорисованные через связь, каждый обозначает точку присоединения функциональной группы или другого химического остатка к остову молекулы, частью которой он является. Так, например:

Связь, изображенная внутри кольцевой системы (в отличие от присоединенных к отдельным вершинам) обозначает, что связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.

Термин "необязательный" или "необязательно" используемый в настоящем изобретении означает, что далее описанные события или обстоятельства могут, но не обязательно, иметь место, при этом описание включает примеры, где события или обстоятельства имеют место, и примеры, где не имеют. Например, «необязательно замещенный» означает, что необязательно замещенный остаток может включать атом водорода или заместитель.

Фраза «необязательная связь» означает, что связь может присутствовать или не присутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связь. Если заместитель определен как «связь» или «отсутствует», атомы, связанные с данным заместителем тогда являются связанными напрямую.

Термин «около» используется в настоящем изобретении для обозначения приблизительно, в области, примерно или вблизи. Когда термин «около» используется вместе с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон расширением верхней и нижней границы указанных числовых значений. В общем, термин «около» используется в настоящем изобретении для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на отклонение в 20%

Некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопереходящих видов. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки изолировать отдельные таутомеры обычно приводят к получению смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств внутри молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Часто встречающиеся прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН- ↔ -С(-ОН)=СН-), амид/имидовая кислота (-С(=O)-NH- ↔ -С(-ОН)=N-) и амидиновые (-С(=NR)-NH- ↔ -С(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно распространены в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы заявленных соединений.

Технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значение, обычно понимаемое квалифицированным специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иного. Различные способы и материалы, на которые ссылается настоящее изобретение, известны специалистам в данной области техники. Стандартные справочные издания, в которых излагаются общие принципы фармакологии включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или способы, известные квалифицированным специалистам могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако, предпочтительные материалы и способы описаны. Материалы, реагенты и т.п., на которые ссылается следующее описание и примеры могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иного.

Определения, описанные в настоящем изобретении, могут соединяться с образованием химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и т.п. Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса после очередного термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это предназначено для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из другой специально обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до двух фенильных заместителей, и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух алкиламино заместителей. "Гидроксиалкил" включает в себя 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, используемый в настоящем изобретении термин «гидроксиалкил» используется для обозначения подгруппы гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил относится как к незамещенным алкильным или аралкильным группам. Термин (гетеро)алкил или (гет)арил относится как к арильным, так и к гетероарильным группам.

Термин "спироциклоалкил", как используется в настоящем изобретении, означает спироциклическую циклоалкильную группу, таку как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, как используется в настоящем изобретении, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы -С(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как определено в настоящем изобретении. Термин "алкилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы С(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем изобретении. Термин С_1-6 ацил относится к группе -С(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы С(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в настоящем изобретении, означает арилкарбонильную группу, где R представляет собой фенил.

Термин «эфир», как используется в настоящем изобретении, обозначает группу формулы -С(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в настоящем изобретении.

Термин "алкил", используемый в настоящем изобретении, означает насыщенный, моновалентный, углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. "С_1-10 алкил", используемый в настоящем изобретении, относится к алкилу, состоящему из 1-10 углеродных атомов. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, i-пропил, n-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса со следующим далее термином, как, например, в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", он предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной от одного до двух заместителей, выбранных из другой специфично названной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, а R'' представляет собой алкиленовый радикал, как определено в настоящем изобретении, с пониманием того, что точка присоединения фенилалкильного остатка будет на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Термин «галоалкил» или «гало-низший алкил» или «низший алкил» относится к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепочкой, содержащему 1-6 атомов углерода, где один или более атомов замещены одним или более атомами галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", используемый в настоящем изобретении, означает бивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СН₂СН(i-Pr)СН₂-), если не указано иного. За исключением случая с метиленом, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает -О-алкил группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, n-пропилокси, i-пропилокси, n-бутилокси, i-бутилокси, t-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает алкокси группу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "С_1-10 алкокси", используемый в настоящем изобретении, относится к -О-алкилу, где алкил представляет собой С_1-10.

Термин "PCy₃" относится к фосфину, трехзамещенному тремя циклическими остатками.

Термин "галоалкокси" или "гало-низший алкокси" или "низший галоалкокси" относится к низшей алкоксигруппе, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил", используемый в настоящем изобретении, означает алкильный радикал, как определено выше, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода заменен(ы) гидроксильной(ыми) группой(ами).

Термин "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Термин "гетероалкилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой "гетероалкил", как определено в настоящем изобретении.

Термины «алкилсульфониламино» и "арилсульфониламино", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -NR'S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой водород или С_1-3 алкил, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Термин "циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С_3-7 циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к циклоалкилу, содержащему 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Термин карбоксиалкил, как используется в настоящем изобретении, относится к алкильному остатку, в котором один атом водорода заменен карбоксилом, с понимание того, что точка присоединения гетероалкильного радикала находится на атоме углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к остатку -CO₂ Ч.

Термины "гетероарил" или «гетероароматический», используемые в настоящем изобретении, означают моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на кольцо, включающих один или более гетероатомов N, O или S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, принимая во внимание, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как хорошо известно специалистам в области техники, гетероарильные кольца обладают меньшим ароматичеким характером, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей изобретения, гетероарильная группа должна обладать только некоторой степенью ароматического характера. Примеры гетероарильных остатков включают моноциклические ароматические гетероциклы с 5-6 кольцевыми атомами и 1-3 гетероатомами, включая, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазола, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые могут быть возможно замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галогеналкокси, алкилтио, гало, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, алкилкарбониламино и арикарбониламино. Примеры бициклических остатков включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические остатки могут быть возможно замещены в любом кольце, однако точки присоединения находятся на кольце, содержащем гетероатом.

Термины «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероцикл», как используется в настоящем изобретении обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного или двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, из 3-8 атомов на кольцо, включающих один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, O или S(О)_0-2), и которые возможно могут быть независимо замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низший алкил, низший алкокси, низший галогеналкокси, алкилтио, галоген, низший галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и их ионных форм, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил и их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические, такие как, например, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан или октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

Ингибиторы SYK

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I

где:

А представляет собой пиридил, пирролидинил или пиразолил, замещенный одним или более А';

каждый А' независимо представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, гидрокси низший алкил, пирролидинил, пиперидинил, бициклический гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом;

n представляет собой 0, 1 или 2;

В представляет собой фенил, пиридил, пирролидинил, или пиперидинил;

каждый R независимо представляет собой гало, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, циано, гетероциклоалкил низший алкил, -NH(С=O)R¹, -С(=O)R¹, -С(=O)OR¹, -O(СН₂)_pR¹, CH₂R¹, CH₂NHR¹, или -С(=O)NHR¹;

или два R вместе образуют бициклическую гетероарильную или гетероциклоалкильную кольцевую систему;

R¹ представляет собой Н или R^1';

R^1' представляет собой низший алкил, фенил, индолил, индазолил, гетероарил низший алкил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более ;

каждый представляет собой гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амидо, амино, диалкиламино, или оксо; и

p представляет собой 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I

где:

А представляет собой пиридил, пирролидинил или пиразолил, замещенный одним или более А';

каждый А' независимо представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, гидрокси низший алкил, пирролидинил, пиперидинил, возможно замещенный низшим алкилом;

n представляет собой 0, 1 или 2;

В представляет собой фенил, пиридил, пирролидинил, или пиперидинил;

каждый R независимо представляет собой гало, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, циано, гетероциклоалкил низший алкил, -NH(С=O)R¹, -С(=O)R¹, -С(=O)OR¹, -OR¹, или -С(=O)NHR¹;

или два R вместе образуют бициклическую гетероарильную или гетероциклоалкильную кольцевую систему;

R¹ представляет собой Н или R^1';

R^1' представляет собой низший алкил, фенил, индолил, индазолил, гетероарил низший алкил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более и

каждый представляет собой гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амидо, амино, или оксо;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой пиридил, замещенный одним или более А'.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где В представляет собой фенил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А' представляет собой пирролидинил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А' представляет собой метилпирролидинил или диметилпирролидинил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А' представляет собой низший алкокси.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где R представляет собой С(=O)NHR¹.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где R представляет собой -С(=O)O Ч.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где R представляет собой -NH(С=O)R¹.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где n представляет собой 0 или два R вместе образуют бициклическую гетероарильную или гетероциклоалкильную кольцевую систему.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где R¹ представляет собой фенил, индолил, или индазолил, возможно замещенный одним или более .

В настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-(6-трифторметил-пиридин-2-ил)-амина;

(5-этил-пиридин-2-ил)-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)-амина;

(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

(1-трет-бутил-1Н-пиразол-3-ил)-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

8-(2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазина;

3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты метилового эфира;

3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

4-(3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензоиламино)-бензойной кислоты;

Натрия 3-(8-(6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)бензоата;

3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;

(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты метилового эфира;

4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-бензамида;

4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;

(6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

[6-(1H-Индазол-6-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

3-{8-[6-(2-Гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

[6-((R)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

3-[8-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты;

3-{8-[6-(3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

2-метил-3-{8-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

[6-(3-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

4-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты;

4-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-бензамида;

4-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-этил]-бензамида;

[6-(2,5-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

[6-(2-этил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

{1-[6-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-иламино)-пиридин-2-ил]-пирролидин-2-ил}-метанола;

[6-(2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

4-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-[2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-этил]-бензамида;

[6-(3,3-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

[6-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

3-{8-[6-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

[6-(1Н-Индазол-5-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

3-[8-(3,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты;

[6-(3-метокси-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

N-(2-гидрокси-этил)-3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;

N-(2-гидрокси-1-метил-этил)-3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;

(3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-фенил)-морфолин-4-ил-метанона;

[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

(5,6-диметокси-пиридин-2-ил)-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

[6-(2-хлор-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

N-(2-Диметиламино-этил)-3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-о-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-[6-(2-трифторметил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-амина;

3-{8-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

4-{8-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;

3-{8-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;

(6-Бензотиазол-6-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

[6-(2,5-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

4-{3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензоиламино}-бензойной кислоты;

3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-(1H-индазол-5-ил)-бензамида;

3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-бензамида;

4-{3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензоиламино}-2-метокси-бензойной кислоты;

3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-бензамида;

3-{8-[6-(3,3-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

3-{8-[6-(2,5-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

3-[8-(4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты;

[6-(3,4-диметокси-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-[6-(1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-амина;

1-(7-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-этанона;

3-{8-[6-(3-трет-бутил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты метилового эфира;

3-{8-[6-(3-трет-бутил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;

3-{8-[6-(3-трет-бутил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;

(3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-фенил)-метанола;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-[6-(3-пиперидин-1-илметил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-[6-(3-пирролидин-1-илметил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-амина;

[6-(3-хлор-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

N-{1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пиперидин-3-ил}-терефталаминовой кислоты;

1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-амида;

4-({1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-бензойной кислоты;

4-({1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пирролидин-3-карбонил}-амино)-бензойной кислоты;

N-{1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пирролидин-3-ил}-терефталаминовой кислоты;

4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-фенола;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-пиридин-3-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

[6-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензонитрила;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-пиридин-4-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;

[6-(5-метокси-пиридин-3-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пиррол идин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;

[6-(3-Аминометил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

[6-(4-трет-бутил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-фенола;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;

{6-[3-(2-Диэтиламино-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

{6-[4-(2-Диэтиламино-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[3-(пиперидин-4-иламинометил)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;

[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[3-(2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;

3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты; и

3-(8-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-(4-(метилкарбамоил)фенил)бензамида.

(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-(6-трифторметил-пиридин-2-ил)-амина;

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительный или аутоиммунных заболеваний, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, также содержащий введение дополнительного терапевтического средства выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулятора или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных состо