Моноклональное антитело, ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы

Моноклональное антитело, ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к моноклональному антителу, которое ингибирует ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы (далее по тексту также относится к EL), и фармацевтической композиции, содержащей его. Конкретнее, изобретение относится к антителу, которое селективно ингибирует ферментативную активность EL, или его фрагменту и фармацевтической композиции, содержащей его.

Уровень техники

EL представляет фосфолипазу, которая относится к триглицеридлипазе (далее по тексту относится к семейству TG) (непатентный документ 1): 1) Человеческая EL состоит из 500 аминокислот (инвентарный номер в NCBI NP_006024.1, SEQ ID NO:1, и кроличья EL состоит из 500 аминокислот (инвентарный номер в NCBI NP_001182567, SEQ ID NO:2). Липопротеинлипаза (далее по тексту относится к LPL) и печеночная липаза (далее по тексту относится к HL) входят в состав семейства TG.

Исследования на мышах с нокаутом гена EL и трансгенных мышах по EL выявили, что EL связана с метаболизмом холестерина высокой плотности (далее относится к ХВП) за счет ее высокой фосфолипазной активности, и этот фермент привлек внимание в качестве фактора, который контролирует уровень ХВП в крови (непатентный документ 2). Хорошо известно, что имеется отрицательная корреляция между болезнью коронарных артерий (далее по тексту относится к CAD) и уровнем холестерина высокой плотности в крови. ХВП проявляет антиатерогенное действие, опосредуемое антиоксидантным эффектом, противовоспалительное действие и участвует в обратном транспорте холестерина и так далее, наличие холестерина высокой плотности на низком уровне в крови рассматривается в качестве одного из факторов риска CAD. Следовательно, ингибитор EL может стать терапевтическим агентом для лечения CAD посредством повышения ХВП в крови. Действительно, сообщалось, что у мышей с атеросклеротическими очагами с нокаутом гена EL имел место повышенный уровень ХВП и менее выраженные атеросклеротические очаги (непатентный документ 3).

Данные установленные факты указывают, что селективный ингибитор EL является полезным в качестве терапевтического агента для лечения аномалий липидного обмена и артериосклероза.

Селективное ингибирование EL является полезным в качестве терапевтического агента для лечения аномалий липидного обмена и артериосклероза, и таким образом, продукция антител к EL, которые ингибируют активность EL, является одним из важных подходов. К настоящему времени сообщалось, что получено кроличье поликлональное антитело, которое ингибирует активность EL, которое повышало уровень ХВП после введения антитела (непатентный документ 4).

Поликлональные антитела распознают различные области EL и не обладают высокой селективностью в отношении EL. Также невозможно использовать кроличьи поликлональные анти-EL-антитела, обладающие высокой иммуногенностью для человека, в качестве терапевтического агента для лечения хронического заболевания, поскольку терапевтические агенты для лечения хронических заболеваний, таких как аномалии липидного обмена и артериосклероза, связанных с EL, вводятся в течение длительного периода времени. Кроме того, трудно контролировать иммуногенность поликлональных антител.

В результате этих обстоятельств требуется моноклональное антитело, селективно ингибирующее ферментативную активность EL.

Непатентный документ 1: Nature Genetics, 1999, vol. 21, p. 424

Непатентный документ 2: TCM., 2004, vol. 14(5), p. 202-206

Непатентный документ 3: The Journal of Biological Chemistry, 2004, vol. 279, No. 43, 22, p. 45085-45092

Непатентный документ 4: J. Clin. Invest., 2003, vol. 111(3), p. 357.

Сущность изобретения

Проблема для решения изобретением

Целью настоящего изобретения является обеспечение антитела, которое селективно ингибирует ферментативную активность EL, или фрагмента антитела, и фармацевтической композиции, содержащей его.

Способы решения проблемы

В результате кропотливых усилий заявители настоящего изобретения преуспели в изыскании моноклонального антитела, которое селективно ингибирует ферментативную активность EL.

Для того чтобы быть более конкретными, настоящее изобретение обеспечивает следующее:

(1) Моноклональное антитело, которое ингибирует ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы, или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере одну аминокислоту в положениях 1-157 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(2) Моноклональное антитело по п. (1), или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере одну аминокислоту в положениях 50-100 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(3) Моноклональное антитело по пп. (1) или (2), или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из аргинина в положении 50, глутаминовой кислоты в положении 60, тирозина в положении 65 и аспарагина в положении 100 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(4) Моноклональное антитело по пп. (1) или (2), или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере тирозин в положении 65 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(5) Моноклональное антитело по п. (4), или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из аргинина в положении 50, аспарагина в положении 52, аргинина в положении 54, аспарагиновой кислоты в положении 58, глутаминовой кислоты в положении 60, гистидина в положении 61, глицина в положении 63 и аспарагина в положении 100 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(6) Моноклональное антитело, которое ингибирует ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы, или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере одну аминокислоту в положениях 202-305 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(7) Моноклональное антитело по п. (6), или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере одну аминокислоту в положениях 220-273 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(8) Моноклональное антитело по пп. (6) или (7), или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из гистидина в положении 220, треонина в положении 221, тирозина в положении 222, треонина в положении 223, аргинина в положении 224, фенилаланина в положении 226, глицина в положении 227, глицина в положении 231, изолейцина в положении 232, глутамина в положении 233, метионина в положении 234, аспарагиновой кислоты в положении 240, тирозина в положении 242, пролина в положении 243, аспарагина в положении 244, глицина в положении 246, глутамина в положении 249, пролина в положении 250, глицина в положении 251, лейцина в положении 254, лейцина в положении 258, тирозина в положении 263, валина в положении 269 и глуминовой кислоты в положении 273 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(9) Моноклональное антитело по пп. (6) или (7), или фрагмент антитела, где оно распознает по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из гистидина в положении 220, треонина в положении 221, аспарагиновой кислоты в положении 240, тирозина в положении 242, пролина в положении 243, аспарагина в положении 244, глицина в положении 246, глутамина в положении 249, пролина в положении 250 и глицина в положении 251 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(10) Моноклональное антитело по пп. (6) или (7), или фрагмент антитела, где оно распознает все аминокислоты, выбранные из гистидина в положении 220, треонина в положении 221, аспарагиновой кислоты в положении 240, тирозина в положении 242, пролина в положении 243, аспарагина в положении 244, глицина в положении 246, глутамина в положении 249, пролина в положении 250 и глицина в положении 251 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.

(11) Моноклональное антитело по одному из пп. (1)-(10), где оно ингибирует ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы со значением IC50, равным 10 нМ или ниже.

(12) Моноклональное антитело по п. (11), где оно ингибирует ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы со значением IC50, равным 5 нМ или ниже.

(13) Моноклональное антитело по п. (11), где оно ингибирует ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы со значением IC50, равным 2 нМ или ниже.

(14) Моноклональное антитело или его фрагмент, выбранное из группы, включающей:

1) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16;

2) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

3) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

4) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

5) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24;

6) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

7) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

8) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

9) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:27 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:28, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:31 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32;

10) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:27 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:28, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:31 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

11) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:27 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:28, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:31 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

12) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:27 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:28, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:31 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

13) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:34, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40;

14) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:34, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

15) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:34, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

16) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:34, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

17) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48;

18) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

19) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

20) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

21) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:52, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:56;

22) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:52, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:56, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

23) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:52, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:56, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

24) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:52, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:56, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

25) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:58, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64;

26) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:58, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

27) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:58, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

28) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:58, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

29) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:66, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72;

30) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:66, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

31) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:66, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

32) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:66, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

33) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80;

34) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

35) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

36) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

37) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88;

38) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

39) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делецированы, заменены или добавлены по меньшей мере в одном из трех CDR, где указанные три CDR содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и

вариабельную область легкой цепи, включающую три CDR, содержащих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, и

ингибирующее ферментативную активность сосудистой эндотелиальной липазы;

40) моноклональное антитело или его фрагмент, содержащее

вариабельную область тяжелой цепи, включающую три CDR, где указанные три CDR состоят из аминокислот, представляющих одну или несколько аминокислот, которые делеци