Производное дигидропиридазин-3,5-диона

Производное дигидропиридазин-3,5-диона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к производному дигидропиридазин-3,5-диона или его соли, или сольвату соединения или сольвату соли соединения. Настоящее изобретение также относится к лекарственному препарату, фармацевтической композиции, ингибитору натрий-зависимого транспортера фосфата и профилактическому и/или терапевтическому средству для гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза и хронической почечной недостаточности, содержащему производное дигидропиридазин-3,5-диона или его соль, сольват соединение или сольват соли соединения в качестве активного ингредиента, и к способу профилактики и/или лечения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Фосфор обнаруживается в любой клетке и составляет 1% от массы тела человека. Этот элемент играет важную роль в поддержании жизни, а именно в энергетическом метаболизме клеток. Концентрация фосфора в крови определяется его абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и экскрецией из почек, так же как и костеобразованием и костной резорбцией, и устанавливается на постоянном уровне. Абсорбция фосфора в желудочно-кишечном тракте осуществляется в основном натрий-зависимым транспортером фосфата NaPi-IIb (SLC34A2) (непатентные документы 1 и 2). Фосфор в крови фильтруется почечными клубочками и реабсорбируется в необходимых количествах, главным образом, NaPi-IIa (SLC34A1) и NaPi-IIc (SLC34A3) в почечном канальце (непатентные документы 1 и 3). Почки играют очень важную роль в регуляции фосфора in vivo. У пациентов с конечной стадией почечной недостаточности и у диализных пациентов с нарушенными функциями почек, фосфор накапливается в организме, что приводит к росту концентрации фосфора в крови, то есть, к гиперфосфатемии.

[0003] Гиперфосфатемия служит причиной кальцификации мягких тканей. В частности, считается, что кальцификация сосудов обуславливает дисфункцию сердца, приводящую к смерти пациента. Гиперфосфатемия также служит причиной гиперсекреции паратиреоидных гормонов, то есть, вторичного гиперпаратиреоза, и вызывает поражения костей. Поэтому, гиперфосфатемия рассматривается в качестве проблематичного фактора, который ухудшает прогноз и качество жизни пациентов с конечной стадией почечной недостаточности и диализных пациентов.

[0004] В современных методах лечения гиперфосфатемии применяют адсорбенты фосфора с целью подавления абсорбции фосфора в желудочно-кишечном тракте. В качестве адсорбентов фосфора используют несодержащие металл полимерные адсорбенты, типичным примером которых является севеламера гидрохлорид, препараты солей кальция, типичным примером которых является осажденный карбонат кальция, или металлические адсорбенты, типичным примером которых является карбонат лантана. Однако сообщалось, что эти адсорбенты обладают нежелательным побочным действием, таким как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включающие констипацию и диарею, гиперкальцемия, вызываемая ростом концентрации кальция в сыворотке, и in vivo накопление металла. Кроме того, эти адсорбенты требуют суточного введения в количестве нескольких грамм и, в силу этого, у пациентов могут возникать проблемы с несоблюдение режима приема лекарственного средства. Соответственно, существует большая потребность в разработке новой терапии гиперфосфатемии, в которой были бы решены проблемы, связанные с адсорбентами фосфора.

[0005] Ингибирование NaPi-IIb, который играет важную роль в абсорбции фосфора в желудочно-кишечном тракте, может подавлять абсорбцию фосфора в желудочно-кишечном тракте, также как это делают адсорбенты фосфора, снижая концентрацию фосфора в крови (непатентные документы 2 и 4). Кроме того, PiT-1 (SLC20A1) и PiT-2 (SLC20A2), которые так же, как и NaPi-IIb, являются натрий-зависимыми транспортерами фосфата, частично влияют на абсорбцию фосфора в желудочно-кишечном тракте (непатентные документы 1 и 6). Поэтому, можно ожидать, что соединение, которое ингибирует NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, будет оказывать более сильный ингибирующий эффект на абсорбцию фосфора и более эффективно снижать концентрацию фосфора в крови по сравнению с ингибитором только для NaPi-IIb. При этом, подавление абсорбции фосфора путем ингибирования этих натрий-зависимых транспортеров фосфата основано на механизме действия, который отличается от механизма действия используемых в настоящее время адсорбентов фосфора. Поэтому, можно ожидать, что ингибитор натрий-зависимого транспортера фосфата будет служить в качестве нового профилактического и/или терапевтического средства для гиперфосфатемии вместо традиционных адсорбентов фосфора. Кроме того, ожидается, что ингибитор натрий-зависимого транспортера фосфата будет оказывать профилактическое и/или терапевтическое действие на вторичный гиперпаратиреоз и хроническую почечную недостаточность в результате снижения концентрации фосфора в крови (непатентный документ 5). К настоящему времени в качестве ингибиторов NaPi-IIb были предложены NTX1942 (патентный документ 1) и соединения, описанные в патентных документах 2 и 4. Кроме того, в патентном документе 3 было упомянуто соединение, имеющее скелет пиридазина, которое может применяться для лечения анемии, ишемии и гипоксии за счет ингибирующей активности этого соединения в отношении гидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (HIF).

ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0006] Патентный документ 1: WO2012/006475

Патентный документ 2: WO2011/136269

Патентный документ 3: WO2011/048611

Патентный документ 4: WO2013/062065

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0007] Непатентный документ 1: J Pharm Sci. 2011 Sep; 100 (9): 3719-30;

Непатентный документ 2: J Am Soc Nephrol. 2009 Nov; 20 (11): 2348-58;

Непатентный документ 3: Pflugers Arch. 2004 Feb; 447(5): 763-7;

Непатентный документ 4: Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Nov; 301 (5): F1105-13;

Непатентный документ 5: Kidney Int. 2003 Nov; 64 (5): 1653-61; и

Непатентный документ 6: Mol Aspects Med. 2013 Apr-Jun; 34 (2-3): 386-95.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

[0008] Существует большая потребность в разработке новой терапии гиперфосфатемии, в которой были бы решены проблемы, возникающие при применении адсорбентов фосфора.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ

[0009] Авторы настоящего изобретения провели необходимые исследования в свете описанных выше проблем и в результате создали настоящее изобретение, в процессе работы над которым было впервые обнаружено, что соединение, представленное приведенной ниже формулой (I), которое в значительной мере отличается по химическому строению от известных в технике ингибиторов NaPi-IIb, обладает исключительным ингибирующим действием в отношении NaPi-IIb, ингибирующим действием в отношении PiT-1 и/или ингибирующим действием в отношении PiT-2, может применяться для профилактики и/или лечения гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза и хронической почечной недостаточности и обладает исключительным фармакологическим воздействием на эти заболевания. В частности, один аспект настоящего изобретения предлагает приведенные ниже соединения или их соли, или сольваты соединений или сольваты их солей.

[0010] Один вариант осуществления настоящего изобретения предлагает следующие соединения (1-1) - (1-55):

[0011] (1-1) Соединение, представленное формулой (I), или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения:

[0012]

[0013] где R¹, R⁴, и R⁵ определены в одном из следующих пунктов (1) - (3):

(1) R¹ представляет собой атом водорода или C_1-10 алкил;

R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями Rf, C_6-10 арил, необязательно замещенный одним или более заместителями Rg, (C_1-6 алкил)карбонил, (C_6-10 арил)карбонил, группу -C(O)NR³⁷R³⁸, C_3-7 циклоалкил или 5-8 членный гетероциклоалкил; и

R⁵ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкил;

(2) R¹ и R⁵ вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют C_3-6 насыщенное карбоциклическое кольцо; и

R⁴ определен выше; и

(3) R¹ представляет собой атом водорода или линейный C_1-10 алкил;

R⁴ и R⁵ вместе с углеродным атомом и атомом азота, к которым они присоединены, образуют 5-8 членное насыщенное гетероциклическое кольцо, где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями R²;

R³ представляет собой C_1-10 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями Rh, или R³ представляет собой C_1-4 алкил, замещенный Re;

R³⁷ и R³⁸ каждый независимо выбирают из атома водорода и C_1-3 алкил;

каждый R² независимо выбирают из C_1-5 алкила и атома галогена; и/или

два или более заместителей R² на 5-8 членном насыщенном гетероциклическом кольце могут вместе образовывать C_1-5 алкилен, который связывает кольцевые атомы, к которым они присоединены;

каждый Rh независимо выбирают из атома галогена, (C_1-4 алкокси)карбонила и группы -(O(CH₂)_a)_b-C_1-4 алкокси, где a представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 2 до 4, и b представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4;

Re представляет собой C_6-10 арил, необязательно замещенный одним или более заместителями Ra, или 5-10 членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями Ra;

каждый Rf независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, циано, карбокси, (C_1-6 алкокси)карбонила, C_1-6 алкокси и C_6-10 арила, необязательно замещенного одним или более заместителями Rg;

каждый Rg независимо выбирают из атома галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкинила, и C_1-6 алкокси, где алкильная, алкинильная и алкоксильная группы каждая независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из гидрокси и циано;

каждый Ra независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, нитро, циано, (C_1-4 алкокси)карбонила, 3-10 членного гетероциклоалкилокси (гетероциклоалкилоксильная группа, необязательно замещена с помощью необязательно замещенного C_1-4 алкоксизамещенного C_1-4 алкила), C_1-10 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁰, C_2-10 алкенила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁵, C_2-10 алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹¹, C_1-8 алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹², C_1-4 алкилтио, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹³, группы -(O(CH₂)_q1)_q2-NR⁴¹R⁴² (где q1 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4, и q2 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 2 до 6, группы -(O(CH₂)_r1)_r2-C(O)NR⁴³R⁴⁴ (где r1 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4, и r2 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4), группы -(O(CH₂)_s1)_s2-NR⁴⁵-C(O)R⁴⁶ (где s1 и s2 каждый независимо представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 2 до 4), группы -C(O)NR⁴⁷R⁴⁸, пиридинила, пирролила, группы -NR⁴⁹R⁵⁰ и группы -(O(CH₂)_y1)_y2-O-CH₂-C(O)NR⁵¹R⁵² (где y1 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4, и y2 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4);

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁵ каждый независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, карбокси, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, (C_1-4 алкокси)C_1-6 алкокси, (C_1-4 алкокси)карбонила, группы -(O(CH₂)_o)_p-OH (где o и p каждый независимо представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 2 до 4), C_3-6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, 3-10 членного гетероциклоалкила, 5-10 членного гетероарила и группы -NR³⁹R⁴⁰, где 3-10 членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, C_1-4 алкила (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксильными группами), (C_1-4 алкокси)C_1-4 алкила (где алкоксильный фрагмент необязательно замещен одной или более гидроксильными группами), C_1-4 алкокси, (C_1-4 алкокси)карбонила, C_1-4 алкилтио, морфолино, (C_1-3 алкил)сульфонила и -C(O)NR⁵³R⁵⁴;

Ar¹ представляет собой C_6-10 арил или 5-10 членный гетероарил, где арильная и гетроарильная группы каждая необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из Rb, Rc и Rd;

Rb, Rc, и Rd каждый независимо выбирают из необязательно C_1-4 алкоксизамещенного C_1-5 алкокси, атома галогена, C_1-10 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, группы -SF₅, циано, гидрокси, 5-10 членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁴, C_6-10 арила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁴ и 5-10 членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁴;

каждый R¹⁴ независимо выбирают из атома галогена, оксо, циано, нитро, C_1-4 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, C_1-4 алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, (C_1-6 алкокси)карбонила, группы -NR²⁷R²⁸, группы -SO₂NR³⁵R³⁶, C_1-4 алкилтио и 5-10 членного гетероциклоалкила;

R²⁷ и R²⁸ каждый независимо выбирают из атома водорода и C_1-4 алкила, необязательно замещенного (C_1-4 алкокси)карбонилом;

R³⁵ и R³⁶ каждый независимо выбирают из атома водорода и C_1-4 алкила;

R³⁹ представляет собой атом водорода или необязательно C_1-6 алкоксизамещенный C_1-6 алкил;

R⁴⁰ представляет собой атом водорода, необязательно C_1-6 алкоксизамещенный C_1-6 алкил, (C_1-4 алкокси)карбонил)C_1-6 алкил, гидроксизамещенный C_1-6 алкил, группу -(CH₂)_u-NR⁵⁵R⁵⁶ (где u представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4), группу -CH((CH₂)_v1COOR⁵⁷)-(CH₂)_v2-COOR⁵⁷ (где v1 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 0 до 2, и v2 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 3), группу -(CH₂)_w-SO₃H (где w представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4), группу -(CH₂)_x1-CH(COOH)-(CH₂)_x2-SO₃H (где x1 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 0 до 2, и x2 представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 3), 3-6 членный оксациклоалкил или группу -(CH₂)_t1-O-(CH₂)_t2-C(O)NR⁵⁸R⁵⁹ (где t1 и t2 каждый независимо представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 3);

R⁴¹ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил;

R⁴² представляет собой C_1-8 алкил, замещенный одной или более гидроксильными группами, или (C_1-3 алкокси)C_1-4 алкил;

R⁴³ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил;

R⁴⁴ представляет собой C_1-8 алкил, замещенный одной или более гидроксильными группами, или

R⁴³ и R⁴⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолино;

R⁴⁵ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил;

R⁴⁶ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одной или более гидроксильными группами;

R⁴⁷ представляет собой C_1-3 алкил;

R⁴⁸ представляет собой (C_1-3 алкокси)C_1-4 алкил;

R⁴⁹ представляет собой атом водорода и C_1-4 алкил;

R⁵⁰ представляет собой -(CH₂)_z-NR⁶⁰R⁶¹ (z представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 1 до 4, R⁶⁰ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкил, и R⁶¹ представляет собой (C_1-3 алкокси)C_1-4 алкил, или R⁶⁰ и R⁶¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолино);

R⁵¹ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкил;

R⁵² представляет собой C_1-8 алкил, замещенный одной или более гидроксильными группами;

R⁵³ и R⁵⁴ каждый независимо выбирают из атома водорода и C_1-4 алкила;

R⁵⁵ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкил;

R⁵⁶ представляет собой (C_1-4 алкил)карбонил;

R⁵⁷ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкил;

R⁵⁸ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил; и

R⁵⁹ представляет собой C_1-8 алкил, замещенный одной или более гидроксильными группами.

[0014] (1-2) Соединение по пункту (1-1) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где

каждый Ra независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, нитро, циано, (C_1-4 алкокси)карбонила, 3-10 членного гетероциклоалкилокси, C_1-10 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁰, C_2-10 алкенила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁵, C_2-10 алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹¹, C_1-8 алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹², и C_1-4 алкилтио, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹³;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, и R¹⁵ каждый независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, карбокси, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, (C_1-4 алкокси)карбонила, группы -(O(CH₂)_o)_p-OH (где o и p каждый независимо представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 2 до 4), C_3-6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, 3-10 членного гетероциклоалкила, 5-10 членного гетероарила и группы -NR³⁹R⁴⁰, где 3-10 членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из оксо, атома галогена и C_1-4 алкила (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксильными группами); и

R³⁹ и R⁴⁰ каждый независимо выбирают из атома водорода и необязательно C_1-6 алкоксизамещенного C_1-6 алкила.

[0015] (1-3) Соединение по пункту (1-1) или (1-2) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где

3-10 членный гетероциклоалкилокси при определении Ra представляет собой 3-6 членный гетероциклоалкилокси;

3-10 членный гетероциклоалкил при определении R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁵ представляет собой 3-6 членный гетероциклоалкил; и

5-10 членный гетероарил при определении R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁵ представляет собой 5-6 членный гетероарил.

[0016] (1-4) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-3) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где

Rb представляет собой необязательно C_1-4 алкоксизамещенный C_1-5 алкокси или атом галогена;

Rc представляет собой атом галогена, C_1-10 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или группу -SF₅; и

Rd представляет собой циано, гидрокси, атом галогена, C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, 5-10 членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁴, C_6-10 арил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁴, или 5-10 членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁴.

[0017] (1-5) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-4) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где

каждый Ra независимо выбирают из атома галогена, нитро, циано, (C_1-4 алкокси)карбонила, 3-6 членного гетероциклоалкилокси (гетероциклоалкилоксильная группа необязательно замещена с помощью необязательно замещенного C_1-4 алкоксизамещенного C_1-4 алкила), C_1-10 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁰, C_2-10 алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹¹, C_1-8 алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹², C_1-4 алкилтио, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹³, группы -(O(CH₂)_q1)_q2-NR⁴¹R⁴², группы -(O(CH₂)_r1)_r2-C(O)NR⁴³R⁴⁴, группы -(O(CH₂)_s1)_s2-NR⁴⁵-C(O)R⁴⁶, группы -C(O)NR⁴⁷R⁴⁸, пиридинила, пирролила, группы -NR⁴⁹R⁵⁰ и группы -(O(CH₂)_y1)_y2-O-CH₂-NR⁵¹R⁵²;

R¹⁰ представляет собой карбокси, 3-6 членный гетероциклоалкил, C_1-6 алкокси, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами, или группу -(O(CH₂)_o)_p-OH;

R¹¹ представляет собой гидрокси, карбокси, 5-6 членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более оксогруппами, C_1-6 алкокси, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами, группу -(O(CH₂)_o)_p-OH, C_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами, или группу -NR³⁹R⁴⁰;

R¹² представляет собой атом галогена, гидрокси, карбокси, C_1-6 алкокси, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами, (C_1-4 алкокси)C_1-6 алкокси, (C_1-3 алкокси)карбонил, 3-6 членный гетероциклоалкил, 5-6 членный гетероарил или группу -NR³⁹R⁴⁰, где 3-6 членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, C_1-4 алкила (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксильными группами), (C_1-4 алкокси)C_1-4 алкила (где алкоксильный фрагмент необязательно замещен одной или более гидроксильными группами), C_1-4 алкокси, (C_1-4 алкокси)карбонила, C_1-4 алкилтио, морфолинила, (C_1-3 алкил)сульфонила и -C(O)NR⁵³R⁵⁴;

R¹³ представляет собой 5-6 членный гетероциклоалкил; и

o и p каждый независимо представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 2 до 4.

[0018] (1-6) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-5) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где

каждый Ra независимо выбирают из атома галогена, нитро, циано, (C_1-4 алкокси)карбонила, 3-6 членного гетероциклоалкилокси, C_1-10 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹⁰, C_2-10 алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹¹, C_1-8 алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹², и C_1-4 алкилтио, необязательно замещенного одним или более заместителями R¹³;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из карбокси, 3-6 членного гетероциклоалкила, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, и группы -(O(CH₂)_o)_p-OH;

каждый R¹¹ независимо выбирают из гидрокси, карбокси, 5-6 членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одной или более оксогруппами, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, группы -(O(CH₂)_o)_p-OH и C_3-6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами;

каждый R¹² независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, (C_1-3 алкокси)карбонила, 3-6 членного гетероциклоалкила, 5-6 членного гетероарила и группы -NR³⁹R⁴⁰;

R¹³ представляет собой 5-6 членный гетероциклоалкил; и

o и p каждый независимо представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 2 до 4.

[0019] (1-7) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-5) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где каждый Ra независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, нитро, циано, C_1-6 алкила, (карбокси)C_1-8 алкила, (морфолино)C_1-4 алкила, [HO-((CH₂)_oO)_p]C_1-6 алкила, (C_1-6 алкокси)C_1-8 алкила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, [N-((C_1-3 алкокси)C_1-4 алкил)-N-(C_1-3 алкил)амино]C_1-4 алкокси, C_1-6 алкокси, замещенного одной или более гидроксильными группами, ((C_1-3 алкокси)карбонил)C_1-3 алкокси, (C_1-6 алкокси)C_1-8 алкокси, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, (C_1-3 алкокси(C_1-4 алкокси))C_1-4 алкокси, (карбокси)C_1-8 алкокси, (3-6 членный гетероциклоалкил)C_1-6 алкокси (гетероциклоалкильного фрагмента, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, C_1-4 алкила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, (C_1-4 алкокси)C_1-4 алкила (алкоксильного фрагмента, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами), C_1-4 алкокси, (C_1-4 алкокси)карбонила, C_1-4 алкилтио, морфолино, (C_1-3 алкил)сульфонила и (ди(C_1-3 алкил)амино)карбонил), C_1-4 алкокси, замещенного группой -NH-CH((CH₂)_v1COOR⁵⁷)-(CH₂)_v2-COOR⁵⁷, [N-(3-6 членный оксациклоалкил)-N-(C_1-3 алкил)амино]C_1-4 алкокси, [N,N-ди((гидрокси)C_1-4 алкил)амино]C_1-4 алкокси, [N-((C_1-3 алкокси)карбонил)C_1-3 алкил-N-(C_1-3 алкил)амино]C_1-4 алкокси, (пиридинил)C_1-4 алкокси, (пиримидинил)C_1-4 алкокси, (1,2,4-триазолил)C_1-4алкокси, [N-(гидрокси)C_1-4 алкил-N-(C_1-3 алкил)амино]C_1-4 алкокси, [N,N-ди((C_1-3 алкокси)C_1-4 алкил)амино]C_1-6 алкокси, [N,N-ди(C_1-3алкил)амино]C_1-6 алкокси, [N-[N-(C_1-4алкил)карбонил-N-(C_1-3алкил)амино]C_1-4 алкил-N-(C_1-3 алкил) амино]C_1-4 алкокси, [N-[N-(C_1-4алкил)карбонил-амино]C_1-4 алкил-N-(C_1-3 алкил)амино]C_1-4 алкокси, группы -(O(CH₂)_r1)_r2-C(O)NR⁴³R⁴⁴, группы -(O(CH₂)_q1)_q2-NR⁴¹R⁴², C_1-4 алкокси, замещенного группой -NH-(CH₂)_w-SO₃H, C_1-4 алкокси, замещенного группой -NH-(CH₂)_x1-CH(COOH)-(CH₂)_x2-SO₃H, групы -(O(CH₂)_s1)_s2-NR⁴⁵-C(O)R⁴⁶, группы -C(O)NR⁴⁷R⁴⁸, пиридинила, группы -NR⁴⁹R⁵⁰, группы -(O(CH₂)_y1)_y2-O-CH₂-C(O)NR⁵¹R⁵², (карбокси)C_2-6 алкинила, (3-6 членный гетероциклоалкил)C_2-6 алкинила, необязательно замещенного одной или более оксогруппами, C_2-8 алкинила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, [HO-((CH₂)_oO)_p]C_2-8 алкинила, (C_1-6 алкокси)C_2-8 алкинила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, (C_3-6 циклоалкил)C_2-6 алкинила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, [N-((C_1-3 алкокси)C_1-4 алкил)-N-(C_1-3 алкил)амино]C_2-6 алкинила, (C_1-3 алкокси)карбонила, (морфолино)C_1-4 алкилтио, необязательно замещенного одной или более оксогруппами, 3-6 членного оксациклоалкилокси или 4-6 членного азотсодержащего гетероциклоалкилокси (азотсодержащий гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из (C_1-3 алкокси)C_1-4 алкила и C_1-3 алкила).

[0020] (1-8) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-7) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где каждый Ra независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, циано, C_1-6 алкила, (карбокси)C_1-8 алкила, (морфолино)C_1-4 алкила, (C_1-6 алкокси)C_1-8 алкила, замещенного одной или более гидроксильными группами, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, [N-((C_1-3 алкокси)C_1-4 алкил)-N-(C_1-3 алкил)амино]C_1-4 алкокси, (морфолино)C_1-6 алкокси (фрагмента морфолино, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из оксо и C_1-3 алкила), (C_1-6 алкокси)C_1-8 алкокси, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, (C_1-3 алкокси(C_1-4 алкокси))C_1-4 алкокси, (карбокси)C_1-8 алкокси, (пирролидинил)C_1-4 алкокси (пирролидинильного фрагмента, необязательно замещенного с помощью (C_1-3 алкил)C_1-4 алкокси), C_1-4 алкокси, замещенного группой -NH-CH((CH₂)_v1COOR⁵⁷)-(CH₂)_v2-COOR⁵⁷, [N-(оксетанил)-N-(C_1-3 алкил)амино]C_1-4 алкокси, [N,N-ди(C_1-3 алкил)амино]C_1-6 алкокси, группы -(O(CH₂)_r1)_r2-C(O)NR⁴³R⁴⁴, группы -(O(CH₂)_q1)_q2-NR⁴¹R⁴², C_1-4 алкокси, замещенного группой -NH-(CH₂)_w-SO₃H, C_1-4 алкокси, замещенного группой -NH-(CH₂)_x1-CH(COOH)-(CH₂)_x2-SO₃H, (карбокси)C_2-6 алкинила, (морфолино)C_2-6 алкинила, C_2-8 алкинила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, [HO-((CH₂)_oO)_p]C_2-8 алкинила, (C_1-6 алкокси)C_2-8 алкинила, замещенного одной или более гидроксильными группами, или (C_1-3 алкокси)карбонила.

[0021] (1-9) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-8) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где каждый Ra независимо выбирают из атома галогена, гидрокси, циано, C_1-3 алкила, (карбокси)C_1-8 алкила, (C_1-6 алкокси)C_1-8 алкила, замещенного одной или более гидроксильными группами, C_1-3 алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, [N-((C_1-3 алкокси)C_1-4 алкил)-N-(C_1-3 алкил)амино]C_1-4 алкокси, (морфолино)C_1-6 алкокси, (C_1-6 алкокси)C_1-8 алкокси, замещенного одной или более гидроксильными группами, (карбокси)C_2-6 алкинила, (морфолино)C_2-6 алкинила, C_2-8 алкинила, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, [HO-((CH₂)_oO)_p]C_2-8 алкинила, (C_1-6 алкокси)C_2-8 алкинила, замещенного одной или более гидроксильными группами, и (C_1-3 алкокси)карбонила.

[0022] (1-10) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-9) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где R³ представляет собой метил, замещенный с помощью Re.

[0023] (1-11) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-10) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или более заместителями Ra на бензольном кольце.

[0024] (1-12) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-11) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями Ra на бензольном кольце.

[0025] (1-13) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-6), и (1-10) - (1-12) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где Re представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями Ra;

от одного до трех заместителей Ra представляют собой один заместитель, выбранный из Ri, Rj и Rk, два заместителя, выбранные из комбинации Ri и Rj, Ri и Rk, и Rj и Rk, или три заместителя Ri, Rj и Rk;

Ri представляет собой атом галогена или C_1-3 алкокси;

Rj представляет собой атом галогена, нитро, или циано; и

Rk представляет собой гидрокси, атом галогена, (C_1-4 алкокси)карбонил, 5-10 членный гетероциклоалкилокси (гетероциклоалкилоксильную группу, необязательно замещенную с помощью необязательно замещенного C_1-4 алкоксизамещенного C_1-4 алкила), C_1-10 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁰, C_2-10 алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁵, C_2-10 алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹¹, C_1-8 алкокси, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹², C_1-4 алкилтио, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹³, группу -(O(CH₂)_q1)_q2-NR⁴¹R⁴², группу -(O(CH₂)_r1)_r2-C(O)NR⁴³R⁴⁴, группу -(O(CH₂)_s1)_s2-NR⁴⁵-C(O)R⁴⁶, группу -C(O)NR⁴⁷R⁴⁸, пиридинил, пирролил, группу -NR⁴⁹R⁵⁰ или группу -(O(CH₂)_y1)_y2-O-CH₂-C(O)NR⁵¹R⁵².

[0026] (1-14) Соединение по пункту (1-13) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения, где

Rk представляет собой гидрокси, атом галогена, (C_1-4 алкокси)карбонил, 3-6 членный гетероциклоалкилокси (гетероциклоалкилоксильную группу, необязательно замещенную с помощью необязательно замещенного C_1-4 алкоксизамещенного C_1-4 алкила), C_1-10 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁰, C_2-10 алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹¹, C_1-8 алкокси, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹², C_1-4 алкилтио, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹³, группу -(O(CH₂)_q1)_q2-NR⁴¹R⁴², группу -(O(CH₂)_r1)_r2-C(O)NR⁴³R⁴⁴, группу -(O(CH₂)_s1)_s2-NR⁴⁵-C(O)R⁴⁶, группу -C(O)NR⁴⁷R⁴⁸, пиридинил, пирролил, группу -NR⁴⁹R⁵⁰ или группу -(O(CH₂)_y1)_y2-O-CH₂-C(O)NR⁵¹R⁵²;

R¹⁰ представляет собой карбокси, гидрокси, морфолинил, C_1-6 алкокси, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами, или группу -(O(CH₂)_o)_p-OH;

R¹¹ представляет собой гидрокси, карбокси, морфолинил, необязательно замещенный одной или более оксогруппами, C_1-6 алкокси, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами, группу -(O(CH₂)_o)_p-OH, C_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами, или группу -NR³⁹R⁴⁰;

R¹² представляет собой атом галогена, гидрокси, карбокси, C_1-6 алкокси, необязательно замещенный одной или более гидроксильными группами, (C_1-4 алкокси)C_1-6 алкокси, (C_1-3 алкокси)карбонил, 3-6 членный гетероциклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий один атом азота, или группу -NR³⁹R⁴⁰,

где 3-6 членная гетероциклоалкильная группа, необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из оксо, атома галогена, C_1-4 алкила (где алкильная группа необязательно замещена одной или более гидроксильными группами), (C_1-4 алкокси)C_1-4 алкила (где алкоксильный фрагмент необязательно замещен одной или более гидроксильными группами), C_1-4 алкокси, (C_1-4 алкокси)карбонила, C_1-4 алкилтио, морфолинила, (C_1-3 алкил)сульфонила и -C(O)NR⁵³R⁵⁴;

R¹³ представляет собой морфолинил; и

o и p каждый независимо представляет собой целое число, выбранное в диапазоне от 2 до 4.

[0027] (1-15) Соединение по любому одному из пунктов (1-1) - (1-6) и (1-10) - (1-13) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения,

где Re представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями Ra;

от одного до трех заместителей Ra представляют собой один заместитель, выбранный из Ri, Rj и Rk, два заместителя, выбранные из комбинации Ri и Rj, Ri и Rk, и Rj и Rk, или три заместителя Ri, Rj и Rk;

Ri представляет собой атом галогена или C_1-3 алкокси;

Rj представляет собой атом галогена, нитро или циано; и

Rk представляет собой гидрокси, атом галогена, (C_1-4 алкокси)карбонил, 5-10 членный гетероциклоалкилокси, C_1-10 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁰, C_2-10 алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁵, C_2-10 алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹¹, C_1-8 алкокси, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹², или C_1-4 алкилтио, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹³.

[0028] (1-16) Соединение по пункту (1-14) или (1-15) или его соль, или сольват соединения или сольват соли соединения,

где Rk представляет собой гидрокси, атом галогена, (C_1-4 алкокси)карбонил, 3-6 членный гетероциклоалкилокси, C_1-10 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹⁰, C_2-10 алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹¹, C_1-8 алкокси, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹², или C_1-4 алкилтио, необязательно замещенный одним или более заместителями R¹³;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из гидрокси, карбокси, морфолинила, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами, и группы -(O(CH₂)_o)_p-OH;

каждый R¹¹ независимо выбирают из гидрокси, карбокси, м