Производные тетрагидропиридо[3,4-b]индола, полезные при лечении рака

Производные тетрагидропиридо[3,4-b]индола, полезные при лечении рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к некоторым новым производным индола или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают противораковой активностью и, соответственно, являются полезными в способах лечения человека или животного. Изобретение также относится к способам получения указанных производных индола, фармацевтических композиций, содержащих такие производные, и их применению в терапевтических способах, например, при изготовлении лекарственных средств для применения в предупреждении или лечении злокачественных новообразований у теплокровного животного, например, человека, включая применение в предупреждении или лечении рака.

Настоящее изобретение также относится к производным индола, которые являются селективными негативными регуляторами рецептора эстрогенов.

Рецептор эстрогенов альфа (ERα, ESR1, NR3A (ядерный рецептор А подсемейства 3)) и рецептор эстрогенов бета (ERβ, ESR2, NR3b) представляют собой рецепторы стероидных гормонов, которые являются членами большого семейства ядерных рецепторов. Схожий по структуре со всеми ядерными рецепторами, ERα состоит из шести функциональных доменов (обозначенных как A-F) (Dahlman-Wright, et al., Pharmacol. Rev.. 2006, 58: 773-781) и классифицируется как лиганд-зависимый транскрипционный фактор, поскольку после его ассоциации со специфическим лигандом, женским половым стероидным гормоном 17b-эстрадиолом (Е2), полученный комплекс связывается с геномными последовательностями, называемыми элементами рецептора эстрогенов (ERE; estrogen receptor elements), и взаимодействует с корегуляторами, модулируя транскрипцию генов-мишеней. Ген ERα локализован на 6q25.1 и кодирует состоящий из 595 аминокислот (АА) белок, и в результате альтернативного сплайсинга и наличия альтернативных сайтов начала трансляции могут продуцироваться многочисленные изоформы. Помимо ДНК-связывающего домена (домена С) и лиганд-связывающего домена (домена Е), данный рецептор содержит N-концевой (А/В) домен, шарнирный (D) домен, который соединяет C и Е домены, и удлинение на С-конце (F домен). В то время как домены C и E у ERα и ERβ являются довольно консервативными (идентичность аминокислот составляет 96% и 55%, соответственно), консервативность доменов A/B, D и F является низкой (идентичность аминокислот составляет ниже 30%). Оба рецептора вовлечены в регуляцию и развитие женских половых путей и помимо этого принимают участие в работе центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и в костном метаболизме. Геномное действие ER осуществляется в ядре клетки, когда рецептор связывается с ERE непосредственно (прямая активация или классический путь) или опосредованно (непрямая активация или неклассический путь). В отсутствие лиганда молекулы ER образуют ассоциаты с белками теплового шока, Hsp90 и Hsp70, и объединенная шаперонная машина стабилизирует лиганд-связывающий домен (LBD), делая его доступным для лиганда. Связавшийся с лигандом ER диссоциирует из комплекса с белками теплового шока, вызывая конформационное изменение в рецепторе, что способствует димеризации, связыванию с ДНК, взаимодействию с коактиваторами или корепрессорами и модулированию экспрессии генов-мишеней. В неклассическом пути, последовательности АР-1 (активаторный белок 1) и Sp-1 (specificity protein 1) представляют собой альтернативные регуляторные последовательности ДНК, используемые обеими изоформами рецептора для модулирования генной экспрессии. В этом примере ER не взаимодействует с ДНК напрямую, а взаимодействует посредством ассоциации с другими связанными с ДНК транскрипционными факторами, например c-Jun или c-Fos (Kushner et al., Pure Applied Chemistry, 2003, 75: 1757-1769). Точный механизм, посредством которого ER воздействует на транскрипцию генов, изучен плохо, но по-видимому он опосредуется многочисленными ядерными факторами, которые рекрутируются связанным с ДНК рецептором. Этот рекрутмент корегуляторов главным образом опосредуется двумя участками белковой поверхности, AF2 (функциональный активатор транскрипции; activation function 2) и AF1, которые расположены в Е-домене и А/В-домене, соответственно. AF1 регулируется факторами роста, и его активность зависит от клеточного окружения и окружения промотора, в то время как активность AF2 полностью зависит от связывания с лигандом. Несмотря на то, что эти два домена могут действовать независимо, максимальная транскрипционная активность ER достигается в результате синергического взаимодействия этих двух доменов (Tzukerman, et al., Mol. Endocrinology, 1994, 8: 21-30). Несмотря на то, что ER считаются транскрипционными факторами, они также могут действовать через негеномные механизмы, о чем свидетельствуют быстрые эффекты ER в тканях после введения Е2 в сроки, которые считаются слишком быстрыми для проявления геномного действия. До сих пор неясно, являются ли рецепторы, ответственные за быстрое действие эстрогенов, теми же самыми ядерными ER или особыми G-белок-связанными стероидными рецепторами (Warner, et al., Steroids, 2006, 71: 91-95), тем не менее идентифицировано возрастающее число Е2-индуцируемых сигнальных путей, например, путь MAPK/ERK (митоген-активируемая протеинкиназа/внеклеточная сигнал-регулируемая киназа), и путь активации эндотелиальной синтазы оксида азота, и путь PI3K/Akt (фосфоинозитид-3-киназа/протеинкиназа В). Помимо участия в лиганд-зависимых путях, было показано, что ERα обладают не зависимой от лиганда активностью через AF-1, что ассоциируется со стимуляцией МАРK в сигнальном пути через ростовой фактор, например инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и эпидермальный фактор роста (EGF). Активность AF-1 зависит от фосфорилирования Ser118, и примером взаимодействия между сигнальными путями через ER и ростовой фактор, является фосфорилирование Ser118 под действием МАРK в ответ на такие факторы роста, как IGF-1 и EGF (Kato, et al., Science, 1995, 270: 1491-1494).

Было показано, что с ER связывается большое количество различных по структуре соединений. Некоторые соединения, такие как эндогенный лиганд Е2, действуют как агонисты рецепторов, в то время как другие конкурентно ингибируют связывание с Е2 и действуют как антагонисты рецепторов. Эти соединения можно разделить на 2 класса в зависимости от их функциональных проявлений. Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), такие как тамоксифен, обладают способностью действовать в качестве как агонистов, так и антагонистов рецепторов в зависимости от клеточного окружения и окружения промотора, а также от целевой изоформы ER. Например, тамоксифен действует в качестве антагониста в молочной железе, но действует в качестве частичного агониста в кости, сердечно-сосудистой системе и матке. Все SERM, по-видимому, действуют как антагонисты AF2, а посредством AF1 проявляют свои свойства как частичные агонисты. Представители второй группы, примером которой является фулвестрант, классифицируются как полные антагонисты, способные блокировать активность эстрогенов посредством полного ингибирования доменов AF1 и AF2 в результате индуцирования уникального конформационного изменения в лиганд-связывающем домене (LBD) при связывании с соединением, что приводит к полному упразднению взаимодействия между спиралью 12 и остальной частью LBD, блокируя рекрутмент кофакторов (Wakeling, et al., Cancer Res., 1991, 51: 3867-3873; Pike, et al., Structure, 2001, 9: 145-153).

Внутриклеточные уровни ERα снижаются в присутствии Е2 по пути убиквитин/протеасома (Ub/26S). Полиубиквитинилирование связанного с лигандом ERα катализируется по меньшей мере тремя ферментами; убиквитин, активированный убиквитин-активирующим ферментом Е1, под действием Е2 соединяется изопептидной связью с остатками лизина с участием убиквитинлигазы Е3, и полиубиквитинилированный ERα затем направляется в протеасому для деградации. Несмотря на то что ER-зависимая регуляция транскрипции и протеасома-опосредуемая деградация ER связаны друг с другом (Lonard, et al., Mol. Cell, 2000, 5: 939-948), самой по себе транскрипции не требуется для деградации ERα, и достаточно сборки комплекса инициации транскрипции, чтобы направить ERα в ядро для протеасомной деградации. Считается, что этот Е2-индуцированный процесс деградации необходим для его способности быстро активировать транскрипцию в ответ на требования, касающиеся пролиферации, дифференцировки и метаболизма клеток (Stenoien, et al., Mol. Cell Biol., 2001, 21: 4404-4412). Фулвестрант также классифицируют как селективный негативный регулятор рецепторов эстрогенов (SERD), разновидность антагонистов, которые также могут индуцировать быструю отрицательную регуляцию ERα посредством связанного с 26S-протеасомой пути. В противоположность этому, SERM, такой как тамоксифен, может приводить к повышению уровней ERα, хотя влияние на транскрипцию аналогично тому, которое наблюдается для SERD.

Приблизительно в 70% случаев рака молочной железы экспрессируются ER и/или рецепторы прогестерона, что указывает на зависимость роста этих опухолевых клеток от гормонов. Также полагают, что рост других раковых опухолей, например яичника и эндометрия, зависит от передачи сигнала через ERα. Терапевтические средства для таких пациентов могут ингибировать передачу сигнала через ER, либо антагонизируя связывание лиганда с ER, например, как тамоксифен, который применяют для лечения раннего и распространенного ER-положительного рака молочной железы как в пред-, так и в постменопаузальном состоянии; либо антагонизируя и отрицательно регулируя ERα, как например фулвестрант, который применяют для лечения рака молочной железы у женщин, прогрессирующего, несмотря на терапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы; либо блокируя синтез эстрогенов, как например ингибиторы ароматазы, которые применяют для лечения раннего и распространенного ER-положительного рака молочной железы. Хотя эти терапии оказали чрезвычайно положительное влияние на лечение рака молочной железы, значительное количество пациентов, опухоли у которых экспрессируют ER, демонстрируют de novo устойчивость к существующим ER-опосредованным терапиям, или устойчивость к этим терапиям у них развивается со временем. Для объяснения устойчивости к первичной терапии тамоксифеном был описан несколько отличный механизм, который в основном связан с переключением действия тамоксифена как антагониста к его действию как агониста либо посредством снижения аффинности связывания определенных кофакторов с комплексом тамоксифен-ERα вследствие сверхэкспрессии этих кофакторов, либо посредством образования вторичных сайтов, которые облегчают взаимодействие комплекса тамоксифен-ERα с кофакторами, которые в норме не связываются с этим комплексом. Поэтому устойчивость могла возникать в результате разрастания клеток, экспрессирующих специфические кофакторы, которые управляют активностью комплекса тамоксифен-ERα. Также существует вероятность того, что сигнальные пути, опосредованные другими факторами роста, непосредственно активируют рецептор ER или коактиваторы для управления клеточной пролиферацией независимо от лиганд-опосредстванной передачи сигнала.

Совсем недавно были идентифицированы мутации в ESR1 с частотами в диапазоне 17-25%, которые возможно обуславливают механизм устойчивости в образцах от пациентов с метастатическими ER-положительными опухолями и в моделях ксенотрансплантатов, выделенных из пациентов (PDX). Эти мутации в большинстве случаев, но не исключительно, располагаются в лиганд-связывающем домене, что приводит к образованию мутированных функциональных белков; примеры аминокислотных замен включают Ser463Pro, VaI543Glu, Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn и Asp538Gly, при этом замены по аминокислотам 537 и 538 составляют большинство описанных в настоящее время замен. Эти мутации прежде не обнаруживали в геномах из образцов первичного рака молочной железы, охарактеризованных в базе данных Атласа ракового генома. Из 390 образцов первичного рака молочной железы, положительных в отношении экспрессии ER, не обнаружено ни одной мутации в ESR1 (Cancer Genome Atlas Network, 2012, Nature, 490: 61-70). Полагают, что мутации в лиганд-связывающем домене развиваются как устойчивый ответ на эндокринные терапии ингибиторами ароматазы, поскольку эти мутантные рецепторы демонстрируют базальную транскрипционную активность в отсутствие эстрадиола. Анализ кристаллической структуры ER, имеющего мутации в аминокислотах 537 и 538, показал, что наличие обеих мутаций способствовало образованию конформации ER, благоприятной для агониста, в результате смещения положения спирали 12, предоставляя возможность для рекрутмента коактиваторов и тем самым имитируя активированный агонистом ER дикого типа. Опубликованные данные показали, что эндокринные терапевтические средства, такие как тамоксифен и фулвестрант, все еще могут связываться с мутантным ER и ингибировать до некоторой степени активацию транскрипции, и что фулвестрант способен привести к расщеплению рецептора с мутацией Try537Ser, однако для полного ингибирования рецептора могут потребоваться более высокие дозы (Toy et al., Nat. Genetics, 2013, 45: 1439-1445; Robinson et al., Nat. Genetics, 2013, 45: 144601451; Li, S. et al. Cell Rep., 4, 1116-1130 (2013). Поэтому возможно, что некоторые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли будут способны отрицательно регулировать и антагонизировать мутантный ER, хотя неизвестно, связаны ли мутации в ESR¹ на этой стадии с измененным клиническим исходом.

Независимо от того, какой механизм устойчивости или какая комбинация механизмов имеет место, в основе многих из них тем не менее лежат ER-зависимые активности, и такое удаление рецептора посредством механизма с использованием SERD является наилучшим путем удаления рецептора ERα из клетки. В настоящее время единственным SERD, одобренным для клинического применения, является фулвестрант, но несмотря на его механизм действия, фармакологические свойства этого лекарственного средства лимитируют его эффективность ввиду существующего ограничения в 500 мг для месячной дозы, что приводит к обновлению рецептора менее чем на 50% в образцах от пациентов в сравнении с полной отрицательной регуляцией рецептора, наблюдаемой в экспериментах in vitro на линиях клеток молочной железы (Wardell, et al., Biochem. Pharm., 2011, 82: 122-130). Поэтому существует потребность в новых ER-направляющих агентах, имеющих необходимые фармацевтические свойства и демонстрирующих механизм SERD, для обеспечения улучшенной эффективности на ранних стадиях заболевания, стадиях с метастазированием и приобретением устойчивости.

Было установлено, что соединения по изобретению обладают сильной противоопухолевой активностью, являясь полезными для ингибирования неконтролируемой клеточной пролиферации, которая является результатом злокачественного заболевания. Соединения по изобретению обеспечивают противоопухолевый эффект посредством, как минимум, действия в качестве SERD.

Согласно одному из аспектов изобретения, предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или F;

R³ представляет собой Н или метил; и

либо:

а) R⁴ представляет собой Н, a R⁵ представляет собой F; либо

б) R⁴ представляет собой F, a R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому аспекту изобретения, предложено соединение формулы (I), которое определено выше.

Соединения формулы (I) имеют один, два или три хиральных центра, и изобретение охватывает чистые хиральные формы или их смеси в любой пропорции. Синтез оптически активных форм может быть проведен с использованием стандартных методов органической химии, хорошо известных в данной области техники, например, путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем выделения из рацемической формы. Аналогично, вышеупомянутая активность может быть оценена с использованием стандартных лабораторных методов.

Конкретный энантиомер или диастереоизомер соединения, описанного в данной заявке, может быть более активным, чем другие энантиомеры или диастереоизомеры того же соединения.

Согласно другому аспекту изобретения, предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которое является отдельным энантиомером, находящимся в энантиомерном избытке (% ее), составляющем не менее 95, не менее 98% или не менее 99%. Подходящим образом отдельный энантиомер присутствует в энантиомерном избытке (% ее) не менее 99%.

Согласно другому аспекту изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которое является отдельным энантиомером, находящимся в энантиомерном избытке (% ее), составляющем не менее 95, не менее 98% или не менее 99%, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Подходящим образом отдельный энантиомер присутствует в энантиомерном избытке (% ее), составляющем не менее 99%.

Согласно другому аспекту изобретения, предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которое является отдельным диастереоизомером, находящимся в диастереомерном избытке (% de), составляющем не менее 95, не менее 98% или не менее 99%. Подходящим образом отдельный диастереоизомер присутствует в диастереомерном избытке (% de), составляющем не менее 99%.

Согласно другому аспекту изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которое является отдельным диастереоизомером, находящимся в диастереомерном избытке (% de), составляющем не менее 95, не менее 98% или не менее 99%, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Подходящим образом отдельный диастереоизомер присутствует в диастереомерном избытке (% de), составляющем не менее 99%.

Согласно одному конкретному аспекту, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA):

Согласно другому аспекту, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IB):

Ссылку в данном описании на соединения формулы (I) следует понимать, как упоминание соединений формулы (IA) и/или (IB), если не указано иное.

Например, соединение из примера 1, (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота, представляет собой пример соединения формулы (IA).

Его изомер, (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1S,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловая кислота, представляет собой пример соединения формулы (IB).

Эти два изомера являются примерами (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая представляет собой пример соединения формулы (I).

Некоторые соединения формулы (I) могут быть кристаллическими и могут существовать более чем в одной кристаллической форме. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую кристаллическую либо аморфную форму или их смеси, при этом форма обладает свойствами, полезными для проявления активности в качестве SERD, причем в данной области техники хорошо известно, как определить эффективность кристаллической или аморфной формы в отношении проявления активности в качестве SERD, используя стандартные тесты, описанные далее.

Общеизвестно, что анализ кристаллических веществ можно провести, используя традиционные методы, такие как анализ с применением дифракции рентгеновских лучей на порошке (далее XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (далее DSC), термогравиметрический анализ (далее TGA), инфракрасная спектроскопия диффузного отражения с преобразованием Фурье (DRIFT), спектроскопия в ближней инфракрасной области (NIR), спектроскопия ядерного магнитного резонанса в растворе и/или твердом состоянии. Содержание воды в таких кристаллических веществах можно определить посредством анализа по методу Карла Фишера.

В качестве примера, соединение из примера 7 демонстрирует кристалличность, и была идентифицирована одна его кристаллическая форма.

Соответственно, другой аспект изобретения относится к Форме А (Е)-3-(4-(2-((S)-3-фтор-2-метилпропил)-3,3-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (пример 7).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, приблизительно составляющем 4,5°.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, приблизительно составляющем 10,8°.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющих 4,5 и 10,8°.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющих 4,5; 4,8; 6,1; 7,9; 9,9; 10,8; 13,4; 14,0; 14,3 и 18,5°.

Согласно настоящему изобретению предложена, кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичную картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанной на Фиг. 1.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, приблизительно составляющем 4,5°±0,2° 2-тета.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, приблизительно составляющем 10,8°±0,2° 2-тета.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющих 4,5 и 10,8°±0,2° 2-тета.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена кристаллическая форма, Форма A соединения из примера 7, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющих 4,5; 4,8; 6,1; 7,9; 9,9; 10,8; 13,4; 14,0; 14,3 и 18,5°±0,2° 2-тета.

Кроме того, соединение из примера 1 также является кристаллическим.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, приблизительно составляющем 8,4°.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, приблизительно составляющем 10,9°.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющих 8,4° и 10,9°.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющих 8,4; 10,9; 18,3; 24,0 и 14,0°.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющих 8,4; 10,9; 18,3; 24,0; 14,0; 19,0; 14,4; 13,0; 15,3; 20,6°.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу аналогичную картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанной на Фиг.2.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, составляющем 8,4°±0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета, составляющем 10,9°±0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета, составляющих 8,4° и 10,9°, где указанные значения могут отклоняться на величину ±0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характерными пиками при 2-тета, приблизительно составляющих 8,4; 10,9; 18,3; 24,0 и 14,0°, где указанные значения могут отклоняться на величину ±0,2° 2-тета.

Согласно настоящему изобретению, предложена кристаллическая форма, Форма В (Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с характерными пиками при 2-тета, составляющих 8,4; 10,9; 18,3; 24,0; 14,0; 19,0; 14,4; 13,0; 15,3; 20,6°, где указанные значения могут отклоняться на величину ±0,2° 2-тета.

Когда указано, что настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения из примера 1, Форме B, степень кристалличности подходящим образом составляет более чем примерно 60%, еще более подходящим образом более чем примерно 80%, предпочтительно более чем примерно 90% и более предпочтительно более чем примерно 95%. Наиболее предпочтительно, если степень кристалличности составляет более чем примерно 98%.

Кроме того, когда указано, что настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения из примера 1, Форме B, то это вещество предпочтительно по существу не содержит других кристаллических форм или аморфного вещества. Под термином «по существу не содержит» авторы подходящим образом понимают более чем примерно 60%, еще более подходящим образом более чем примерно 80%, предпочтительно более чем примерно 90%, более предпочтительно более чем примерно 95% и наиболее предпочтительно более чем примерно 99% отдельного полиморфа.

Будет понятно, что значения 2-тета на картинах дифракции рентгеновских лучей на порошке могут незначительно изменяться от одного устройства к другому или от одного образца к другому, и поэтому приведенные значения не следует истолковывать как абсолютные.

Известно, что можно получить картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, которая имеет одну или более ошибок измерения в зависимости от условий измерения (таких как используемое оборудование или устройство). В частности, общеизвестно, что интенсивности на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут колебаться в зависимости от условий измерения. Таким образом, следует понимать, что кристаллические формы по настоящему изобретению, описанные выше, если не указано иное, не ограничиваются кристаллами, которые обеспечивают получение картин дифракции рентгеновских лучей на порошке, идентичных картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанной на релевантных Фигурах, и любые кристаллы, обеспечивающие получение картин дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичных показанным на этих Фигурах, попадают в объем настоящего изобретения. Специалист в области дифракции рентгеновских лучей на порошке в состоянии иметь суждение, насколько существенно идентичны картины дифракции рентгеновских лучей на порошке.

Специалистам в области дифракции рентгеновских лучей на порошке также понятно, что на относительную интенсивность пиков могут оказывать влияние, например, гранулы в размере свыше 30 микрон и с неунитарными соотношениями сторон, что может отразиться на анализе образцов. Специалисту также понятно, что на положение отражений может влиять точность размещения по высоте, на которой образец находится в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может производить небольшой эффект. Следовательно, представленные данные дифракционных картин не должны приниматься за абсолютные значения (см. Jenkins, R. and Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry", John Wiley and Sons, 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H.P. and Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).

Обычно ошибка измерения угла дифракции на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке составляет приблизительно ±0,2° 2-тета, и такую величину ошибки измерения необходимо учитывать при рассмотрении данных дифракции рентгеновских лучей на порошке. Кроме того, следует понимать, что интенсивности могут колебаться в зависимости от условий эксперимента и подготовки образца (предпочтительной ориентации).

Конкретные соединения по изобретению представляют собой соединения из примеров, каждое из которых составляет дополнительный независимый аспект изобретения. Другими конкретными соединениями по изобретению являются фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) тех соединений из примеров, каждое из которых обеспечивает дополнительный независимый аспект изобретения.

Согласно другому аспекту изобретения, предложено соединение формулы (I), которое получают, следуя любому из примеров, описанных в данном изобретении.

Следующим признаком является любой из объемов изобретения, определенных в данном описании, при условии, что конкретные соединения из примеров, таких как пример 1, 2, 3 и т.д., каждый в отдельности, исключены из притязаний.

Специалистам в данной области техники будет очевидно, что определенные соединения формулы (I) содержат асимметрические замещенные атомы углерода и соответственно могут существовать и могут быть выделены в оптически активных и рацемических формах. Некоторые соединения формулы (I) могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, при этом форма обладает свойствами, полезными для использования ее в качестве SERD, причем в данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, путем выделения из рацемической формы методами перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных веществ, посредством хирального синтеза, путем разделения с использованием ферментов, путем биотрансформации или путем хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы) и как определить эффективность в качестве SERD, используя стандартные тесты, описанные далее.

Следует понимать, что некоторые соединения формулы (I), определенные выше, могут демонстрировать явление таутомерии. Следует понимать, что настоящее изобретение включает в своем определении любую такую таутомерную форму или их смесь, которая обладает активностью в качестве SERD, и не должно быть ограничено только какой-либо одной таутомерной формой, использованной в изображениях формул или приведенной в названиях примеров. В общем случае, только одну из всех таких таутомерных форм приводят в названиях примеров, следующих далее, или представляют в любых релевантных изображениях формул, следующих далее.

Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, имеющихся в соединениях по настоящему изобретению. Понятно, что изотопы включают такие атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С. Дейтерированный вариант соединения из примера 1 описан в примере 10.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, как например, соль натрия, кальция или магния, или соль аммония, или соль с органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин. Другими подходящими фармацевтически приемлемыми солями соединения формулы (I) могут быть соли других металлов, например, соли, имеющие катионы калия, цинка или других таких металлов, известные в данной области техники. Согласно одному из аспектов изобретения фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой соль с катионом металла, соль аммония или соль с органическим основанием.

Другой подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является, например, соль, образуемая в организме человека или животного после введения соединения формулы (I).

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) также может быть, например, полученная присоединением кислоты соль соединения формулы (I), например соль присоединения сильной неорганической или органической кислоты, такой как соляная, бромистоводородная, серная или трифторуксусная кислота. Другой возможной подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) также может быть соль, описанная ниже для примера 1. Согласно другому аспекту изобретения фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой соль присоединения кислоты.

В экспериментах, относящихся к образованию солей соединений формулы (I), исследовали способность соединения из примера 1 ((Е)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-ил)фенил)акриловой кислоты) образовывать кристаллические соли. Исследовали следующие кислоты и основания:

уксусную кислоту, адипиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, D,L-молочную кислоту, этандисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, L-винную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (napadisylic acid), фосфорную кислоту, сахарин, янтарную кислоту, серную кислоту, толуолсульфоновую кислоту, ацетат кальция, диэтиламин, этаноламин, этилендиамин, гидроксиэтилпирролидин, ацетат магния, меглумин, пиперазин, гидроксид калия, гидроксид натрия, трет-бутиламин, триэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан (трис) и N,N-диэтилэтаноламин.

С использованием вышеупомянутых кислот и оснований не всегда получали или вообще не получали соли, которые в применяемых экспериментальных условиях можно было выделить в твердой кристаллической форме. Предпочтительные соли соединения из примера 1 включают соли, которые могут быть выделены в кристаллической форме, например, соль бензолсульфоновой кислоты (безилатную соль), соль янтарной кислоты (сукцинатную соль) и соль малеиновой кислоты (малеатную соль).