Геминально-замещенные цианоэтилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов janus киназ

Геминально-замещенные цианоэтилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов janus киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы представляют собой группу ферментов, которые регулируют активность их белков-мишеней путем присоединения фосфатных групп к белковому субстрату. Киназы играют существенную роль во многих физиологических процессах, включая клеточное деление, дифференциацию, клеточный гомеостаз и сигнальную трансдукцию. Киназы можно подразделить в соответствии с их мишенью на Сериновые/Треониновые киназы и Тирозиновые киназы. Тирозиновые киназы можно далее подразделить на рецепторные тирозиновые киназы и нерецепторные тирозиновые киназы. Члены семейства Janus киназ (JAK) млекопитающих являются нерецепторными тирозиновыми киназами.

JAK семейство включает четыре члена: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK1, JAK2 и TYK2 универсально экспрессируются, тогда как экспрессия JAK3 ограничена гематопоэтическими клетками. JAK семейство вовлечено во внутриклеточную сигнальную трансдукцию от >70 различных цитокинов. Цитокины связываются с их клеточно-поверхностными рецепторами, приводя к димеризации рецептора и последующим активации/фосфорилированию JAK тирозиновых киназ. JAK либо конститутивно связаны с рецептором, либо вступают в ассоциацию с ним при связывании цитокинов. Специфические тирозиновые остатки на рецепторе затем фосфорилируются активированными JAK и служат в качестве сайтов связывания для STAT белков. STAT фосфорилируются посредством JAKs, димеризуются, затем транслоцируются к ядру, где они связываются со специфическими ДНК элементами и активируют генную транскрипцию. JAK1 осуществляет передачу сигналов вместе со всеми JAK изоформами цитокин-зависимым образом.

JAK являются существенными для многих физиологических функций. Это было продемонстрировано с использованием генноинженерных мышиных моделей с дефицитом специфических JAK. Jak1^-/- мыши умирают перинатально, тогда как Jak2^-/- мыши имеют нарушение эритропоэза и умирают примерно в день E12. Jak3^-/- мыши являются жизнеспособными, но имеют SCID фенотип с дефицитом T клеток, B клеток и NK клеток. TYK2^-/- мыши демонстрируют признаки гипер IgE синдрома. Эти фенотипы демонстрируют существенные и не-чрезмерные роли JAK активности in vivo (K. Ghoreschi, A. Laurence, J. J. O'Shea, Immunol. Rev. 228, 273 (2009)).

Кроме того, мутации в JAK ферментах связывают с заболеваниями у человека. Инактивирующие мутации в JAK3 (или родственном имеющем общую гамма цепь цитокиновом рецепторе) вызывают тяжелый SCID фенотип (J. J. O'Shea, M. Pesu, D. C. Borie, P. S. Changelian, Nat. Rev. Drug Discov. 3, 555 (2004)). Делеции TYK2 приводят к гипер IgG синдрому и повышенному риску инфекционных заболеваний (Y. Minegishi et al., Immunity. 25, 745 (2006)). Ни о каких инактивирующих мутациях не сообщалось для JAK1 или JAK2, что согласуется с данными, демонстрирующими, что мыши с JAK1 и JAK2 дефицитом не являются жизнеспособными. Однако были идентифицированы некоторые мутации, которые приводят к конститутивно активной JAK2, приводя к миелопролиферативным заболеваниям и подтверждая центральную роль JAK2 в гематопоэзе (O. bdel-Wahab, Curr. Opin. Hematol. 18, 117 (2011)). JAK2 является единственным членом JAK семейства, вовлеченным в сигнальную трансдукцию критических гематопоэтических цитокинов IL-3, GMCSF, EPO и TPO.

Большое количество генетических данных мыши и человека, демонстрирующих центральную роль активности JAK киназы в аутоиммунном заболевании, гематопоэзе и онкологии, было подтверждено использованием ингибиторов pan-JAK в клинических испытаниях для аутоиммунных заболеваний и опухолевых заболеваний (см. K. Ghoreschi, et al, Immunol. Rev. 228, 273 (2009) и A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, J. Cortes, S. Verstovsek, Nat. Rev. Drug Discov. 10, 127 (2011)).

Известно большое количество литературных источников, связывающих Jak/STAT путь с различными заболеваниями и расстройствами, включая гиперпролиферативные расстройства и рак, такие как лейкоз и лимфомы, иммунологические и воспалительные расстройства, такие как отторжение трансплантата, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, аллергии, ревматоидный артрит, диабет I типа, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, которые являются ингибиторами JAKs. Изобретение также обеспечивает способ лечения и профилактики JAK-опосредованных заболеваний и расстройств с использованием новых соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:

A выбран из арила, гетероарила, циклоалкил C_(0-10)алкила, C_1-6алкила;

R² и R³, каждый независимо, выбраны из водорода, C_1-4алкила и гидрокси, где R² и R³, необязательно, могут вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образовывать 3 - 6-членное кольцо;

X₁ представляет собой C;

X₂, X₃ и X₄, каждый независимо, выбраны из O, N, S и C, и при условии, что образованная кольцевая система содержит 0, 1, 2 или 3 атома, выбранных из O, N и S;

n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

p имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁴ выбран из:

галогена,

оксо (=O),

C_1-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_1-10 гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_2-10 алкенил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

арил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_3-12 циклоалкил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

гетероарил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10 алкила,

C_1-10 алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_1-10)гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

(C_1-10)гетероалкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-12 циклоалкил C_0-10 алкиламиноC_0-10 алкила,

арил C_0-10 алкиламиноC_0-10 алкила,

гетероарил C_0-10 алкиламиноC_0-10 алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкил C_0-10 алкиламиноC_0-10 алкила,

C_1-10 алкилсульфонила,

C_1-10 гетероалкилсульфонила,

(C_3-12)циклоалкилC_0-10алкилсульфонила,

(C_3-12)циклогетероалкилC_0-10алкилсульфонила,

гетероарилC_0-10 алкилсульфонила,

арилC_0-10 алкилсульфонила,

-SO₂NH₂,

-SO₂NH(C_1-6алкил),

-SO₂N(C_1-6алкил)₂,

C_0-10 алкилсульфамоила,

C_1-10 гетероалкилсульфамоила,

(C_3-12)циклоалкилC_0-10 алкилсульфамоила,

(C_3-12)циклогетероалкилC_0-10 алкилсульфамоила,

гетероарилC_0-10 алкилсульфамоила,

арилC_0-10 алкилсульфамоила,

C_0-10 алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

C_1-10 гетероалкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

(C_3-12)циклоалкилC_0-10 алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

(C_3-12)циклогетероалкилC_0-10алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

гетероарилC_0-10 алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

арилC_0-10 алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

(C_1-10 алкил)_1-2амино,

-CO₂(C_0-10 алкил),

-(C_0-10 алкил)CO₂H,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

-SO₂CH₂CF₃,

C_1-10 алкилсульфинила,

C_1-4ациламиноC_0-10 алкила,

гидрокси,

-(C_1-10 алкил)OH,

C_1-10 алкоксиC_0-10 алкила,

циано,

(C_1-6алкил)циано и

C_1-6галогеналкила,

где два R⁴ вместе с кольцевым атомом, с которым каждый связан, необязательно могут образовывать насыщенное кольцо;

R⁵ выбран из:

галогена,

оксо (=O),

C_1-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_1-10 гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_2-10 алкенил(окси)_0-1(карбонил)_0-1 C_0-10 алкила,

арил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_3-12циклоалкил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

гетероарил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_0-10 алкиламинокарбонилC0-10алкила,

C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10 алкила,

(C_1-10)гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10 алкила,

C_3-12 циклоалкил C_0-10 алкиламиноC_0-10 алкила,

арил C_0-10 алкиламиноC_0-10 алкила,

гетероарил C_0-10 алкиламиноC_0-10 алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкил C_0-10 алкиламиноC_0-10 алкила,

(C_1-10 алкил)_1-2 амино,

-SF₅,

C_0-10 алкилсульфонила,

C_1-10 гетероалкилсульфонила,

(C_3-12)циклоалкилC_0-10алкилсульфонила,

(C_3-12)циклогетероалкилC_0-10алкилсульфонила,

гетероарилC_0-10 алкилсульфонила,

арилC_0-10 алкилсульфонила,

C_0-10 алкилсульфамоила,

C_1-10 гетероалкилсульфамоила,

(C_3-12)циклоалкилC_0-10 алкилсульфамоила,

(C_3-12)циклогетероалкилC_0-10 алкилсульфамоила,

гетероарилC_0-10 алкилсульфамоила,

C_0-10 алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

C_1-10 гетероалкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

(C_3-12)циклоалкилC_0-10 алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

(C_3-12)циклогетероалкилC_0-10алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

гетероарилC_0-10 алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

арилC_0-10 алкилсульфонимидоилC_0-10 алкила,

-SO₂NH₂,

-SO₂NH(C_1-6алкил),

-SO₂N(C_1-6алкил)₂,

арилC_0-10 алкилсульфамоила,

(C_0-10алкил)_1-2 амино,

- CO₂(C_0-10 алкил),

-(C_0-10 алкил)CO₂H,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

-SO₂CH₂CF₃,

C_1-10 алкилсульфинила,

C_1-4ациламиноC_0-10 алкила,

гидрокси,

-(C_1-10 алкил)OH,

C_1-10 алкоксиC_0-10 алкила,

циано,

(C_1-6алкил)циано и

C_1-6галогеналкила; и

где R⁴ и R⁵, каждый, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R⁶, и R⁶ независимо выбран из:

галогена,

C_1-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_1-10 гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_2-10 алкенил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

арил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_3-12 циклоалкил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

гетероарил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкил C_0-10 алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10 алкила,

C_1-10 алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10 алкила,

C_2-10 алкенил(карбонил)_0-1оксиC_0-10 алкила,

C_1-10 гетероалкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10 алкила,

арил C_0-10 алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10 алкила,

(C_3-12)циклоалкил C_0-10 алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10 алкила,

гетероарил C_0-10 алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10 алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкил C_0-10 алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10 алкила,

((C_0-10)алкил)_1-2аминокарбонилокси,

арил (C_0-10)алкил аминокарбонилокси,

- CO₂(C_0-10 алкил),

-(C_0-10 алкил)CO₂H,

оксо (=O),

C_0-10 алкилсульфонила,

C_1-10 гетероалкилсульфонила,

(C_3-12) циклоалкилсульфонила,

(C_3-12) циклогетероалкилсульфонила,

гетероарилсульфонила,

арилсульфонила,

аминосульфонила,

-SO₂NH₂,

-SO₂NH(C_1-6алкил),

-SO₂N(C_1-6алкил)₂,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

C_1-10 алкилсульфинила,

амино,

(C_1-10 алкил)_1-2амино,

-(окси)_0-1(карбонил)_0-1N(C_0-10 алкил)_1-2

C_1-4ациламиноC_0-10 алкила,

гидрокси,

(C_1-10 алкил)OH,

C_1-10 алкоксиC_0-10 алкила,

(C_1-10 алкил)циано,

циано и

C_1-6галогеналкила; и

R⁶ необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R⁷, выбранными из водорода, гидрокси, (C_1-6)алкила, C_1-10 алкоксиC_0-10 алкила, (C_1-10 алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, -O(C=O)C₁-C₆алкила, NO₂, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C_0-6)алкила, C_1-10 алкилсульфонила, оксо (O=), аминосульфонила, -SO₂C_1-6алкила, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10 алкилсульфинила, -O_(0-1)(C_1-10)галогена, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-6алкил), -SO₂N(C_1-6алкил)₂, алкила, амино(C_1-6алкил)_0-2 и NH₂

Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры:

трет-бутил-3-(цианометил)-3-(4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-[3-(этиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-{3-[(циклопропилметил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-[3-(циклобутиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-3-(цианометил)-3-[3-(этиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-[3-(метиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-3-(цианометил)-3-[3-(циклопропиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-3-(цианометил)-3-(4-оксо-3-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-3-(цианометил)-3-(3((4(метоксикарбонил)фенил) амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-3-(цианометил)-3-(3-((4-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c] пиридин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-((4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-гидроксиэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-{4-оксо-3-[(4-сульфамоилфенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-3-фтор-4-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-{3-[(2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(4-оксо-3-{[4-(пентафторсульфанил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-3-фтор-4-{3-[(2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-3-метил-4-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(4-оксо-3-((1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-3-фтор-4-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-{[4-(диметилсульфамоил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-3-фтор-4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-3-фтор-4-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-4-(цианометил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-((1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(4-(3-((2-(трет-бутил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-1-(2,2-дифторпропаноил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;

2-(3-(4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)ацетонитрил;

4-((1-(3-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;

2-(3-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)ацетонитрил;

метил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(3-((2-(трет-бутил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-3-(цианометил)-3-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-3-(цианометил)-3-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-3-(цианометил)-3-[4-оксо-3-({4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-{3-[(4-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-((4-(N,N-диметилсульфамоил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-5-(3-((4-1-амино-2,2,2-трифторэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

N-(трет-бутил)-4-((1-(4-(цианометил)-1-(2,2-дифторпропаноил)пиперидин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензолсульфонамид;

2-(1-(2,2-дифторпропаноил)-4-(3-((4-(изопропилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;

N-(трет-бутил)-4-((1-(4-(цианометил)-1-(2,2-дифторпропаноил)пиперидин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-метилбензолсульфонамид;

2-(4-(3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-1-(2,2-дифторпропаноил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;

трет-бутил-4-(3-(3,5-бис((1H-пиразол-1-ил)метил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-(3,5-диметилфениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(3-(3,5-бис((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(3-(3,5-бис((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(3-(3-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(3-(м-толуидино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-(изоиндолин-5-иламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-{[2-(циклопропилметил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1- карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-{3-[(2-этил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-[3-[(2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-{3-[(2-этил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(3-{[2-(2-метилпропил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(3-{[2-(циклопропилметил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(3-{[2-(циклопентилметил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-[4-оксо-3-({4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

4-(1-(1-(цианометил)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-иламино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;

2-(1-(3-((2-(трет-бутил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;

2-(1-(3-((2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;

трет-бутил-4-(цианометил)-4-(3-((1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(8-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)ацетонитрил;

4-({1-[1-(цианометил)-2-фторциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;

{2-фтор-1-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексил}ацетонитрил

{2-фтор-1-[3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексил}ацетонитрил;

2-(1-(3-((4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентил)ацетонитрил;

трет-бутил-5-(3-((4-(N-(трет-бутил)-N-метилсульфамоил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(N-изопропил-N-метилсульфамоил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(N-этил-N-метилсульфамоил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(N-метилсульфамоил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(4-оксо-3-((1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)изоиндолин-5-ил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(3-((4-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(3-((4-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(изопропилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(циклопропилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(3-((2-(трет-бутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((2-циклогексил-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((2-циклопентил-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(3-((4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

[3-(3-{[4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]ацетонитрил;

{3-[3-({4-[(3-метилазетидин-1-ил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

{3-[3-({4-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

[3-{3-[(4-{[2-метилазетидин-1-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-ил]ацетонитрил;

{3-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

этил-3-(4-((1-(3-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат;

2-(3-(3-((4-(3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)ацетонитрил;

2-(3-(3-((4-(3-фторпирролидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)ацетонитрил;

2-(3-(3-((4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)ацетонитрил;

2-(3-(3-((4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)ацетонитрил;

2-(3-(3-((3-метил-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)ацетонитрил;

2-(3-(3-((1-гидрокси-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)ацетонитрил;

2-(1-(3-((2-(трет-бутил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентил)ацетонитрил;

2-(1-(3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентил)ацетонитрил;

4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;

4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензонитрил;

2-(1-(4-оксо-3-((1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентил)ацетонитрил;

(1-{3-[(3,3-диметил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентил)ацетонитрил;

трет-бутил-4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензоат;

4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-метилбензамид;

2-(1-(3-((2-изопропил-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентил)ацетонитрил;

4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-изопропилбензолсульфонамид;

4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-метилбензолсульфонамид;

2-(1-(3-((4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентил)ацетонитрил;

2-(1-(3-((4-(этилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентил)ацетонитрил;

N-(трет-бутил)-4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-метилбензолсульфонамид;

N-(трет-бутил)-4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-этилбензолсульфонамид;

4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N,N-диэтилбензолсульфонамид;

трет-бутил-2-(4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-метилфенилсульфонамидо)-2-метилпропаноат;

2-(1-(4-оксо-3-((1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)изоиндолин-5-ил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентил)ацетонитрил;

этил-2-(4-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-метилфенилсульфонамидо)-2-метилпропаноат;

трет-бутил-2-(5-((1-(1-(цианометил)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-метилпропаноат;

метил-4-(цианометил)-4-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(3-((1-гидрокси-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(3-((4-цианофенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(3-((4-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(4-оксо-3-(хинолин-6-иламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(цианометил)-4-(3-((4-(изопропилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

метил-4-(3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(2-фтор-1-(3-((3-метил-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;

2-(2-фтор-1-(3-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;

2-(1-(3-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-2-фторциклогексил)ацетонитрил;

2-(2-фтор-1-(3-((3-метил-4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((3-метил-4-(тиазолидин-3-карбонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((3-метил-4-(2-метилтиазолидин-3-карбонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((3-метил-4-(2-метилтиоморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-гидрокси-4-изопропокси-3,3-диметил-4-оксобутан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((1-гидрокси-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(4-оксо-3-((4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

{1-[3-({4-[1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-фторциклогексил}ацетонитрил;

[2-фтор-1-{3-[(4-{1-метил-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексил]ацетонитрил;

{1-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-фторциклогексил}ацетонитрил;

[3-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-ил]ацетонитрил;

{3-[3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

4-({1-[3-(цианометил)-4-фтортетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;

N-трет-бутил-4-({1-[3-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид;

[3-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]ацетонитрил;

N-трет-бутил-4-({1-[3-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид;

трет-бутил[5-({1-[3-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензизотиазол-2(3H)-ил]ацетат;

трет-бутил-3-{[4-({1-[3-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]сульфонил}-3-метилбутаноат;

{3-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

{3-[3-({4-[1-(трет-бутиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

[3-(3-{[4-(циклопентилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]ацетонитрил;

{3-[4-оксо-3-({4-[(1,1,2-триметилпропил)сульфонил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

[3-(3-{[4-(циклогексилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]ацетонитрил;

трет-бутил-5-(3-((4-(1-(трет-бутиламино)-2,2,2-трифторэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

{3-[3-({4-[(1,1-диметилпропил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

[3-{3-[(2-циклопентил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-3-ил]ацетонитрил;

{3-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-пирролидин-1-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

{3-[4-оксо-3-({4-[1-пирролидин-1-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

{3-[3-({4-[(2,2-диметилциклопентил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}ацетонитрил;

трет-бутил-5-(цианометил)-5-(3-((4-(морфолинoсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат;

[3-(3-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]ацетонитрил;

[3-{4-оксо-3-[(4-{2,2,2-трифтор-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пир