Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты

Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, производным эфира гетероарилкарбоновой кислоты, которые обладают ингибирующей серинпротеазу (особенно трипсин и энтеропептидазу) активностью. Настоящее изобретение также относится к содержащей такие соединения фармацевтической композиции и лекарственным средствам для лечения или профилактики диабета. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения и/или профилактики диабета посредством введения таких производных эфира гетероарилкарбоновой кислоты.

Уровень техники

В настоящее время усиливающие секрецию инсулина средства (сульфонилмочевины), ингибиторы абсорбции глюкозы (ингибиторы α-глюкозидазы), сенсибилизаторы инсулина (бигуанид, производные тиазолидина) и т.п. клинически используют в качестве терапевтических лекарственных средств для диабета. Однако так как их применение сопровождается побочными эффектами, такими как гипогликемия, диарея, лактоцидоз, отек и т.п.; проявление недостаточного действия; и т.п., все еще требуется удовлетворяющее клинические потребности лекарственное средство.

В последние годы сообщалось, что эфир бензойной кислоты, обладающий ингибирующей протеазу активностью, который представлен нижеследующим соединением, проявляет подавляющее повышение уровня глюкозы в крови действие на животной модели диабета (см. Международную заявку WO-2006/057152, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки). Полагают, что нижеследующее соединение проявляет ингибирующую фермент активность относительно трипсина, тромбина, панкреатического и плазменного калликреинов, плазмина и т.п. и антагонистическое действие на лейкотриеновый рецептор. Кроме того, сообщалось также об ингибирующей энтеропептидазу активности нижеследующего соединения (см. Biochemical Research (2001), 22(5), 257-260, содержание которого включено во всей его полноте в данное описание посредством ссылки). Однако остается много неясных моментов во взаимоотношении между такими действиями и подавляющим повышение уровня глюкозы в крови действием.

С другой стороны, что касается структур эфира гетероарилкарбоновой кислоты, в патентной заявке Японии JP-A-161385, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, раскрывается соединение в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения панкреатита. В этом документе раскрываются только производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты, где заместителем остатка гетероарилкарбоновой кислоты является метильная группа или метоксигруппа, или незамещенные производные, как представлено нижеследующей формулой. Тогда как эти производные раскрыты как проявляющие ингибирующую активность относительно трипсина, химотрипсина и тромбина, не дано описание в отношении ингибирующей энтеропептидазу активности и подавляющего повышение уровня глюкозы в крови действия.

Кроме того, в «Advances in Experimental Medicine» и Biology (1989) 247 B (Kinins 5, часть В), 271-6, которые включены во всей их полноте в данное описание посредством ссылки, также описывается эфир гетероарилкарбоновой кислоты, обладающий ингибирующей протеазу активностью, который представлен нижеследующей формулой. Однако раскрыты только соединения, где гетероарильный остаток является незамещенным, и не дано описание в отношении ингибирующей энтеропептидазу активности и подавляющего повышение уровня глюкозы в крови действия этих соединений.

Кроме того, в WO-99/41231, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, описывается соединение, представленное нижеследующей формулой. Однако оно имеет структуру, где арильная группа, замещенная карбоксильной группой, непосредственно связана с гетероарильным остатком, который полностью отличен от соединения по настоящему изобретению. В этом документе раскрывается ингибирующая активность против фактора коагуляции крови VIIa; однако, не дано описание в отношении ингибирующей энтеропептидазу активности и подавляющего повышение уровня глюкозы в крови действия.

С другой стороны, трипсин является одной из интестинальных серинпротеаз и продуцируется путем расщепления неактивного трипсиногена энтеропептидазой. Известно, что трипсин активирует различные пищеварительные ферменты посредством воздействия на химотрипсиноген, проэластазу, прокарбоксилэстеразу, проколипазу и про-сахарозу-изомальтозу, и т.п. Следовательно, полагают, что ингибитор энтеропептидазы и трипсина снижает пищеварительную способность в отношении белка, липида и углеводов и является эффективным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения и гиперлипидемии.

В WO-2006/050999, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, описывается, что лекарственное средство, которое ингибирует как энтеропептидазу, так и трипсин, представляет интерес в качестве жироснижающего агента. Кроме того, в WO-2009/071601, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, сообщается о соединении, которое обладает ингибирующей активностью против энтеропептидазы, трипсина, плазмина, калликреина и т.п., в качестве лекарственного средства против ожирения. Однако ни в одной из этих публикаций не описывается подавление повышения уровня глюкозы в крови и гипогликемического эффекта, возникающего за счет одновременного ингибирования энтеропептидазы и трипсина, и ингибитор протеазы, описанный там, имеет структуру, полностью отличную от соединения по настоящему изобретению.

Соответственно, остается потребность в соединениях, которые пригодны для лечения или профилактики диабета. Следовательно, для дальнейшего удовлетворения клинических потребностей с точки зрения эффекта, безопасности и т.п., желателен гипергликемический ингибитор, обладающий ингибирующим серинпротеазу действием, который представляет собой новое лекарственное средство для лечения или профилактики диабета.

Сущность изобретения

Соответственно, одной задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые пригодны для лечения или профилактики диабета.

Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые проявляют ингибирующее серинпротеазу действие.

Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых ингибиторов серинпротеазы (особенно трипсина и энтеропептидазы).

Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых ингибиторов интестинальной серинпротеазы (особенно трипсина и энтеропептидазы).

Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых гипергликемических ингибиторов или гипогликемических агентов и дополнительно лекарственных средств для лечения и/или профилактики любого из диабета, ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения и метаболического синдрома.

Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление новых способов лечения и/или профилактики любого из диабета, ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения и метаболического синдрома.

Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление новых способов улучшения чувствительности к инсулину.

Эти и другие задачи, которые станут очевидными на протяжении нижеследующего подробного описания, были достигнуты обнаружением авторами настоящего изобретения того, что описываемые ниже производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты обладают ингибирующей серинпротеазу активностью и пригодны для лечения и/или профилактики любого из диабета, ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения и метаболического синдрома.

Таким образом, ввиду указанной выше современной ситуации, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и приняли во внимание, что одновременное ингибирование трипсина и энтеропептидазы является особенно эффективным для подавления повышения уровня глюкозы в крови. Они синтезировали различные производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты, которые являются новыми соединениями, оценили ингибирующую трипсин и энтеропептидазу активность и обнаружили, что некоторые производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты являются ингибиторами протеазы, которые одновременно ингибируют трипсин и энтеропептидазу. Кроме того, авторами настоящего изобретения также обнаружено, что такие типичные соединения проявляют подавляющее повышение уровня глюкозы в крови действие на животной модели диабета.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):

где:

R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С_1-4алкильную группу или С_2-4алкенильную группу или R¹ и R² вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С_3-8циклоалкановое кольцо;

Х представляет собой -OR³, -NR⁴R⁵ или группу, представленную формулой (II):

где:

R³ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;

R⁴, R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-8алкильную группу, карбоксилС_1-8алкильную группу или С_3-8алкенильную группу, или R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С_2-9 гетероцикл, где указанная С_1-8алкильная группа, указанная карбоксилС_1-8алкильная группа, указанная С_3-8алкенильная группа и указанный С_2-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями;

Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-8алкильную группу, карбоксилС_1-8алкильную группу, карбоксильную группу, арильную группу, С_3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или С_3-8циклоалкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ми), с которым(ми) они связаны, образуют С_3-8циклоалкановое кольцо или С_3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, где указанная С_1-8алкильная группа, указанная карбоксилС_1-8алкильная группа, указанная арильная группа, указанная С_3-6 гетероциклическая группа, указанная С_3-8циклоалкильная группа, указанное С_3-8циклоалкановое кольцо и указанный С_3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями;

кольцо А представляет собой арен, С_3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, С_3-8циклоалкановое кольцо или С_3-8циклоалкеновое кольцо, где указанный С_3-6 гетероцикл, указанное С_3-8циклоалкановое кольцо и указанное С_3-8циклоалкеновое кольцо могут быть дополнительно замещены оксогруппой в дополнение к Ya и Yb;

Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С_1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС_1-3алкильную группу или сульфогруппу;

Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С_1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС_1-3алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или С_1-3алкоксильную группу;

p равен 0, 1, 2, 3 или 4;

q равен 0 или 1; и

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу;

при условии, что, когда R¹ и R², оба, представляют собой метильные группы, тогда Х не является группой, представленной формулой:

,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):

где:

R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С_1-4алкильную группу или С_2-4алкенильную группу или R¹ и R², вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С_3-8циклоалкановое кольцо;

Х представляет собой -OR³, -NR⁴R⁵ или группу, представленную формулой (II):

где:

R³ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;

R⁴, R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-8алкильную группу, карбоксилС_1-8алкильную группу или С_3-8алкенильную группу, или R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С_3-9 гетероцикл, где указанная С_1-8алкильная группа, указанная С_3-8алкенильная группа и указанный С_3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями;

Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-8алкильную группу, карбоксилС_1-8алкильную группу, карбоксильную группу, арильную группу, С_3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или С_3-8циклоалкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ми), с которым(ми) они связаны, образуют С_3-8циклоалкановое кольцо или С_3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, где указанная С_1-8алкильная группа, указанная арильная группа, указанная С_3-8циклоалкильная группа, указанное С_3-8циклоалкановое кольцо и указанный С_3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями;

кольцо А представляет собой арен, С_3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, или С_3-8циклоалкановое кольцо;

Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбонильную группу, карбоксилС_1-3алкильную группу или сульфогруппу;

Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбонильную группу, карбоксилС_1-3алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или С_1-3алкоксильную группу;

p равен 0, 1, 2, 3 или 4;

q равен 0 или 1; и

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу;

при условии, что, когда R¹ и R², оба, представляют собой метильные группы, тогда ни R⁴, ни R⁵ не являются этильной группой, замещенной двумя карбоксильными группами, и, когда R¹ и R², оба, представляют собой метильные группы, тогда группа, представленная формулой (II), не является группой, представленной формулой:

,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой NR⁴R⁵ или группу, представленную формулой (II), где R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С_1-8алкильную группу,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С_2-9 гетероцикл, замещенный атомом галогена, карбоксильной группой, карбоксилС_1-3алкильной группой или гидроксильной группой,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где р равен 1 или 2, и q равен 0, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где р равен 0, и q равен 1, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где р равен 1, q равен 1, и Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-8алкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ми), с которым(ми) они связаны, образуют С_3-8циклоалкановое кольцо, где указанная С_1-8алкильная группа и указанное С_3-8циклоалкановое кольцо могут быть замещены группой, выбранной из карбоксильной группы, карбамоильной группы, гидроксильной группы, фенильной группы и С_3-8циклоалкильной группы,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу, или R¹ и R², вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутановое кольцо или циклопентановое кольцо,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу, или R¹ и R², вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутановое кольцо или циклопентановое кольцо, и Х представляет собой -ОН,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где q равен 1, и кольцо А представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, 1,2-дигидропиридиновое кольцо или С_3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода, где указанное 1,2-дигидропиридиновое кольцо и указанный гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода, могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где q равен 1, Ya представляет собой атом галогена, карбоксильную группу, карбоксилС_1-3алкильную группу, гидроксильную группу, сульфогруппу или С_1-3алкоксикарбонильную группу, и Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу или гидроксильную группу,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой -NR⁴R⁵, где, когда R⁴ или R⁵ имеет заместитель(ли), указанный заместитель выбирают из группы, состоящей из атома галогена, карбоксильной группы, гидроксильной группы, карбоксилС_1-3алкильной группы, С_3-8алкенильной группы, карбамоильной группы, фенильной группы, аминогруппы, сульфогруппы, цианогруппы, С_3-8циклоалкильной группы и С_1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где, когда Ra или Rb имеет заместитель(ли), указанный заместитель выбирают из группы, состоящей из карбоксильной группы, гидроксильной группы, фенильной группы, аминогруппы, метилтиогруппы, сульфанильной группы, карбамоильной группы, гуанидиногруппы, С_3-8циклоалкильной группы и С_1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где

R⁴ представляет собой

(1) карбоксилС_1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) арильной группы, (с) С_3-8циклоалкильной группы, (d) карбамоильной группы, (е) аминогруппы, (f) арильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группой, (g) С_1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, и (h) C_1-8 гетероциклической группы, или

(2) С_1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) сульфогруппы, (b) цианогруппы, (с) С_1-8 гетероциклической группы и (d) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, и

R⁵ представляет собой атом водорода, С_1-3алкильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильной группой, или С_3-8алкенильную группу;

или

R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С_2-9 гетероцикл, замещенный 1-3-заместителями, выбранными из (1) атома галогена, (2) гидроксильной группы, (3) карбоксильной группы и (4) карбоксилС_1-3алкильной группы;

R⁶ представляет собой атом водорода, С_1-3алкильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильной группой, или С_3-8алкенильную группу;

Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода,

(2) С_1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) арильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) карбамоильной группы и (d) С_1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S,

(3) карбоксилС_1-8алкильную группу,

(4) арильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой,

(5) С_3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или

(6) С_3-8циклоалкильную группу, или

Ra и Rb, вместе с атомом(ми), с которым(ми) они связаны, образуют С_3-8циклоалкановое кольцо или С_3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, каждый из которых необязательно замещен оксогруппой, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой -OR³, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой -OН, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой -ОН, -NR⁴R⁵ или группу, представленную формулой (II), и каждый из -NR⁴R⁵ и группы, представленной формулой (II), имеет одну карбоксильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где

R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С_1-4алкильную группу или С_2-4алкенильную группу, или R¹ и R², вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С_3-8циклоалкановое кольцо;

Х представляет собой -OR³ или -NR⁸R⁹, где

R³ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;

R⁸ представляет собой необязательно замещенную С_1-8алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную С_3-6 гетероциклическую группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу или необязательно замещенную С_3-8циклоалкенильную группу, и

R⁹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-8алкильную группу или необязательно замещенную С_3-8алкенильную группу; или

R⁸ и R⁹, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный С_2-9 гетероцикл; и

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу;

при условии, что, когда R¹ и R², оба, представляют собой метильные группы, тогда Х не является группой, представленной формулой:

,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где

R⁸ представляет собой

(1) С_1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой, (d) сульфогруппы, (е) С_3-8циклоалкильной группы, (f) карбамоильной группы, (g) аминогруппы, (h) цианогруппы, (i) С_1-8 гетероциклической группы и (j) С_1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой,

(2) арильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) С_1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (d) С_1-3алкоксикарбонильной группы и (е) сульфогруппы,

(3) С_3-6 гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) оксогруппы, (b) С_1-3алкоксильной группы и (с) атома галогена,

(4) С_3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или

(5) С_3-8циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, и

R⁹ представляет собой атом водорода, С_1-8алкильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильной группой, или С_3-8алкенильную группу;

или

R⁸ и R⁹, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С_2-9 гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (1) карбоксильной группы, (2) С_1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (3) атома галогена и (4) гидроксильной группы,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где

Х представляет собой -ОН или -NR^8’R^9’, где

R^8’ представляет собой замещенную С_1-8алкильную группу, замещенную арильную группу, замещенную С_3-6 гетероциклическую группу, замещенную циклоалкильную группу или замещенную С_3-8циклоалкенильную группу, каждая из которых имеет одну карбоксильную группу, и

R^9’ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-8алкильную группу, которая не содержит карбоксильной группы, или необязательно замещенную С_3-8алкенильную группу, которая не содержит карбоксильной группы; или

R^8’ и R^9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный С_2-9 гетероцикл, который имеет одну карбоксильную группу,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где

R^8’ представляет собой

(1) С_1-8алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой, (d) сульфогруппы, (е) С_3-8циклоалкильной группы, (f) карбамоильной группы, (g) аминогруппы, (h) цианогруппы, (i) С_1-8 гетероциклической группы и (j) С_1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, при условии, что указанная замещенная С_1-8алкильная группа имеет одну карбоксильную группу,

(2) арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) С_1-3алкильной группы, замещенной карбоксильной группой, (d) C_1-3алкоксикарбонильной группы и (е) сульфогруппы, при условии, что указанная замещенная арильная группа имеет одну карбоксильную группу,

(3) С_3-8циклоалкильную группу, замещенную одной карбоксильной группой,

или

(4) С_3-8циклоалкенильную группу, замещенную одной карбоксильной группой,

и

R^9’ представляет собой атом водорода, С_1-8алкильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильной группой, или С_3-8алкенильную группу;

или

R^8’ и R^9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С_2-9 гетероцикл, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (1) карбоксильной группы, (2) С_1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (3) атома галогена и (4) гидроксильной группы, при условии, что указанный выше замещенный С_2-9 гетероцикл, образованный R^8’ и R^9’, имеет одну карбоксильную группу,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С_1-3алкильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где R⁷ представляет собой атом галогена, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному любой из следующих формул:

или к фармацевтически приемлемой соли указанного выше соединения.

Далее, настоящее изобретение относится к соединению, представленному любой из следующих формул:

,

или к фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования серинпротеазы, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования интестинальной серинпротеазы, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования трипсина и энтеропептидазы, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гипергликемии, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения диабета, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к способу улучшения чувствительности к инсулину, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения или метаболического синдрома, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору интестинальной серинпротеазы, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к двойному ингибитору трипсина и энтеропептидазы, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к гипергликемическому ингибитору или гипогликемическому агенту, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к профилактическому или терапевтическому лекарственному средству для диабета, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к сенсибилизатору инсулина, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к профилактическому или терапевтическому лекарственному средству против ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения или метаболического синдрома, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к применению указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения диабета.

Настоящее изобретение также относится к применению указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли для ослабления резистентности к инсулину.

Настоящее изобретение также относится к применению указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения или метаболического синдрома.

Соединение по настоящему изобретению обладает подавляющим повышение уровня глюкозы в крови действием и может быть предпочтительно применено в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики диабета.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлены уровни глюкозы в крови спустя 0, 2, 4 и 8 часов после дозирования соединений № 10 и № 87 и наполнителя в дозе 3 мг/кг KK-A^Y/JCL мышам.

На фиг. 2 представлены уровни глюкозы в крови спустя 0, 2, 4 и 8 часов после дозирования соединений № 19 и № 69 и наполнителя в дозе 3 мг/кг KK-A^Y/JCL мышам.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Настоящее изобретение подробно пояснено согласно нижеследующему.

В настоящем описании фраза «может быть замещенным» или «необязательно имеющий заместитель(ли)» означает «замещенный или незамещенный». Если не указано иное, положение и число заместителей могут быть любыми и конкретно не ограничены. Когда замещено двумя или более заместителями, заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей включают нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, сульфанильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, формильную группу, фенильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, сульфогруппу, фосфоногруппу, низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкилсульфониламиногруппу, сульфамоильную группу и т.п.

В настоящем описании примеры заместителя «арильной группы, необязательно имеющей заместитель(ли)» и «гетероциклической группы, необяза