Производные пиридина и их применение против микобактерий

Производные пиридина и их применение против микобактерий

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой принадлежит изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения и применения серии новых производных пиридина. Такие производные полезны для лечения сопутствующих заболеваний, вызванных микобактериями, в частности, для лечения заболеваний, вызванных патогенными микобактериями, такими как М. tuberculosis, M. bovis, M. avium и М. marinum.

Предшествующий уровень техники

Mycobacterium tuberculosis является возбудителем туберкулеза. Туберкулез является глобально распространенным и летальным инфекционным заболеванием, и по данным Всемирной организации здравоохранения приблизительно более 8 миллионов человек ежегодно заражается, и 2 миллиона человек умирает от туберкулеза. За последнее десятилетие число случаев туберкулеза по оценкам увеличилось во всем мире на 20%, особенно в бедных областях. Если эта тенденция продолжится, в последующие два десятилетия число случаев туберкулеза с большой вероятностью продолжит увеличиваться со скоростью 41%. В первые 50 лет после начального применения химиотерапии туберкулез всегда был основным инфекционным заболеванием, приводящим к смерти у взрослых, занимая второе место только после синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Осложнения туберкулеза привели к появлению множества устойчивых штаммов, у которых также развились симбиотические взаимосвязи с вирусом СПИД. В популяции, зараженной туберкулезом, у тех лиц, у которых тесты на ВИЧ были положительными, активная форма туберкулеза развивалась с вероятностью, в 30 раз большей по сравнению с популяцией с отрицательными тестами на ВИЧ. В среднем у одного из трех человек, умерших от СПИД, причиной смерти был туберкулез.

В современных видах лечения туберкулеза применяют комбинацию множества средств. Например, формула, рекомендуемая Службой здравоохранения США, включает комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола в течение двух месяцев с последующим приемом комбинации изониазида и рифампицина в течение четырех месяцев. Для пациентов, инфицированных СПИД, применение этой комбинации лекарственных препаратов необходимо продлевать до семи месяцев. Для пациентов, зараженных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, необходимо, чтобы комбинация лекарственных препаратов содержала дополнительные лекарственные препараты, такие как этамбутол в таблетках, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ципрофлоксацин и офлоксацин.

Для пользы пациентов и медицинских работников в высокой степени желательны новые виды терапии, которые могут улучшить современное лечение, такие как терапия, имеющая более короткий цикл лечения или меньшую необходимость в медицинском наблюдении. В течение первых двух месяцев лечения осуществляли ингибирование бактерий комбинацией четырех лекарственных препаратов, в результате чего количество бактерий значительно уменьшалось, и пациент становился незаразным. В последующие от четырех до шести месяцев бактерии, находящиеся в организме пациента, устранялись, в результате чего снижалась вероятность рецидива. Сильнодействующий антисептик, который позволяет сократить цикл лечения до двух месяцев или менее, может принести огромные преимущества. В то же время, прием лекарственного препарата должен требовать меньшего медицинского наблюдения. Ясно, что лекарственный препарат, который может дать возможность сократить период лечения, при этом уменьшая частоту мониторинга, может принести значительную пользу.

Осложнения инфекционного туберкулеза вызывает туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. Во всем мире 4% случаев туберкулеза сопровождаются множественной лекарственной устойчивостью. Из четырех препаратов стандартной терапии туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, в основном, устойчив к изониазиду и рифампицину. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью может быть летальным, если остается без лечения, или при применении стандартной терапии для обычного туберкулеза. Следовательно, лечение такого заболевания требует применения лекарственных препаратов второй линии до двух лет. Большинство этих лекарственных препаратов второй линии токсичны, дороги и малоэффективны. Из-за отсутствия эффективного лечения пациенты с контагиозным лекарственно-устойчивым туберкулезом продолжают распространять заболевание. Поэтому для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью весьма желательно иметь новый лекарственный препарат, обладающий новым механизмом действия.

В настоящее время во всех применяемых клинически лекарственных препаратах все большее внимание привлекают противотуберкулезные ингибиторы АТФ-синтазы. В документе WO 2004/011436 описано соединение, эффективное для лечения туберкулеза, в частности, туберкулеза с инфекцией Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Это соединение имеет формулу (Ia):

Согласно этому исследованию разработано новое оружие против туберкулеза ТМС207. Это соединение имеет формулу (lc).

ТМС207 (также известное как R207910 или соединение «J») представляет собой диарилхинолин. Это соединение ингибирует протонную помпу АТФ-синтазы М. tuberculosis. ТМС207 был получен компанией Johnson & Johnson посредством скрининга более 70 000 соединений против сапрофитной бактерии Mycobacterium smegmatis, которая в отличие от М. tuberculosis растет быстрее, и ее рост можно контролировать. ТМС207 (Сиртуро) является первым противотуберкулезным лекарственным препаратом, вмешивающимся в энергетический метаболизм, который применяет новый механизм действия. Препарат Сиртуро утвержден Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и Европейской комиссией в составе комбинированной терапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у взрослых в конце 2012 г. и в марте 2014 г. соответственно.

Настоящее изобретение направлено на разработку нового типа производных пиридина, которые могут ингибировать рост микобактерий, в результате чего достигается эффективное лечение заболеваний, вызванных М. tuberculosis, М. bovis, М. avium и М. marinum.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, пролекарство, стереоизомер или таутомер,

где

R¹ выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, NH₂, СНО, СООН, С(=O)NH₂, S(=O)NH₂, S(=O)₂NH₂ или следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: С_1-10 гидрокарбила, С_1-10 гетерогидрокарбила, С_3-10 циклогидрокарбила, С_3-10 гетероциклогидрокарбила, С_1-10 гидрокарбила, замещенного С_3-10 циклогидрокарбилом или С_3-10 гетероциклогидрокарбилом, C_1-10 гетерогидрокарбила, замещенного С_3-10 циклогидрокарбилом или С_3-10 гетероциклогидрокарбилом;

m равно 0, 1, 2 или 3;

R² выбран из Н, галогена, галогеналкила, ОН, CN, NH₂ или следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: С_1-10 алкила, С_1-10 алкокси или C_1-10 алкилтиола;

R³ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: 6-12-членного арила, 6-12-членного гетероарила, 6-12-членного арилалкилена, 6-12-членного гетероарилалкилена, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного циклоалкилалкилена или 3-6-членного гетероциклоалкилалкилена;

R⁴ представляет собой C_1-8 алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 R⁰¹;

R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из Н, С_1-8 алкила или бензила, где C_1-8 алкил необязательно замещен 0, 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH₂ или CF₃;

T₁ и Т₂ каждый независимо выбран из СН и N;

Х выбран из СН, -С(С_6-12 арил)-, -С(атом галогена)-, -C(C_1-10 алкил)-, -C(C_1-10 алкокси)-, -С[N(ди-С_1-10 алкил)]- и N;

Y выбран из СН и N;

R⁰¹ выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(СН₃)₂, NH(СН₃), NH₂, СНО, СООН, C(=O)NH₂, S(=O)NH₂, S(=O)₂NH₂, CF₃, CF₃О, (NH₂)СН₂, (НО)СН₂, СН₃С(=O), СН₃ОС(=O), СН₃S(=O)₂, СН₃S(=O) C_1-8 алкокси и C_1-8 алкила;

«Гетеро» представляет собой гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)₂NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- или -NHC(=O)NH-;

где число гетероатомов или группы гетероатомов каждое независимо выбрано из 0, 1, 2 или 3;

возможно, R⁵ и R⁶ вместе присоединены к одному и тому же атому с образованием 3-6-членного кольца.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R¹ выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, NH₂, СНО, СООН, C(=O)NH₂, S(=O)NH₂, S(=O)₂NH², R¹¹ или , где R¹¹ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: C_1-6 алкила, C_1-6 гетероалкила, N,N-ди(С_1-6 алкил)амино-(СН₂)_0-3, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного циклогидрокарбила и 5-6-членного гетероциклогидрокарбила.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R¹ выбран из Н, F, Cl, Br, I, R¹⁰¹ и , где R¹⁰¹ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, СН₃, CF₃, СН₃О или CF₃О: фенила, пиридила, тиенила, фурила, тиазолила, изотиазолила, C_1-6 алкила, N,N-ди(С_1-6 алкил)амино-(СН₂)_0-3, С_3-4 циклоалкила, и

D₁₀₁ выбран из СН₂, О, S, NH и N(СН₃);

D₁₀₂ представляет собой СН₂ или простую связь; и

Т₁₀₁ представляет собой СН или N.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R¹ выбран из:

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R² выбран из Н, галогена, гидроксила или следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: C_1-6 алкила или C_1-6 алкокси.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R² выбран из Н, галогена, гидроксила, СН₃О и CF₃.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R³ выбран из следующей группы, необязательно замещенной 0, 1, 2 или 3 R⁰¹: фенил-(СН₂)_0-3, нафтил-(СН₂)_0-3 и С_3-6 циклоалкил-(СН₂)_0-3.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R³ выбран из:

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из C_1-6 алкила, необязательно замещенного 0, 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, C(=O)NH₂, S(=O)NH₂ или S(=O)₂NH₂.

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанный R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из СН₃ и

В одном воплощении настоящего изобретения вышеуказанное структурное звено выбрано из и

В одном воплощении настоящего изобретения, вышеуказанное соединение выбрано из:

1)

2-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил))бензонитрила;

2)

1-(5-(2-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

3)

1-(5-циклопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

4)

4-(диметиламино)-1-(6-метокси-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

5)

4-(диметиламино)-1-(6-метокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

6)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

7)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(1-метилпиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

8)

1-(5-циклопентил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

9)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

10)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

11)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

12)

4-(диметиламино)-1-(6-метокси-1'-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

13)

4-(диметиламино)-1-(5-(2-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

14)

4-(диметиламино)-1-(5-(3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

15)

4-(диметиламино)-1-(5-(4-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

16)

4-(диметиламино)-1-(6'-метокси-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

17)

4-(диметиламино)-1-(5-((диметиламино)метил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ола;

18)

4-(диметиламино)-1-(5-(2-(диметиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

19)

1-(5-циклогексил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

20) 1-5-(2-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

21) 1-5-(3-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

22)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

23)

4-(диметиламино)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

24)

1-(5-(3-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

25)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

26) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

27) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

28) 4-(диметиламино)-1-(5-(изотиазол-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

29)

3-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-бензонитрила;

30)

4-(5-(4-(диметиламино)-2-гидроксил-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутил)-6-метоксипиридин-3-ил)-бензонитрила;

31)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

32) 4-(диметиламино)-1-(5-(изотиазол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

33)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

34)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

35)

4-(диметиламино)-1-(5-изопропил-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

36)

4-(диметиламино)-1-(5-(фуран-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

37)

4-(диметиламино)-1-(5-(фуран-2-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

38)

1-(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

39)

1-(5-(5-хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

40)

1-(5-(2-хлортиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

41)

1-(5-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

42)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

43)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

44)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-проп-1-инил-3-пиридил)-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола;

45)

1-(5-(5-бромтиофен-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

46)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

47)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

48)

1-(5-(4-бром-3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

49)

1-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

50)

4-(диметиламино)-1-[2-метокси-5-(2-фенилэтинил)-3-пиридил]-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола;

51)

1-(5-(3,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметоксиамино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол);

52)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

53) 4-(диметиламино)-1-(2-метокси-6-фенилпиридин-3-ил)-1,2-дифенилбутан-2-ола;

54)

4-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

55)

2-(2,3-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

56)

2-(3,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

57)

2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

58)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

59)

4-(диметиламино)-1-(2-этокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

60)

1-(4-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

61)

1-(3-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

62)

4-(диметиламино)-1-(2-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

63)

4-(диметиламино)-1-(3-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

64)

4-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

65)

1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

66)

2-(3,5-дифторфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

67)

2-(3-хлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

68)

2-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)бутан-2-ола;

69)

4-(диметиламино)-1-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенилбутан-2-ола;

70)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ола;

71)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(пиридин-3-ил)бутан-2-ола;

72)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(3-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ола;

73)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-(4-метоксифенил)-2-фенилбутан-2-ола;

74)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-фенил-1-(2-(трифторметил)фенил)бутан-2-ола;

75)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-(3-трифторметил)фенил)бутан-2-ола;

76)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

77)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

78)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола;

79)

2-(3-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

80)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

81)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

82)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

83)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

84)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола;

85)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

86) 1- (5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-хлорфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

87) 4 -(диметиламино)-1-(2-метокси-5-тиоморфолинпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

88)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-морфолинпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

89)

1-(5-трет-бутил-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

90)

1-(6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

91)

2-циклогексил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

92)

2-циклопентил-4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

93)

2-бензил-4-диметиламино-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

94)

4-((2-гидроксилэтил)(метил)амино)-1-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

95)

1-(3-гидроксил-4-(2-метокси-5-фенилпиридин-3-ил)-3-(нафталин-1-ил)-4-фенилбутил)азетидин-3-ола;

96)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

97)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метокси-3-пиридил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

98) 1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

99) 1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;

100)

1-(4-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ола;

101)

1-(5-(4-бромфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-хлорфенил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)бутан-2-ола;

102)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(пара-толил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

103)

4-(диметиламино)-1-(2-метокси-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

104)

1-(5-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола;

105)

2-(2-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

106)

2-(3-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

107)

2-(4-бромфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-1-фенилбутан-2-ола;

108)

1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1-(2,3-диметокси фенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ола;

109)

2-(3-хлорфенил)-1-(5-(4-хлорфенил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2,3-диметоксифенил)-4-(диметиламино)бутан-2-ола;

110)

1-(5-(4-хлорфенил)-2,6-диметоксипиридин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола.

В настоящем изобретении также предложен способ получения вышеуказанных соединений, выбранный из:

а) получения соединения формулы (I) из промежуточного соединения формулы (II) в присутствии подходящего катализатора и растворителя, где W₁ представляет собой подходящую уходящую группу:

другие переменные являются такими, как определено выше;

b) получения соединения формулы (I) путем взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) в присутствии подходящего основания и растворителя:

другие переменные являются такими, как определено выше; или

с) получения соединения формулы (I) из соединения формулы (III) за пять стадий в соответствующих условиях:

другие переменные являются такими, как определено выше.

В настоящем изобретении дополнительно предложено применение вышеуказанных соединений в получении лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного М. tuberculosis.

При тестировании соединения по настоящему изобретению показали значимую терапевтическую эффективность в отношении микобактериальных заболеваний, в частности, заболеваний, вызванных М. tuberculosis, М. bovis, М. avium и М. marinum. Таким образом, в виде лекарственного препарата, при присоединении к соединениям формулы (I), определенным выше, настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, стереохимически изомерные формы и таутомерные формы.

Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемый носитель и эффективные компоненты для достижения терапевтической цели. Соединения по настоящему изобретению могут быть включены в различные препараты. Можно использовать все применимые фармацевтические ингредиенты, основываясь на систематическом применении для лекарственных препаратов. При получении фармацевтических ингредиентов по настоящему изобретению объединяют эффективную дозу конкретного соединения (или его солевой формы) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, который имеет широкий диапазон форм применения в соответствии с примерами введения лекарственного препарата. Фармацевтические ингредиенты вводят в той же дозированной форме, в частности, перорально или путем инъекции. Например, для приготовления перорального лекарственного средства можно применять любую обычную фармацевтическую среду, такую как вода, глицерин, масло, спирт и тому подобное, для приготовления пероральной лекарственной формы (например, суспензии, сиропа, эликсира, эмульсии, раствора); или крахмал, сахар, каолин, разбавитель, смазывающее вещество, связующее вещество, разрыхлитель для приготовления твердого носителя (например, порошка, пилюли, капсулы и таблетки). В связи с удобством применения для твердого перорального лекарственного средства таблетки и капсулы являются наиболее преимущественным фармацевтическим носителем. Для инъекционной лекарственной формы по существу наибольшую долю носителя составляет очищенная вода, а также включены другие вещества, например, средство для повышения растворимости. Препарат в виде инъекционного раствора обычно содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или их комбинацию. Препарат в виде инъекционного суспензионного раствора содержит подходящий жидкий носитель, такой как вспомогательное средство для суспензии и тому подобное. Приготовленную твердую форму обычно переводят в жидкую форму непосредственно перед применением.

В соответствии со способом введения лекарственного средства количество активного ингредиента должно составлять от 0,05% до 99%, более предпочтительно от 0,1 до 70%, более предпочтительно от 1 до 99,95%, еще более предпочтительно от 30 до 99,9% от общей массы носителя лекарственного препарата.

Лекарственные препараты могут также содержать ряд дополнительных ингредиентов, таких как смазывающее вещество, стабилизатор, буфер, эмульгатор, модификатор вязкости, поверхностно-активное вещество, консервант, корригент или краситель. Как правило, для облегчения введения вышеуказанные добавки содержатся в той же дозируемой форме, но в различных количествах. В данном документе «одна и та же дозированная форма» означает физически дискретную единицу относительно дозы, где каждая единица содержит эффективную дозу, предварительно рассчитанную для достижения терапевтической цели, а также требующийся носитель для лекарственного препарата. Примеры такой одной и той же дозированной формы включают таблетку (с насечкой, с покрытием), капсулу, пилюлю, пакетик с порошком, облатку, анальный суппозиторий, инъекционный раствор или инъекционную суспензию и другие подобные формы или любую их комбинации. Суточную дозу соединения по настоящему изобретению следует регулировать в соответствии с различными соединениями, схемой введения, желаемым эффектом и болезненными состояниями. Однако, как правило, для достижения удовлетворительных терапевтических результатов рекомендуют, чтобы суточная доза не превышала 1 грамм, например, составляла от 10 до 50 мг на килограмм массы тела.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или солей присоединения основания, стереохимически изомерных форм, таутомерных форм, а также любого лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний, производимого промышленным путем, с использованием вышеуказанных фармацевтических ингредиентов.

Таким образом, в другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения пациента, пораженного или инфицированного микобактериальными заболеваниями, включающий введение пациенту эффективной дозы или фармацевтических компонентов.

Определения

Если не указано иное, используемые в настоящем документе термины и слова имеют следующие значения. Для любого термина и выражения без указанного определения, его вероятнее следует понимать в его первоначальном значении, чем истолковывать как нечеткое определение. Торговые названия, указанные заявителем, включают изделия такой торговой марки и активные фармацевтические вещества, требующиеся для производства таких изделий.

C_1-10 выбран из группы, состоящей из C₁, C₂, С₃, С₄, C₅, С₆, С₇, C₈, C₉ и С₁₀; и С_3-10 выбран из группы, состоящей из С₃, C₄, C₅, С₆, С₇, С₈, С₉ и С₁₀.

Включены без ограничений C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, С_3-10 циклоалкил, С_3-10 гетероциклоалкил, C_1-10 алкил, замещенный С_3-10 циклоалкилом или С_3-10 гетероциклоалкилом, C_1-10 окса-алкил, замещенный С_3-10 циклоалкилом, или С_3-10 гетероциклоалкилом:

C_1-10 алкил, C_1-10 алкиламино, N,N-ди(С_1-10 алкил) амино, C_1-10 алкокси, C_1-10 алканоил, C_1-10 алкилоксиацил, C_1-10 алкилсульфонил, C_1-10 алкилсульфинил, С_3-10 циклоалкил, С_3-10 циклоалкиламино, С_3-10 гетероциклоалкиламино, С_3-10 циклоалкокси, С_3-10 циклоалканоил, С_3-10 циклоалкилоксиацил, С_3-10 циклоалкилсульфонил и С_3-10 циклоалкилсульфинил;

метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂С(СН₃)(СН₃)(ОН), циклопропил, циклобутил, пропилметилен, циклопропионил, бензилокси, циклопропенил, трифторметил, аминоэтил, гидрокси метил, метокси, формил, метоксикарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, этокси, ацетил, этансульфонил, этоксикарбонил, диметиламино, диэтиламино, диметиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил;

N(СН₃)₂, NH(CH₃), -СН₂CF₃, -СН2СН₂CF₃, -CH₂CH₂F, -СН₂СН₂S(=O)₂СН₃, -CH₂CH₂CN, -СН₂СН(ОН) (СН3)₂, -CH₂CH(F) (СН₃)₂, -CH₂CH₂F, -СН₂CF₃, -СН₂СН₂СF₃, -CH₂CH₂NH₂, -СН₂СН₂OН, -СН₂СН₂OСН₃, -СН₂СН₂СН₂OСН₃, -СН₂СН₂N(СН₃)₂, -S(=O)₂СН₃, -СН₂СН₂S(=O)₂СН₃,

фенил, тиазолил, дифенил, нафтил, циклопентил, фурил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-эпокси, пиразолил, 2-пиразолинил, пиридазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиодиазолил, тетрагидрофурил, пиридил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, 1,3,5-триазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензотиазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, птеридинил, хиноксалинил и

Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в настоящем документе, означает, что упоминаемые соединения, вещества, композиции и/или дозированные формы, в рамках объективных клинических представлений, пригодны для контакта с тканями человека и животных, не вызывающего избыточную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию или другие проблемы или осложнения и соразмерного с рациональным отношением пользы и риска.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям соединений по настоящему изобретению, полученным из соединений, имеющих конкретные группировки заместителей, указанных в настоящем изобретении, и относительно нетоксичных кислот или оснований. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем взаимодействия достаточного количества основания с нейтральной формой таких соединений в чистом растворе или в подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния, или подобную соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем взаимодействия достаточного количества кислоты с нейтральной формой таких соединений в чистом растворе или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная, фосфорная и тому подобные кислоты; а также соли, образованные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и подобные кислоты. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота и тому подобное (см. Berge et al, "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислые функциональные группы, позволяющие преобразовать соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.

Нейтральные формы исходных соединений легко получают путем взаимодействия соли с основанием или кислотой с последующим выделением. Прототип соединения отличается от его различных солевых форм по физическим свойствам (таким как растворимость в полярном растворителе).

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к производным раскрытых соединений, из которых образуется прототип соединения в результате преобразования соли кислоты или основания. Фармацевтически приемлемая соль включает без ограничений соль органической кислоты и минерала или остатка основания (например, аминов); соль органического основания и щелочного металла или остатка кислоты (например, карбоновой кислоты). Фармацевтически приемлемые соли включают широко распространенную нетоксичную соль или соль четвертичного аммония, образованную из прототипного соединения (например, нетоксичной/органической кислоты). Широко распространенные нетоксичные соли включают без ограничений соль, образованную из неорганический или органической кислоты, например, карбэтоксибензойной, изетионовой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, дикарбоновой, угольной, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолево-пара-арсаниловой, гексилизофталевой, гидрабаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, гидроксилмалеиновой, гидроксилнафтокислоты, гидроксилсульфоновой, молочной, лактозы, додецилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, щелочной уксусной, янтарной, аминосульфоновой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из исходных соединений, содержащих кислотный радикал или основной радикал. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной кислоты или основания с другим подходящим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе (неводной среде, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил) или их смеси.

Кроме солевых форм, соединения, предложенные настоящим изобретением, имеют пролекарственные формы. Пролекарства соед