Новые производные тетразолона

Новые производные тетразолона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применимым для лечения и/или профилактики у млекопитающего, в частности к соединениям, которые предпочтительно являются агонистами каннабиноидных рецепторов 2 типа.

Изобретение относится, в частности, к соединению с формулой (I)

в которой

R¹ представляет собой н-пропил, изо-бутил, циклопропил, 3-фторфенил, 6-хлорпиридин-3-ил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметоксифенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 2,6-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 1-метилиндолил или 3-бромфенил;

R² представляет собой -C(O)NR³N⁴ или R⁵;

один из радикалов R³ и R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или алкоксиалкил, а другой представляет собой (CH_z)_n-R⁶;

или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют остаток гетероцикла или замещенного гетероцикла, где остаток гетероцикла представляет собой пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, 3,4-дигидро-1H-изохинолинил, азетидинил, пиперазинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, или 2-окса-8-азаспиро[4.5]децил, причем остаток замещенного гетероцикла представляет собой остаток гетероцикла, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, алкила, цианогруппы, алкоксиалкила, аминокарбонила, диалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонилалкила, алкиламинокарбонилалкила, фенила, галогенфенила, фенилалкила, галогенфенилалкила, метилпиразолила, метилизоксазолила, алкоксиалкила, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкил-[1,2,4]оксадиазолила, пирролидинилкарбонилалкила, пиразинила, (алкил)(алкилкарбонил)аминогруппы, алкилизоксазолила и морфолинкарбонилалкила; или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкоксикарбонила и алкоксикарбониламиногруппы;

R⁵ представляет собой галогеналкил, алкоксикарбонилпиперидинил, алкоксикарбонилалкил, (алкилсульфонил)(алкил)[1,2,4]триазолалкил или морфолинкарбонилалкил;

R⁶ представляет собой алкоксигруппу, диалкоксифенил, цианогруппу, фенил, пиридинил или алкоксикарбонилалкил; и

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

или к приемлемой с фармацевтической точки зрения соли или сложному эфиру соединения с формулой (I);

при условии, что

1-циклопропил-4-(пирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

1-циклопропил-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

1-циклопропил-4-(2,5-диметилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

1-циклопропил-4-(2,6-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилизопропиламид;

[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-уксусной кислоты этиловый эфир;

2-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-пропионовой кислоты этиловый эфир;

3-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир;

1-(2,3-дихлорфенил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-он;

1-(2,6-дифторфенил)-4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)тетразол-5-он;

4-(2,6-дифторфенил)-5-оксо-N-фенил-N-пропилтетразол-1-карбоксамид;

4-(2,6-дифторфенил)-N-этил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-(2,6-дифторфенил)-N-изопропил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

N-циклогексил-4-(2,6-дифторфенил)-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-5-оксо-N-(2-пиридил)тетразол-1-карбоксамид;

N,4-дициклопропил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

N-бутил-4-циклопропил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклопропил-N-изобутил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклопропил-N-изопропил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклопропил-5-оксо-N-фенил-N-пропилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклопропил-N-метил-5-оксо-N-фенилтетразол-1-карбоксамид;

4-циклoпpoпил-N-этил-5-oкco-N-фeнилтeтpaзoл-1-кapбoкcaмид;

4-циклопропил-5-оксо-N-фенил-N-втор-бутилтетразол-1-карбоксамид;

N-(1-бeнзил-2-мeтилпpoпил)-4-циклoпpoпил-5-oкco-N-фeнилтeтpaзoл-1-карбоксамид;

1-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-4-(п-толил)тетразол-5-он;

1-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-4-(м-толил)тетразол-5-он;

N-изопропил-5-оксо-N-фенил-4-пропилтетразол-1-карбоксамид;

1-(4-хлорфенил)-4-[(2-фторфенил)метил]тетразол-5-он;

1-(4-хлорфенил)-4-[(3-фторфенил)метил]тетразол-5-он;

1-(4-хлорфенил)-4-[(3-хлорфенил)метил]тетразол-5-он;

1-[(4-бромфенил)метил]-4-(4-хлорфенил)тетразол-5-он; и

метил-3-[5-оксо-4-(п-толил)тетразол-1-ил]-пропаноат;

исключены.

Соединение с формулой (I) особенно эффективно при лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, синдрома жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, воспаления десен, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы; бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.

Соединение с формулой (I), в частности, эффективно при лечении или профилактике диабетической ретинопатии, окклюзии вен сетчатки или увейте.

Рецепторы каннабиноидов представляют собой класс рецепторов клеточных мембран, принадлежащих к надсемейству рецепторов, связанных с G-белком. В настоящее время известно два подтипа рецепторов, называемых каннабиноидный рецептор 1 типа (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 типа (СВ2). Рецептор СВ1 в основном экспрессируется в центральной нервной системе (т.е. в миндалине мозжечка, гиппокампе) и, в меньшей количестве, на периферии. Рецептор СВ2, который кодируется геном CNR2, в основном экспрессируется на периферии, в клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Ashton, J.C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5 (2), 73-80; Miller, A.M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14 (23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Wright, K.L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 263-70). Рецептор СВ2 также широко распространен в головном мозге, где он обнаружен в основном в микроглии, а не в нейронах (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2): 240-51).

Интерес к агонистам рецепторов СВ2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время подается по 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что некоторые из соединений-предшественников имели, как было показано, положительный эффект в доклинических моделях многих заболеваний человека, включая хроническую боль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chern 2009, 9 (1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцию костной массы (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G.A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78 (6), 1192-7), травму ишемии/реперфузии (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al. Gastroenterology 2005, 128 (3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacal Exp Ther 2008, 324 (2), 475-83).

Травма ишемии/реперфузии (И/Р) является основной причиной повреждения тканей, происходящих при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, экстрапульмональное кровообращение и другие операции на сосудах; и при трансплантации органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящим к недостаточной оксигенации тканей. Реоксигенация, например, реперфузия является решающей процедурой для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ в крови создает условия, при которых восстановление кровообращения приводит к дальнейшему повреждению тканей. Вред реперфузионного повреждения возникает отчасти из-за воспалительной реакции поврежденных тканей. Лейкоциты, перенесенные к такой области возобновленным током крови, высвобождают множество факторов воспаления, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение тканей. Восстановленный кровоток вновь вводит в клетки кислород, который повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.

Дистанционное ишемическое прекондиционирование (ДИПК) представляет собой стратегию для использования эндогенных защитных возможностей организма против повреждения, нанесенного ишемией и реперфузией. Оно описывается как необычное явление, при котором временная нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость отдаленному органу или ткани к последующему эпизоду «летальной» травмы ишемии/реперфузии. Реальный механизм, благодаря которому временная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту, в настоящее время неизвестен, хотя предложено несколько гипотез.

Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, кальцитонин-ген-связанный пептид, каннабиноиды, ангиотензин I или некоторые другие, еще неустановленные гуморальные факторы), образующееся в отдаленном органе или ткани, поступает в кровоток и активирует соответствующий ему рецептор в целевой ткани и, тем самым, вовлекает различные внутриклеточные пути кардиопротекции, участвующие в ишемическом прекондиционировании.

Последние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предотвращению реперфузионного повреждения путем снижения воспалительной реакции (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252-62). В частности, недавние исследования с использованием в качестве инструмента агонистов СВ2 показали эффективность этой концепции для снижения травм И/Р в сердце (Defer, N. et al. FASEB J 2009, 23 (7), 2120-30), мозге (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27 (7), 1387-96), печени (Batkai, S. et al. FASEB J 2007, 21 (8), 1788-800) и почках (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60 (4-5), 405-10).

Кроме того, в течение последних нескольких лет растущий объем литературы показывает, что СВ2 также может представлять интерес в субхронических и хронических условиях. Как было показано в моделях хронических заболеваний, сопровождающихся фиброзом, на животных, специфическая активация СВ1 и СВ2 связана с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6; Yang, Y.Y. et al. Liver Int 2009, 29 (5), 678-85).

Активация рецептора СВ2 при помощи селективного агониста СВ2, как было фактически показано, вызывает антифиброзный эффект при диффузном системном склерозе (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6), а рецептор СВ2 выступал в качестве главной мишени при экспериментальном кожном фиброзе (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36) и в патофизиологии печени, включая фиброгенез, ассоциированный с хронической патологией печени ((Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31 (3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11 (3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 286-9).

Соединения по изобретению связываются и модулируют рецептор СВ2 и имеют более низкую активность по отношению к рецептору СВ1.

В настоящем описании термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 8 атомов углерода; в частности, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; более конкретно, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильных групп C₁-C₈ с прямой и разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы; предпочтительно метил, этил, пропил, бутил и пентил. Конкретными примерами алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и пентил.

Термин «циклоалкил», используемый отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо с числом атомов углерода от 3 до 8 и, предпочтительно, циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретным примером «циклоалкила» является циклопропил.

Термин «алкоксигруппа», используемый отдельно или в комбинации, означает группу с формулой алкил-O-, в которой термин «алкил» имеет значение, данное выше, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа. Частные примеры «алкоксигруппы» включают метоксигруппу, этоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

Термины «галоген» или «галогруппа», используемые отдельно или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод и, конкретно, фтор, хлор или бром; более конкретно фтор и хлор. Термин «галоген», в сочетании с другой группой, обозначает замещение в упомянутой группе, по меньшей мере, на один атом галогена; в частности, замещение на число атомов галогена от одного до пяти, конкретно от одного до четырех атомов галогена, т.е. один, два, три или четыре атома галогена. Частными примерами «галогенов» являются фтор, хлор и бром.

Термин «галогеналкил», используемый отдельно или в комбинации, означает алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом галогена, в частности, замещенную атомами галогена от одного до пяти, конкретно атомами галогена от одного до трех. Частным примером «галогеналкила» является трифторметил.

Термины «гидроксил» и «гидроксигруппа», используемые отдельно или в комбинации, означают группу -ОН.

Термин «карбонил», используемый отдельно или в комбинации, означает группу -C(O)-. Термин «оксигруппа», используемый отдельно или в комбинации, означает группу -O-.

Термин «аминогруппа», используемый отдельно или в комбинации, означает первичную аминогруппу (-NH₂), вторичную аминогруппу (-NH-), или третичную аминогруппу (-N-). Конкретным примером аминогруппы является -NH-.

Термин «сульфонил», используемый отдельно или в комбинации, означает группу -S(O)₂.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, не являющихся биологически или иным образом неприемлемыми. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности, хлористоводородная кислота; и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, без ограничений, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничений, соли первичных, вторичных и третичных аминов; замещенных аминов, включая природные замещенные амины; циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как смолы изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полиаминовых смол. Соединение с формулой (I) может также присутствовать в форме цвиттер-ионов. Особенно предпочтительными приемлемыми с фармацевтической точки зрения солями соединений с формулой (I) являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

Термин «приемлемые с фармацевтической точки зрения сложные эфиры» означает, что соединение с общей формулой (I) может быть дериватизировано по функциональным группам с образованием производных, которые способны к обратному превращению в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают приемлемые в физиологическом отношении и метаболически нестабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, метилтиометиловые сложные эфиры и пивалоилоксиметиловые сложные эфиры. Кроме того, в пределах объема настоящего изобретения находятся любые приемлемые в физиологическом отношении эквиваленты соединений с общей формулой (I), аналогичные метаболически нестабильным сложным эфирам, которые способны производить исходное соединение с общей формулой (I) in vivo.

Если один из исходных материалов или соединений с формулой (I) содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или реагируют в условиях реакции одной или более реакционных стадий, то перед критическими стадиями могут быть введены соответствующие защитные группы (как описано, например, в руководстве Greene T.W. and Wuts P.G.M. «Protective Groups in Organic Chemistry», 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) при помощи способов, хорошо известных в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных методов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилоксигруппа (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение с формулой (I) может содержать несколько асимметрических центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких, например, как рацематы, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.

Термин «асимметричный атом углерода» означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога (Cahn-Ingold-Prelog) асимметричный атом углерода может быть в «R» или «S» конфигурации.

Изобретение относится, в частности, к:

Соединению с формулой (I), в котором, если R¹ представляет собой 2,6-дифторфенил, то R² представляет собой -C(O)NR³R⁴, a R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил;

Соединению с формулой (I), в котором, если R¹ представляет собой н-пропил или циклопропил, то R² представляет собой -C(O)NR³R⁴, R³ обозначает метил, а R⁴ обозначает пиридинил;

Соединению с формулой (I), в котором R¹ является 3-фторфенилом, 3-хлорфенилом или 4-хлорфенилом;

Соединению с формулой (I), в котором один из радикалов R³ и R⁴ представляет собой алкил, а другой обозначает -(CH₂)_n-R⁶;

Соединению с формулой (I), в котором один из радикалов R³ и R⁴ представляет собой метил или этил, а другой представляет собой -(CH₂)_n-R⁶;

Соединению с формулой (I), в котором R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют остаток гетероцикла или замещенный остаток гетероцикла, где этот остаток гетероцикла представляет собой пиперидинил, пирролидинил или морфолинил, и где замещенный остаток гетероцикла представляет собой остаток гетероцикла, замещенный одним заместителем, выбранным из алкила и алкилкарбониламиногруппы или двумя заместителями, независимо выбранными из алкилов;

Соединению с формулой (I), в котором R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, диметилпиперидинил или метилкарбониламинопирролидинил;

Соединению с формулой (I), где R⁵ означает трет-бутилоксикарбонилпиперидинил, фторфенилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонил(диметил)метил, (метилсульфонил)(метил)[1,2,4]триазолил или морфолинкарбонилметил;

Соединению с формулой (I), где R⁶ представляет собой алкоксигруппу, диалкоксифенил, фенил или пиридинил;

Соединению с формулой (I), где R⁶ означает метоксигруппу, диметоксифенил, фенил или пиридинил;

Соединению с формулой (I), где n равно 1, 2 или 3;

Кроме того, изобретение относится к соединению с формулой (I), выбранному из:

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-цианоэтил)метиламида;

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты амида;

1-(3-фторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилфенетиламида,

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этилпиридин-4-ил-метиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил(2-метоксиэтил)амида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метил(3-фенилпропил)амида;

1-(2-бензилпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламида;

(2S,3S)-2-{[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]-метиламино}-3-метилпентановой кислоты метилового эфира;

1-(4-фторбензил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

2-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-2-метилпропионовой кислоты этилового эфира;

1-(3-фторфенил)-4-(5-метансульфонил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил-метил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты амида;

N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]азетидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира;

1-(3-фторфенил)-4-[2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-4-ил}ацетамида;

1-(3-фторфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиперазил-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-цианоэтил)циклопропиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метил-пиридин-2-ил-амида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида;

1-(3-фторфенил)-4-(2-метоксиметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида;

5-оксо-4-пропил-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида;

4-изобутил-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амида;

1-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-(4-пропионилпиперазин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты диэтиламида;

1-(3-фторфенил)-4-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(R)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-этил-N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

1-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(2,2-диметил-пирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она;

1-(3,3-диметилпирролидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-6-она;

1-(3-фторфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}-N-метилацетамида;

4-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты этилового эфира;

(S)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбонитрила;

(R)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-2-карбонитрила;

4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)метиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)пропиламида,

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бис-(2-метоксиэтил)амида;

1-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-(4-метоксиметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-4-карбонитрила;

4-трет-бутоксикарбониламино-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира;

1-(3,3-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-фторфенил)-4-(2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{(R)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(R)-1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}-ацетамида;

N-{(R)-1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(S)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(S)-1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}-ацетамида;

N-{(S)-1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{(S)-1-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-этил-N-{1-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

N-{1-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}-N-этилацетамида;

1-(3-хлорфенил)-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил-(2-метоксиэтил)амида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты изопропил-(2-метоксиэтил)амида;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламида;

1-(3-хлорфенил)-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамида;

N,N-диметил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-кабонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамида;

1-(3-хлорфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)этиламида;

1-(3-хлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(морфолин-4-карбонил)-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N-этилацетамида;

N-этил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}-N-этилацетамида;

N-бутил-2-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

N-бутил-2-{4-[5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

N-бутил-2-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетамида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)амида;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламида;

5-оксо-4-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламида;

4-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (2-этоксиэтил)метиламида;

[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-ил]-уксусной кислоты этилового эфира;

1-(3-хлорфенил)-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(3-хлофенил)-4-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-4-(3-трифторметоксифенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-[4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она;

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[3-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она;

1-(морфолин-4-карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]тетразол-5-она;

1-(2,6-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(2,4-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(2,5-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3,4-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3,5-дифторфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3-метилфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(4-метилфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3-метоксифенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(4-метоксифенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(1-метилиндол-4-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(1-метилиндол-5-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(1-метилиндол-6-ил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3-бромфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)тетразол-5-она;

1-(3-хлорфенил)-4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]тетразол-5-она;

1-(3-хлорфенил)-4-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)тетразол-5-она; и

1-(3-хлорфенил)-4-(3,3-диметилпирролидин-1-карбонил)тетразол-5-она.

Кроме того, изобретение относится к соединению с формулой (I), выбранному из:

4-(3-фторсренил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-диметоксифенил)этил]метилмида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты метилфенетиламида,

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты этилпиридин-4-ил-метиламида;

4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты бензилэтиламида;

1-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-(3-фторфенил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

N-{(R)-1-[4-(3-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамида;

1-(3-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она;

1-(4-хлорфенил)-4-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-1,4-дигидротетразол-6-она;

4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидротетразол-1-карбоновой кислоты (3-метоксипропил)метиламида; и

1-(3-хлорфенил)-4-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидротетразол-5-она.

Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть выполнено при помощи последовательных или конвергентных путей синтеза. Синтезы соединений по изобретению показаны на следующих ниже схемах. Навыки, необходимые для проведения реакций и операций очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники.

Заместители и индексы, используемые в следующем ниже описании процессов, имеют значения, указанные в настоящем изобретении выше, если не указано иное. Более подробно, соединения с формулой (I) могут быть изготовлены с помощью способов, приведенных ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакции известны специалистам в данной области техники. Кроме того, для условий реакции, описанных в литературе, воздействие описанных реакций см., например, в руководстве Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Авторы обнаружили, что реакцию целесообразно проводить в присутствии или в отсутствие растворителя. Особые ограничения в отношении природы используемого растворителя отсутствуют, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или участвующие в ней реагенты, и что он может растворить реагенты, по меньшей мере, до некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции для настоящего изобретения некритична. Описанные реакции допустимо проводить в диапазоне температур от -78°С до температуры дефлегмации. Время, необходимое для реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких дней обычно является достаточным для получения описанных интермедиатов и соединений. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схеме, но в зависимости от исходных материалов и их относительной реактивности последовательность стадий реакции может быть свободно изменена. Исходные материалы либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, при помощи способов, описанных в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или с помощью способов, известных в данной области техники.

Схема 1

а) тетразолоны II либо имеются в продаже, либо могут быть синтезированы в соответствии с методами, известными в данной области техники. В целях удобства, изоцианатные производные подвергают взаимодействию с азидотриметилсиланом (по аналогии с: J. Org. Chem. 1980, 45, 5130-5136) или производные кислот в форме хлоридов вводят в реакцию с азидотриметилсиланом (по аналогии с J. Org. Chern. 1995, 60, 7641-7645), чтобы получить производные тетразолона II.

б) В том случае, когда R² представляет собой R⁵, тетразолоны II целесообразно подвергнуть взаимодействию с электрофилом в присутствии основания (например, Cs₂CO₃) с получением производных тетразолона I. Эти производные либо являются к