Соединения 5-азаиндазола и способы их применения

Соединения 5-азаиндазола и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В целом изобретение относится к соединениям 5-азаиндазола для лечения расстройств, опосредованных ингибиторами киназы Pim (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3), таким образом полезным в качестве терапевтических средств от рака. Изобретение также относится к композициям, а именно фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и способам применения их, отдельно или в сочетании, для лечения разных форм рака и гиперпролиферативных заболеваний, а также способам применения соединений в in vitro, in situ и in vivo диагностике или лечении клеток млекопитающих или связанных патологических состояний.

Киназы Pim представляют собой семейство трех в высокой степени связанных серии и треонин протеинкиназ, кодированных генами Pim-1, Pim-2 и Pim-3. Названия генов происходят от фразы Proviral Insertion, Moloney, частых сайтов интеграции для вируса мышиной лейкемии Молони, где включения приводят к сверхэкспрессии киназ Pim и либо впервые обнаруженных Т-клеточных лимфом, либо сильному ускорению онкогенеза на трансгенной модели Мус-обусловленной лимфомы (Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52). Эти эксперименты демонстрируют синергизм с онкогеном с-Мус и указывают на то, что ингибирование киназ Pim может приносить терапевтическую пользу.

Мышиная генетика подтверждает, что противодействующие киназы Pim могут иметь приемлемый профиль безопасности; мышиный нокаут Pim 1 -/-; Pim-2 -/-, Pim-3 -/- является жизнеспособным, хотя немного меньше, чем у однопометных животных дикого типа (Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154). Три гена дают начало шести изоформам белка, включая домен протеинкиназ, и очевидно без различимых регулирующих доменов. Все шесть изоформ являются постоянно активными протеинкиназами, которые не требуют посттрансляционной модификации активности, таким образом киназы Pim регулируются главным образом на транскрипционном уровне (Qian et al. (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7). Экспрессия киназы Pim является высоко индуцируемой цитокинами и рецепторами фактора роста, и Pims представляют собой непосредственные транскрипционые мишени белков Stat, включая Stat3 и Stat5. Например Pim-1Необходим для др130-опосредованного сигнала пролиферации Stat3 (Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano et al. (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane et al. (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19).

Киназы Pim действуют на клеточную пролиферацию и пути существования параллельно PI3k/Akt/mTOR сигнальной оси (Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). В действительности некоторые мишени фосфорилирования оси PI3k, включая Bad и elF4E-BP1, являются регуляторами роста клеток и апоптоза и также представляют собой мишени фосфорилирования киназ Pim (Fox et al. (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonald et al. (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1; Aho et al. (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini et al. (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27). Киназа Pim может воздействовать на клеточное выживание, поскольку фосфорилирование Bad увеличивает активность Bcl-2 и, следовательно, активирует клеточное выживание. Подобным образом фосфорилирование elF4E-BP1 под действием mTOR или киназ Pim вызывает ослабление elF4E, активируя трансляцию мРНК и клеточный рост. Кроме того, установлено, что Pim-1 активирует развитие клеточного цикла через фосфорилирование CDC25A, р21 и Cdc25C (Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmann et al. (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43; Wang et al. (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55).

Киназы Pim демонстрируют синергизм на моделях трансгенных мышей с с-Мус-обусловленными и Akt-обусловленными опухолями (Verbeek et al. (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allen et al. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). Киназы Pim включены в трансформирующую активность онкогенов, установленных при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ), включая Flt3-ITD, BCR-abl и Tel-Jak2. Экспрессия этих онкогенов в клетках BaF3 приводит к повышающей регуляции экспрессии Pim-1 и Pim-2, вызывающей независимый рост IL-3, и последующее ингибирование Pim приводит к апоптозу и угнетению роста клеток (Adam et al. (2006) Cancer Research 66 (7):3828-35). Также сверхэкспрессия и дисрегуляция Pim упоминаются в качестве частого явления при многих гемопоэтических раках, включая лейкозы и лимфомы (Amson et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA 86 (22):8857-61); Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma 45 (5):951-5; Huttmann et al. (2006) Leukemia 20 (10): 1774-82), а также множественную миелому (Claudio et al. (2002) Blood 100 (6):2175-86). Было показано, что Pim 1 сверхэкспрессирован и коррелирует с развитием рака предстательной железы (Cibull et al. (2006) J Clin Pathol 59 (3):285-8; Dhanasekaran et al. (2001) Nature vol. 412 (6849):822-6). Экспрессия Pim 1 увеличивается в мышиных моделях с развитием заболевания (Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99 (5):2884-9). Сообщалось, что Pim-1 представляет собой наиболее сверхэкспрессированную мРНК в подгруппе образцов опухоли предстательной железы человека, которые имеют с-Мус-обусловленную генную сигнатуру (Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell 4(3):223-38). Также было показано, что Pim-3 сверхэкспрессирован и выполняет функциональную роль при раке поджелудочной железы и гепатоцеллюлярной карциноме (Li et al. (2006) Cancer Research 66 (13):6741-7; Fujii et al. (2005) Int J Cancer 114 (2):209-18).

Кроме терапевтических и диагностических применений в онкологии, киназы Pim могут играть роль в нормальной функции иммунной системы, и ингибирование Pim может быть лечебным для ряда разных иммунологических патологий, включая воспалительные, аутоиммунные состояния, аллергию и угнетение иммунитета при трансплантации органа (Aho et al. (2005) Immunology 116 (1):82-8).

Изобретение относится к соединениям 5-азаиндазола для лечения заболеваний, опосредованных соединениями формулы I ингибиторов киназы Pim (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3).

Соединения формулы I имеют структуру пиразоло[4,3-с]пиридина (5-азаиндазола):

и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли. Разные заместители, включая R¹ и R², являются такими, как определено в этом документе.

Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, скользящее вещество, разбавитель или эксципиент. Кроме того, фармацевтическая композиция может включать химиотерапевтическое средство.

Изобретение включает способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного киназой Pim, согласно которому вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I пациенту с заболеванием или расстройством, выбранным из рака, иммунологических нарушений, сердечнососудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств обмена веществ / эндокринной функции и неврологических нарушений. Кроме того, согласно способу вводят дополнительный терапевтический агент, выбранный из химиотерапевтического средства, противовоспалительного агента, иммуномодулирующего средства, нейротропного фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения заболевания печени, противовирусного вещества, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения диабета и средства для лечения иммунодефицитных состояний.

Изобретение включает применение соединения формулы I при изготовлении лекарства для лечения рака, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств обмена веществ / эндокринной функции и неврологических нарушений, где лекарство опосредует киназу Pim.

Изобретение включает набор для лечения состояния, опосредованного киназой Pim, содержащий: а) первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I; и b) инструкции по применению.

Изобретение включает соединение формулы I для применения в качестве лекарства и для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из рака, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств обмена веществ / эндокринной функции и неврологических нарушений, и опосредованного киназой Pim.

Изобретение включает способы получения соединения формулы I.

Теперь подробно будет сделана ссылка на конкретные воплощения изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано вместе с перечисленными воплощениями, подразумеваться, что они не ограничивают изобретение до этих воплощений. Наоборот, подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Квалифицированный специалист в данной области техники определит многие способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, что описаны в этом документе, которые могут быть использованы при применении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и веществами. В том случае, если одна или более включенных публикаций, патентов и подобных материалов отличаются или противоречат этой заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определяемые термины, использование терминов, описанные методики или подобное, данная заявка имеет преимущество. Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в этом документе, имеют такие же 3Начения, которые обычно понимает под ними один из специалистов в области техники, к которой данное изобретение относится. Несмотря на то, что способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, что описаны в этом документе, можно использовать на практике или проверяя изобретение, ниже описаны подходящие способы и вещества. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылочные материалы, упомянутые в этом документе, включены в него полностью путем ссылки на них. Используемая в данной заявке номенклатура основывается на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.

При указании числа заместителей термин "один или более чем один" относится к диапазону от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. замены одного водорода вплоть до замены всех водородов заместителями. Термин "заместитель" обозначает атом или группу атомов, замещающую атом водорода в исходной молекуле. Термин "замещенный" обозначает, что определенная группа несет один или более чем один заместитель. Когда группа может иметь несколько заместителей и определен ряд возможных заместителей, тогда заместители выбирают независимо, и не обязательно они будут одинаковыми. Термин "незамещенный" означает, что определенная группа не имеет заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что определенная группа не замещена или замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей термин "один или более чем один" означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. замены одного водорода или более чем одного, так, например, двух, трех или четырех, включая замещение всех водородов заместителями.

Термин "алкил", как используется в этом документе, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу от одного до двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), где алкильный радикал возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным ниже. В другом воплощении алкильный радикал имеет от одного до восьми атомов углерода (С₁-С₈) или от одного до шести атомов углерода (C₁-С₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (n-Рr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)2), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1-октил и подобные.

Термин "алкилен", как используется в этом документе, относится к насыщенному линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу от одного до двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), где радикал алкилена возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным ниже. В другом воплощении радикал алкилена имеет от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (C₁-С₆). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваются этим, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и подобные.

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу от двух до восьми атомов углерода (С₂-С₈) с по меньшей мере одним центром ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp² двойной связью, где радикал алкенила возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации, или альтернативно "Е" и "Z" конфигурации. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и подобные.

Термин "алкенилен" относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу от двух до восьми атомов углерода (С₂-С₈) с по меньшей мере одним центром ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp² двойной связью, где радикал алкенилена возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации, или альтернативно "Е" и "Z" конфигурации. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН₂СН=СН-) и подобные.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу от двух до восьми атомов углерода (С₂-С₈) с по меньшей мере одним центром ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp тройной связью, где радикал алкинила возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН) и подобные.

Термин "алкинилен" относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу от двух до восьми атомов углерода (С₂-С₈) с по меньшей мере одним центром ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp тройной связью, где радикал алкинилена возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинилен (-С≡С-), пропинилен (пропаргилен, -СН₂С≡С-) и подобные.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, имеющему от 3 до 12 атомов углерода (С₃-С₁₂) в виде моноциклического кольца, или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, имеющие от 7 до 12 атомов, могут быть классифицированы, например, как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, и бициклические карбоциклы, имеющие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть классифицированы как бицикло [5,6] или [6,6] система, или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Также в объем данного определения включены спиро-группировки. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные. Группы карбоциклила возможно независимо замещены одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе.

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал с 6-20 атомами углерода (С₆-С₂₀), полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы изображены в примерных структурах в виде "Аr". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и подобные.

Арильные группы возможно независимо замещены одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе.

"Арилен" означает двухвалентный ароматический углеводородный радикал с 6-20 углеродными атомами (С₆-С₂₀), полученный при удалении двух атомов водорода от двух атомов углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые группы арилена изображены в примерных структурах в виде "Аr". Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Обычные группы арилена включают, но не ограничиваются этим, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и подобных. Группы арилена возможно замещены одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе.

Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются в этом документе взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. имеющему одну или более чем одну двойную и/или тройную связь внутри кольца) карбоциклическому радикалу от 3 до приблизительно 20 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С, где один или более кольцевых атомов возможно независимо замещены одним или более чем одним заместителем, описанным ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, имеющий от 3 до 7 кольцевых членов (2 до 6 атомов углерода и 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р. и S) или бицикл, имеющий от 7 до 10 кольцевых членов (4 до 9 атомов углерода и 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), особенно Главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по наст, время), в частности Тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Также "гетероциклил" включает радикалы, где радикалы гетероцикла конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются этим, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидине-, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил хинолизинил и N-пиридилмочевины. Также спиро-группировки включены в объем данного определения. Примеры гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома замещены оксо (=O) группировками, представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Группы гетероцикла в данном документе возможно независимо замещены одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу из 5-, 6- или 7-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых ароматическая) с 5-20 атомами, содержащие один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая например 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая например 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы возможно независимо замещены одним или более чем одним заместителем, описанным в этом документе.

Группы гетероцикла или гетероарила могут быть углерод (углерод-соединенные) или азот (азот-соединенные) связанными, когда такое возможно. Например и без ограничения углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

Например и без ограничения азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или В-карболина.

Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или предупредительным мерам, когда у объекта должно быть предотвращено или замедлено (уменьшено) нежелательное физиологическое изменение или заболевание, такое как развитие или распространение рака. Применительно к этому изобретению полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, снижение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, задержку или замедление развития болезни, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (либо частичную, либо полную), либо поддающиеся обнаружению, либо не обнаруживаемые. Также "лечение" может означать продление жизни по сравнению с предполагаемой продолжительностью жизни, если лечения не было. Нуждающиеся в лечении включают тех, у кого уже есть состояние или заболевание, а также тех, кто предрасположен к состоянию или заболеванию, или тех, у кого состояние или заболевание следует предотвратить.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предотвращает или замедляет наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в этом документе. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) проникновение раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастаз опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли; и/или облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В тех случаях, когда лекарство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При лечении рака эффективность поддается измерению, например, при оценке времени до прогрессирования заболевания (ТТР от time to disease progression) и/или определении частоты ответа (RR от response rate).

Термин "рак" относится или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. "Опухоль" включает один или более чем один вид раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфонеоплазии. Более определенные примеры подобных раков включают плоскоклеточный рак (например эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("НМРЛ"), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальную или маточную карциному, карциному слюнных желез, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, печеночную карциному, карциному анального канала, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

"Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное в лечении рака независимо от механизма действия. Виды химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются этим: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды веретенного яда, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназы. Химиотерапевтические средства включают соединения, используемые в "таргетной терапии" и традиционной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических средств включают: эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS №51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS №391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина (II), CAS №15663-27-1), карбоплатин (CAS №41575-94-4), паклитаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS №85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) и доксорубицин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.

Больше примеров химиотерапевтических средств включает: оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (ингибитор МЕК, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор МЕК, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (FASLODEX® AstraZeneca), лейковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), аналог рапамицина, ингибитор mTOR, такой как эверолимус, ингибитор МЕК (GDC-0973), ингибитор Bcl-2, такой как навитоклакс, (АВТ-263) или АВТ-199), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (без Хемофора), альбуминовые нанокомпозиции паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (TORISEL®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®, NEOSAR®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекана); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (особенно криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистый иприт, такой как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлоретамина, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например калихеамицин, калихеамицин гамма11, калихеамицин омегаИ (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат, эсперамицин; а также неокарзиностатин хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры ендииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; ингибиторы коры надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; производная фолиевой кислоты, такая как фолиновая кислота; ацеглатон, альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия, гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; мейтансиноиды, такие как мейтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Аrа-С"); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин, винбластин, этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (NAVELBINE®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®, Roche); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из вышеперечисленных веществ.

Также в определение "химиотерапевтического средства" включены: (i) антигормональные средства, которые действуют как регуляторы или ингибиторы действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERMs от selective estrogen receptor modulators), включая например тамоксифен (включая NOLVADEX®; цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (цитрат торемифина); (и) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует выработку эстрогена в надпочечных железах, такие как например 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (ацетат мегестрола), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместанин, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид,. лейпролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый аналог нуклеозид-цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы МЕК (WO 2007/044515); (v) ингибиторы липидкиназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, особенно те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, участвующих в аберрантной пролиферации клеток, например, РКС-альфа, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии ФРЭС (VEGF) (например ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины генной терапии, например ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAX ID®; PROLEUKIN® rlL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из вышеперечисленных веществ.

Также в определение "химиотерапевтического средства" включены лекарственные средства на основе антител, такие как алемтузумаб (САМРАТН®), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech) и тозитумомаб (BEXXAR®, Corixa, GlaxoSmithKline).

Гуманизированные моноклональные антитела с лечебной возможностью в качестве химиотерапевтических средств в сочетании с соединениями формулы I по изобретению включают: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтизумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб, целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и висилизумаб.

"Метаболит" представляет собой продукт, полученный в ходе метаболизма в теле определенного соединения или его соли. Метаболиты соединения можно определить, используя общепринятые методики, известные в данной области техники, и их активность определяют, используя тесты, такие как те, что описаны в этом документе. Подобные продукты могут быть получены, например, в ходе окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтер