2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидины в качестве визуализирующих средств

2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидины в качестве визуализирующих средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

,

где

R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ³H, галогена, низшего алкила, диметиламино, NHC(O)-низшего алкила, C(O)O-низшего алкила, низшего алкокси, OC(³H)₃, O¹¹CH₃, OCH₂CH₂¹⁸F, низшего алкокси, замещенного галогеном, гидрокси, низшего алкила, замещенного гидрокси, S-низшего алкила, или гетероциклильной группой; или представляет собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил, индолин-2-он, или представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиофенила, бензофуранила, бензотиофенила, пиразинила или бензотиазолила;

R² представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

R³ представляет собой низший алкил, C(³H)₃, ¹¹CH₃, низший алкил, замещенный галогеном, -(CH₂)₂-O-низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил; или

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -СН₂СН₂-O-СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- или ;

R представляет собой водород, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;

или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, рацемическим смесям или их соответствующим энантиомерам и/или оптическим изомерам.

Аналогичные соединения описаны, например, в WO 2011/117264 в качестве модуляторов фосфодиэстеразы 10А (PDE10A) для лечения заболеваний центральной нервной системы, и в WO 2010/068453 и WO 2010/068452 в качестве модуляторов гидролазы амидов жирных кислот.

2-Арил-3-(гетероарил)-имидазо(1,2-а)пиримидины описаны в WO 0134605 для лечения состояний, которые облегчаются путем снижения воспалительных цитокинов.

Показали, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для связывания и визуализации тау-агрегатов и соответствующих агрегатов бета-листов, включая, помимо прочего, бета-амилоидные агрегаты или альфа-синуклеиновые агрегаты, особенно для применения в связывании и визуализации тау-агрегатов у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся снижением когнитивной функции, необратимой потерей памяти, дезориентацией и нарушениями речи (Arch. Neurol., 1985, 42 (11), 1097-1105). Посмертное исследование участков мозга с AD показывает наличие обильных старческих бляшек (SPS), состоящих из бета-амилоидных (Aβ) пептидов, и многочисленных нейрофибриллярных клубков (NFT), образованных нитями гиперфосфорилированного тау-белка.

Тау-белок принадлежит к семейству ассоциированных с микротрубочками белков и, в основном, экспрессируется в нейронах, где он играет важную роль в сборке тубулиновых мономеров в микротрубочки с образованием сети нейронных микротрубочек как путей для аксонного транспорта (Brain Res. Rev. 2000, 33 (1), 95-130). Тау-белок транслируется из единственного гена, находящегося на хромосоме 17, а экспрессия эволюционно регулируется с помощью механизма альтернативного сплайсинга, генерирующего шесть различных изоформ в мозге взрослого человека, которые можно отличить по количеству связывающих доменов. Основные механизмы, ведущие к гиперфосфорилированию тау-белка, неправильному сворачиванию и агрегации, не очень хорошо понятны, но отложение тау-агрегатов происходит после стереотипного пространственно-временного пути как на внутриклеточном уровне, так и на уровне топографии головного мозга.

Недавнее открытие мутаций тау-генов, ведущих к лобно-височной деменции (FTD) с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17, усилило доминирующую роль, приписываемую тау-белку в патогенезе нейродегенеративных расстройств, и подчеркнуло тот факт, что различные наборы изоформ тау-белка, экспрессируемых в различных популяциях нейронов, могут привести к различным патологиям (Biochim. Biophys. Acta 2005, 1739(2) 240-250). Нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся патологическим накоплением тау-белка, называют "тауопатиями" (Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121-1159). Кроме того, AD и FTD, другие тауопатии включают прогрессивный супрануклеарный паралич (PSP), деменцию с преобладанием нейрофибриллярных клубков, болезнь Пика, лобно-височную лобарную дегенерацию (FTLD), синдром Дауна и другие.

Установили прямую корреляцию между прогрессивным вовлечением областей неокортекса и растущей тяжестью деменции, предполагающую, что патологические тау-агрегаты, такие как NFT, являются надежным маркером нейродегенеративного процесса. Степень участия NFT в AD определяется стадиями Браака (Acta Neuropathol. 1991, 82, 239-259). Стадии Браака I и II относятся к состоянию, когда участие NFT ограничено, в основном, трансэнторинальной областью мозга, стадии III и IV диагностируют, когда вовлечены лимбические области, такие как гиппокамп, и стадии V и VI относятся к состоянию, когда обнаруживают обширное вовлечение неокортекса.

В настоящее время обнаружение тау-агрегатов можно осуществить только гистологическим анализом материалов биопсии или аутопсии. Визуализация тауопатии in vivo обеспечила бы новый взгляд на отложение тау-агрегатов в мозге человека и позволила бы осуществить неинвазивное исследование степени тауопатии, количественную оценку изменений отложений тау-агрегатов в течение длительного времени, оценить ее корреляцию с познавательной функцией и анализировать эффективность терапии против тау-агрегатов. Потенциальные лиганды для обнаружения тау-агрегатов в живом мозге должны пересечь гематоэнцефалический барьер и обладать высоким сродством и специфичностью к тау-агрегатам. Для этого успешные радиоактивные метки нейровизуализации должны иметь соответствующую липофильность (logD 1-3) и низкую молекулярную массу (<450), проявлять быстрый клиренс из крови и низкое неспецифическое связывание.

Задачей настоящего изобретения является разработка средства визуализации, которое позволит улучшить диагностику путем выявления потенциальных пациентов с избытком тау-агрегатов в головном мозге, которые могут быть склонны к развитию болезни Альцгеймера. Оно также будет полезно для мониторирования прогрессирования заболевания. Когда будет доступно лекарственное средство против тау-агрегатов, визуализация клубков тау-белка в головном мозге может обеспечить необходимый инструмент для мониторирования лечения.

Другим предметом настоящего изобретения является способ визуализации отложений тау-агрегатов, в котором

- вводят млекопитающему детектируемое количество композиции,

- оставляют соединение формулы I на достаточное время для связывания с отложениями тау-агрегатов, и

- детектируют соединение, связанное с одним или более отложений тау-агрегатов.

Еще одним предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемые носители, которая может быть использована для идентификации потенциальных пациентов.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются ли эти термины отдельно или в комбинации.

Термин "низший алкил", как используется здесь, означает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включая прямую или разветвленную углеродную цепь из 1-7 атомов углерода. Примерами "алкила" являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Термин "циклоалкил" означает неароматическое углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "алкокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.

Термин "галоген" означает хлор, бром, фтор или йод.

Термин "низший алкил, замещенный галогеном" означает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.

Термин "низший алкокси, замещенный галогеном" означает алкокси группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.

Термин "гетероциклил" означает насыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, например, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил.

³Н означает атом трития.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Было обнаружено, что соединения формулы I могут быть использованы для связывания и визуализации тау-агрегатов и соответствующих агрегатов бета-листов, включая, помимо прочего, бета-амилоидные агрегаты или альфа-синуклеиновые агрегаты.

Одним из предметов настоящего изобретения являются соединения формулы

где

R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ³Н, галогена, низшего алкила, диметиламино, NHC(O)-низшего алкила, С(O)O-низшего алкила, низшего алкокси, ОС(³Н)₃, O¹¹CH₃, OCH₂CH₂¹⁸F, низшего алкокси, замещенного галогеном, гидрокси, низшего алкила, замещенного гидрокси, S-низшего алкила, или гетероциклильной группой;

R² представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

R³ представляет собой низший алкил, С(³H)₃, ¹¹CH₃, низший алкил, замещенный галогеном, -(CH₂)₂-O-низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил; или

R^{2 и} R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, - СН₂СН₂СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -СН₂СН₂-O-СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- или ;

R представляет собой водород, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;

или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, например следующие соединения

N-метил-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(4-хлорфенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(4-фторфенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин

4-[4-[7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенил]морфолин

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(2-фторфенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин

3-[7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенол

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(4-пирролидин-1-илфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-[3-(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин

2-[3-(фторметокси)фенил]-7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-[3-(2-фторэтокси)фенил]-7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

N,N-диметил-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]-2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

N-(2-фторэтил)-N-метил-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-(2-фторэтил)-2-(3-метоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-(2-фторэтил)-2-(4-метоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин

4-[2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил]морфолин

4-[2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил]морфолин

4-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил]морфолин

4-(7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)фенол

2-[4-(2-фторэтокси)фенил]-7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-[4-(фторметокси)фенил]-7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

7-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин

7-[(3S)-3-метоксипирролидин-1-ил]-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин

7-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(3-метоксифенил)-N,N-диметилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(4-метоксифенил)-N,N-диметилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N,N-диметил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N,N-диметил-2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

4-[2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил]морфолин

4-[2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил]морфолин

2-(4-метоксифенил)-7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-(4-метилфенил)-7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

N,N-диметил-2-(4-морфолин-4-илфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-[4-(диметиламино)фенил]-N,N-диметилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(3-метоксифенил)-7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-(3-метилфенил)-7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-(4-метоксифенил)-7-пиперидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-(3-метоксифенил)-7-пиперидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-(4-метилфенил)-7-пиперидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-(3-метилфенил)-7-пиперидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-(3,4-диметоксифенил)-7-пиперидин-1-илимидазо[1,2-a]пиримидин

7-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин

7-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]-2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]-2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

4-[4-[7-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенил]морфолин

N-метил-2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-[2-(2-фторэтокси)этил]-2-(4-метоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-(2-азаспиро[3,3]гептан-2-ил)-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

N-этил-2-(4-метоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N,N-диэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-[2-(2-фторэтокси)этил]-N-метил-2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-(азетидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(3-фторазетидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(3-фторазетидин-1-ил)-2-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин

7-(3-фторазетидин-1-ил)-2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

N,N-диметил-4-(7-морфолин-4-илимидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)анилин

N-циклопропил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-изопропил-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(4-метоксифенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

4-[7-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенол

7-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

N-метил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(4-метоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-(2-фторэтил)-N-метил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-(2-фторэтил)-N-метил-2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(4-метоксифенил)-7-(3-метилазетидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-[4-(диметиламино)фенил]-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

4-[7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]-N,N-диметиланилин

2-[4-(диметиламино)фенил]-N-(2-фторэтил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-циклопропил-2-(4-метоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-(азетидин-1-ил)-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-(3-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-[4-(диметиламино)фенил]-N-(2-фторэтил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-(азетидин-1-ил)-2-[4-(фторметокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин

2-метокси-4-[7-(метиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенол

2-(3-бромфенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(4-метокси-2,6-дитритиофенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-[4-(тритритиометокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(3-метилфенил)-N-(тритритиометил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-[¹¹C]метил-2-(м-толил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-циклопропил-2-(4-[¹¹C]метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-[4-(2-[¹⁸F]фторэтокси)фенил]-N-метил-имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

[4-[7-(метиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенил]метанол

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-(4-(7-(метиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)фенил)ацетамид

7-(азетидин-1-ил)-2-(4-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-(4-(3-фторпропокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

[3-[7-(метиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенил]метанол

7-(азетидин-1-ил)-2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

N-циклопропил-N-(2-фторэтил)-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(3-метоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

7-(азетидин-1-ил)-2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-(3,5-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

4-(7-(метиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)фенол

2-(4-(2-фторэтокси)фенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(4-(3-фторпропокси)фенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

3-(7-(метиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)фенол

7-(азетидин-1-ил)-2-(3-(метилтио)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-(3-метокси-4-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин

7-(азетидин-1-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин 2-(3-(2-фторэтокси)фенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(3-(3-фторпропокси)фенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(3-(фторметокси)фенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(4-(фторметокси)фенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

3-(7-(циклопропиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)фенол

N-циклопропил-2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

аддукт [4-[7-(диметиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенил]метанола с уксусной кислотой

метил-4-[7-(метиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]бензоат

N-циклопропил-2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-циклопропил-2-(4-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-циклопропил-2-(4-(3-фторпропокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-циклопропил-2-(4-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

N-метил-2-(4-(метилтио)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(3,4-диметоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(3-метокси-4-метилфенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин или

2-(3,5-диметоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин.

Одним из предметов настоящего изобретения являются дополнительные соединения формулы

,

где

R¹ представляет собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил или индолин-2-он.

R² представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

R³ представляет собой низший алкил, C(³H)₃, ¹¹CH₃, низший алкил, замещенный галогеном, -(CH₂)₂-O-низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил; или

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- или ;

R представляет собой водород, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;

или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, например следующие соединения

2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N,N-диметилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N,N-диметилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин

2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-7-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(2-фторэтил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин или

5-(7-(метиламино)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)индолин-2-он.

Одним из предметов настоящего изобретения являются дополнительные соединения формулы

где,

R¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиофенила, бензофуранила, бензотиофенила, пиразинила или бензотиазолила;

R² представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

R³ представляет собой низший алкил, C(³H)₃, ¹¹CH₃, низший алкил, замещенный галогеном, -(CH₂)₂-O-низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил; или

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -СН₂СН₂-O-СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- или ;

R представляет собой водород, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;

или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, например, следующие соединения:

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-тиофен-3-илимидазо[1,2-a]пиримидин

2-(1-бензофуран-2-ил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-(1-бензотиофен-2-ил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин

2-[7-(4-фторпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил]-1,3-бензотиазол

N,N-диметил-2-тиофен-3-илимидазо[1,2-a]пиримидин-7-амин или

7-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(пиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин.

Соединения формулы I могут быть использованы для связывания и визуализации тау-агрегатов, бета-амилоидных агрегатов, альфа-синуклеиновых агрегатов или агрегатов хантингтина.

Предпочтительное применение соединений формулы I - это применение для связывания и визуализации тау-агрегатов у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Кроме того, соединения формулы I можно использовать для изучения связывания тау-белка.

Изобретение также используют для диагностической визуализации отложений тау-агрегатов в мозге млекопитающего.

Соединения формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, описанным ниже, включающим

a) конденсацию соединения формулы II (X=Cl, Br)

с подходящим амином HNR²R³ с получением соединения формулы I

,

где заместители R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше,

и, при необходимости, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или в соединение формулы I-2

где T представляет собой тритий, и n представляет собой 1 или 2,

или

b) конденсацию соединения формулы III

с α-активированным кетоном формулы IV

с получением соединения формулы I

где заместители R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, и, при необходимости, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или в соединение формулы I-2

где T представляет собой тритий, и n представляет собой 1 или 2, или

c) осуществление взаимодействия соединения формулы V

с подходящим алкилирующим агентом с получением соединения формулы I

или соединения формулы I-3

,

где заместители R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и где T представляет собой тритий, и, при необходимости, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или в соединение формулы I-2.

Следующие схемы 1-4 описывают способы получения соединений формулы I более подробно. Исходные материалы являются известными соединениями или могут быть получены способами, известными в данной области.

Получение соединений формулы (I) настоящего изобретения можно осуществлять последовательными или пересекающимися путями синтеза. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, описанные в данном документе, если не указано иное.

Более подробно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие условия для отдельных стадий реакций известны специалистам в данной области. Последовательность реакций не ограничена последовательностью, показанной на схемах 1-4, однако, в зависимости от исходных материалов и их соответствующей реакционной способности, последовательность стадий реакции может быть свободно изменена. Исходные материалы либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании, или в примерах, или способами, известными в данной области техники.

Схема 1

Согласно схеме 1, соединения формулы I, где заместители R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, могут быть получены с помощью последовательных реакций алкилирования аминов V подходящими алкилирующими агентами, например, йодистым метилом или алкилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, например диметилформамиде (ДМФ) при температуре окружающей среды или повышенной температуре. Кроме того, амин V сначала превращают в защищенный амин V-a путем реакции с подходящим реагентом, например ди-трет-бутилдикарбонатом, в подходящем растворителе, а затем проводят реакцию алкилирования с подходящим алкилирующим агентом, например йодистым метилом или алкилгалогенидом, в присутствии основания, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, например, ДМФ при температуре окружающей среды или повышенной температуре. Затем снятие защиты приводит к получению соединения формулы I.

Схема 2

Согласно схеме 2 активированный кетон IV, где R¹ является таким, как определено выше, и X представляет собой уходящую группу, например Cl или Br, взаимодействует с аминопиримидином III, заместители R² и R³ являются такими, как определено выше, в подходящем растворителе, например ацетоне или этаноле, при повышенной температуре с получением соединения формулы I. Аминопиримидины III можно синтезировать, исходя из 2-амино-4-хлорпиримидина VI, путем нагревания с амином HNR²R³ и подходящим основанием, например карбонатом калия или карбонатом цезия, в подходящем растворителе, например сульфолане или N-метил-2-пирролидиноне (НМП) при повышенной температуре или при нагревании с амином HNR²R³ в воде при повышенной температуре.

Схема 3

Согласно схеме 3 соединения формулы I, где заместители R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, можно получить путем конденсации активированного кетона IV, где R¹ является таким, как определено выше, и X является уходящей группой, например Cl или Br, с аминопиримидином VII, где X является уходящей группой, например Cl или Br, в подходящем растворителе, например ацетоне или этаноле, при повышенной температуре с получением соединения формулы II. Конденсация, опосредованная переходным металлом, соединения формулы II с амином HNR¹R² в присутствии подходящего источника металла, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда или добавок, например Xantphos, в подходящем растворителе, например диоксане, и в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия, при повышенной температуре приводит к получению соединения формулы I.

Схема 4

Согласно схеме 4 соединения формулы I, где заместители R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, также могут быть получены путем алкилирования фенолов VIII, с использованием подходящего алкилирующего агента, например алкилгалогенидов, таких как 1-фторэтилбромид, или алкилтозилатов, таких как фторметилтозилат, в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия или гидрида натрия, в подходящем растворителе, например ДМФ, при комнатной или повышенной температуре. Аналогично, фенолы IX можно алкилировать с получением соединений формулы II, которые затем дополнительно превращают в соединения формулы I.

Соединения, в которых заместителем на R¹ является ³H, OC(³H)₃, O¹¹CH₃ или OCH₂CH₂¹⁸F, или R³ представляет собой C(³H)₃ или ¹¹CH₃, могут быть получены обычным способом, исходя из соединений формулы I или соединений формулы V, как описано в конкретных примерах 100-106.

Выделение и очистка соединений

Выделение и очистку соединений и промежуточных продуктов, описанных здесь, можно осуществить, при необходимости, с помощью любого подходящего способа разделения или очистки, такого как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления, или с помощью комбинации этих способов. Конкретные иллюстрации пригодных способов разделения и выделения можно найти со ссылкой на препаративные примеры и примеры, представленные в данном описании ниже. Однако можно использовать другие эквивалентные способы разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с помощью хиральной ВЭЖХ.

Соли соединений формулы I

Соединения формулы I являются основными и могут быть превращены в соответствующую соль присоединения кислоты. Превращение осуществляют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают между 0°C и 50°C. Желаемая соль выпадает в осадок самопроизвольно, или может быть выделена из раствора с использованием менее полярного растворителя.

Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания обработкой по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.

Соединения были исследованы в соответствии с испытанием, приведенным ниже.

Анализ на замещение тау-специфичного радиолиганда in-vitro

Этот анализ связывания in vitro оценивает сродство соединений к естественным тау-агрегатам. Соединения инкубировали вместе с хорошо известным тау-специфичным радиолигандом [³H]T808, и определяли способность соединений к замещению связывания [³H]T808 с помощью авторадиографии in vitro с использованием срезов головного мозга человека с болезнью Альцгеймера (AD) (см. иллюстрацию ниже).

Материалы

Образцы мозга человека с AD приобретали в Научно-исследовательском институте Баннер-Сан (Sun Sun City, AZ, США). Патологическую диагностику AD проводили в соответствии со стандартными критериями NIA-Reagan на основе нейропатологических данных. Радиолиганд [³H]T808 ([3H]-2-[4-(2-Фтор-этил)-пиперидин-1-ил]-бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиримидин с радиохимической чистотой 99,0%) был синтезирован в институте. В качестве контроля использовали нерадиоактивный T808 (2-[4-(2-Фтор-этил)-пиперидин-1-ил]-бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиримидин). Для авторадиографии визуализирующие пластины FujiFilm (BAS-IP TR 2025) подвергают воздействию срезов и считывают считывающим устройством FujiFilm IP (BAS-5000).

Метод

Срезы мозга человека с AD толщиной 10 мкм получают с помощью криостата (Leica СМ3050) при температуре камеры -17°C и температуре объекта -15°C. Срезы переносят на пластины микроскопа Histobond+ (Marienfeld Laboratory Glasware). После сушки в течение 3 часов при комнатной температуре срезы хранят при -20°C. Срезы инкубируют с радиолигандом (10 нМ) и соответствующим нерадиоактивным соединением (в различных концентрациях) в 50 мМ Трис-буфера, pH 7,4 при комнатной температуре в течение 30 мин. После промывки 3×10 мин при 4°C в 50 мМ Трис-буфере с pH 7,4 и трех быстрых погружений в дист. H₂O при 4°C срезы сушат при 4°C в течение 3 ч. Срезы помещают в кассету FujiFilm (BAS 2025), подвергают воздействию с визуализирующей пластиной в течение пяти дней и после этого сканируют с разрешением 25 мкМ на пиксель.

Анализ данных

Интенсивность сигнала (Dens - PSL/мм²) в интересующей области (ROI) на авторадиограмме количественно определяли с использованием программного обеспечения MCID (версия 7,0, Imaging Research Inc.) Специфическое связывание (SB) лиганда [³H]Т808 в отсутствие или в присутствии соединения рассчитывали путем вычитания сигнала неспецифического связывания в белом веществе, получая таким образом SB_{[3H]T808 только} и SB_{соединение}. Значение % замещения различными соединениями рассчитывали следующим образом:

% замещения = 100-(SB_{соединения}/SB_[3_{H]Т808 только})^*100.

Проверка достоверности данных

В каждом эксперименте используют нерадиоактивный Т808 в качестве положительного внутреннего контроля. Ожидают, что совместная инкубация эквимолярных количеств радиоактивного и нерадиоактивного Т808 снижает специфическое связывание примерно на 50%.

Ссылки

А.К. Szardenings et al. 'Imaging agents for detecting neurological disorders'. US Patent Application US20110182812

W. Zhang et al., 'A highly selective и specific PET tracer for imaging of tau pathologies'. Journal of Alzheimer's Disease 31 (2012) 601-612.

Фармацевтические композиции

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в форме фармацевтических композиций, обычно парентерально, например в форме растворов для инъекций.

Подходящими эксципиентами растворов для инъекций являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п.