Водная фармацевтическая композиция рекомбинантного моноклонального антитела к фноα

Водная фармацевтическая композиция рекомбинантного моноклонального антитела к фноα

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицинской фармакологии и касается, в частности, водной фармацевтической композиции антител человека, которые специфически связывают или нейтрализуют ФНОα, и ее применению.

Уровень техники

Фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) представляет собой природный цитокин млекопитающих, продуцируемый различными типами клеток, включая моноциты и макрофаги, в ответ на эндотоксин или другие стимулы. ФНОα представляет собой основной медиатор воспалительных, иммунологических и патофизиологических реакций (Grell, М., et а1. (1995) Cell, 83: 793-802).

Растворимый ФНОα образуется посредством расщепления трансмембранного белка-предшественника (Kriegler, et al. (1988) Cell 53: 45-53), и секретируемые полипептиды массой 17 килодальтон (кДа) собираются в растворимые гомотримерные комплексы (Smith, et al. (1987), J. Biol. Chem. 262: 6951-6954; Butler, et al. (1986), Nature 320:584; Old (1986), Science 230: 630). Затем эти комплексы связываются с рецепторами, находящимися на множестве клеток. Связывание обеспечивает ряд провоспалительных эффектов, включая (i) высвобождение других провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-6, IL-8 и IL-1, (ii) высвобождение матриксных металлопротеиназ и (iii) усиление экспрессии эндотелиальных молекул адгезии, дополнительно усиливая воспалительные и иммунный каскады, привлекая лейкоциты во внесосудистые ткани.

Существует множество нарушений, ассоциированных с повышенными уровнями ФНОα. Например, показано, что экспрессия ФНОα повышается при ряде заболеваний человека, включая такие хронические заболевания, как ревматоидный артрит (RA), воспалительные нарушения кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, сепсис, застойную сердечную недостаточность, бронхиальную астму и рассеянный склероз. ФНОα также обозначают как провоспалительный цитокин.

Физиологически ФНОα также ассоциирован с защитой от конкретных инфекций (Cerami. et al. (1988), Immunol. Today 9:28). ФНОα высвобождают макрофаги, активированные липополисахаридами грамотрицательных бактерий. По существу, ФНОα, по-видимому, является очень важным эндогенным медиатором, вовлеченным в развитие и патогенез эндотоксического шока, ассоциированного с бактериальным сепсисом.

Адалимумаб (Хумира (Humira®), AbbVie, Inc.) представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело IgGl человека, специфичное к ФНО человека. Это антитело также известно как D2E7. Адалимумаб состоит из 1330 аминокислот, и его молекулярная масса составляет приблизительно 148 кДа. Адалимумаб описан и запатентован в патенте США № 6090382 (международная заявка WO9729131), описание которого, таким образом, включено в качестве ссылки полностью. Как правило, адалимумаб получают посредством технологии рекомбинантных ДНК в экспрессирующей системе с клетками млекопитающего, такими как, например, клетки китайского хомяка. Адалимумаб специфически связывается с ФНО и нейтрализует биологические функции ФНО, блокируя его взаимодействие с рецепторами ФНО р55 и р75 на клеточной поверхности.

В данной области известны различные составы адалимумаба (См., например, международные заявки WO2004016286 и WO2012065072).

В W02004016286 описана жидкая композиция для стабилизации антител, применяемых для лечения заболеваний, опосредованных ФНОα, включающая антитело, например, адалимумаб, буферную систему, полисорбат и средства для поддержания изотоничности раствора, например, маннитол и хлорид натрия. В композиции используется цитрат-фосфатный буфер (состав Хумира 1). Вышеуказанный состав имеет ряд недостатков: 1) недостаточная коллоидная стабильность антитела в высоких концентрациях, 2) недостаточная стабильность в условиях теплового стресса, а также 3) агрегация при длительном хранении.

В WO2012065072 описана жидкая композиция для стабилизации антител, применяемых для лечения заболеваний, опосредованных ФНОα, включающая антитело, например, адалимумаб, а также маннитол, полисобрат 80 (состав Хумира 2). Вышеуказанный состав имеет ряд недостатков: 1) выраженная нестабильность при замораживании и размораживании и 2) низкая температура агрегации.

Таким образом, существует потребность в создании нового лекарственного препарата, содержащего антитело, который связывает ФНОα, например, адалимумаб.

Изобретение относится к стабильным водным композициям, содержащим адалимумаб, которые обеспечивают его длительное хранение, а также легко переносят заморозку-разморозку и термический стресс.

Краткое описание изобретения

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения, содержащей рекомбинантное моноклональное антитело к ФНОα, буферный агент (или буферную систему) на основе ацетат-ионов, трегалозу или пролин или их комбинацию, полисорбат 20, полисорбат 80 или полоксамер 188 или их комбинацию.

В некоторых вариантах композиции рекомбинантное моноклональное антитело к ФНОα представляет собой адалимумаб.

В некоторых вариантах композиции концентрация моноклонального антитела составляет от 50 до 200 мг/мл.

В некоторых вариантах композиции концентрация ацетатного буферного раствора составляет от 1 до 100 мМ.

В некоторых вариантах композиция имеет рН от 4 до 7.

В некоторых вариантах композиции концентрация трегалозы составляет от 25 до 150 мг/мл.

В некоторых вариантах композиции концентрация пролина составляет от 5 до 40 мг/мл.

В некоторых вариантах композиции концентрация полисорбата 20 составляет от 0.05 мг/мл до 10 мг/мл.

В некоторых вариантах композиции концентрация полисорбата 80 составляет от 0.05 мг/мл до 10 мг/мл.

В некоторых вариантах композиции концентрация полоксамера 188 составляет от 0.05 мг/мл до 10 мг/мл.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 200 мг/мл рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОα, от 0.4 до 1.2 мг/мл натрия ацетата тригидрата, от 25 до 150 мг/мл трегалозы и/или от 5 до 40 мг/мл пролина или от 25 до 150 мг/мл трегалозы и от 0.05 до 1.0 мг/мл аргинина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, от 0.1 мг/мл до 1 мг/мл полисорбата 80.

В некоторых вариантах композиции рекомбинантное моноклональное антитело к ФНОα представляет собой адалимумаб.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 80 мг/мл трегалозы дигидрата, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 0.5 мг/мл полисорбата 80.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 80 мг/мл трегалозы дигидрата, 0.1 мг/мл аргинина гидрохлорида, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 0.5 мг/мл полисорбата 80.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 27 мг/мл пролина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 0.5 мг/мл полисорбата 80.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 40 мг/мл трегалозы дигидрата, 13.5 мг/мл пролина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 0.5 мг/мл полисорбата 80.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 200 мг/мл рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОα, от 0.4 до 1.2 мг/мл натрия ацетата тригидрата, от 25 до 150 мг/мл трегалозы и/или от 5 до 40 мг/мл пролина или от 25 до 150 мг/мл трегалозы и от 0.05 до 1.0 мг/мл аргинина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, от 0.1 мг/мл до 1 мг/мл полисорбата 20.

В некоторых вариантах композиции рекомбинантное моноклональное антитело к ФНОα представляет собой адалимумаб.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 80 мг/мл трегалозы дигидрата, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 0.5 мг/мл полисорбата 20.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 80 мг/мл трегалозы дигидрата, 0.1 мг/мл аргинина гидрохлорида, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 0.5 мг/мл полисорбата 20.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 27 мг/мл пролина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 0.5 мг/мл полисорбата 20.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 40 мг/мл трегалозы дигидрата, 13.5 мг/мл пролина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 0.5 мг/мл полисорбата 20.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 200 мг/мл рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОα, от 0.4 до 1.2 мг/мл натрия ацетата тригидрата, от 25 до 150 мг/мл трегалозы и/или 5 до 40 мг/мл пролина или от 25 до 150 мг/мл трегалозы и от 0.05 до 1.0 мг/мл аргинина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, от 0.1 мг/мл до 1 мг/мл полоксамера 188.

В некоторых вариантах композиция рекомбинантное моноклональное антитело к ФНОα представляет собой адалимумаб.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 80 мг/мл трегалозы дигидрата, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 1 мг/мл полоксамера 188.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 80 мг/мл трегалозы дигидрата, 0.1 мг/мл аргинина гидрохлорида, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 1 мг/мл полоксамера 188.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 27 мг/мл пролина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 1 мг/мл полоксамера 188.

В некоторых вариантах композиция содержит от 50 до 150 мг/мл адалимумаба, 0.436 мг/мл натрия ацетата тригидрата, 40 мг/мл трегалозы дигидрата, 13.5 мг/мл пролина, уксусную кислоту лед. до pH 5.0, 1 мг/мл полоксамера 188.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных ФНОα, включающий введения вышеуказанных композиций в эффективном количестве.

В некоторых вариантах способа лечения, заболевание, опосредованное ФНОα, выбирают из активного ревматоидного артрита (среднетяжелой и тяжелой степени), активного псориатического артрита, активного анкилозирующего спондилита, хронического бляшечного псориаза (среднетяжелой или тяжелой степени), язвенного колита (среднетяжелой и тяжелой степени), аксиального спондилоартрита,активного гнойного гидраденита, ювенильного идиопатического артрита, болезни Крона (среднетяжелой или тяжелой степени), увеита, активного энтезит-ассоциированного артрита.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных композиций для лечения заболеваний, опосредованных ФНОα.

В некоторых вариантах применения заболевание выбирают из активного ревматоидного артрита (среднетяжелой и тяжелой степени), активного псориатического артрита, активного анкилозирующего спондилита, хронического бляшечного псориаза (среднетяжелой или тяжелой степени), язвенного колита (среднетяжелой и тяжелой степени), аксиального спондилоартрита, активного гнойного гидраденита, ювенильного идиопатического артрита, болезни Крона (среднетяжелой или тяжелой степени), увеита, активного энтезит-ассоциированного артрита.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанных композиций, который включает добавление в водную фазу ацетатных буферных агентов, с последующим добавлением, в любой последовательности, следующих компонентов: осмолитика и/или стабилизатора, выбранного из группы: трегалозы, пролина или их сочетания, рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОα, поверхностно-активного вещества, выбранного из группы: полисорбата 20, полисорбата 80, полоксамера 188 или их сочетания.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Зависимость оптической плотности растворов при 400 нм от концентрации ПЭГ 6000 после приготовления.

Фиг.2. Зависимость оптической плотности растворов при 400 нм от концентрации ПЭГ 6000 после приготовления.

Фиг.3. Зависимость оптической плотности растворов при 400 нм от концентрации ПЭГ 6000 после приготовления.

Фиг.4. Зависимость оптической плотности растворов при 400 нм от концентрации ПЭГ 6000 через 24 часа инкубации.

Фиг.5. Точка агрегации адалимумаба в ацетатном буферном растворе, рН 5.0. T_ag = 74.0°С.

Фиг.6. Точка агрегации адалимумаба в цитратном буферном растворе, рН 5.0. T_ag = 69.5°С.

Фиг.7. Точка агрегации адалимумаба в гистидиновом буферном растворе, рН 6.0. T_ag = 69.5°С.

Фиг.8. Точка агрегации адалимумаба в фосфатном буферном растворе, рН 6.0. T_ag = 71.0°С.

Фиг.9. Точка агрегации адалимумаба в составе Хумира 1, рН 5.2. T_ag = 69.5°С.

Описание изобретения

Определения и общие методы

Термины, используемые в настоящем описании, как правило, имеют их обычные для данной области значения в пределах контекста изобретения и в конкретном контексте, где используют каждый термин. Ниже, или в другом месте описания, определены некоторые термины, которые используют для описания изобретения, для предоставления практику дополнительного руководства в отношении описания изобретения. Приведены синонимы некоторых терминов. Изложение одного или нескольких синонимов не исключает использование других синонимов. Использование примеров в любом месте настоящего описания, включая примеры любых терминов, описываемых в настоящем документе, является исключительно иллюстративным и никоим образом не ограничивает объем и значение изобретения или любого иллюстрируемого объекта. Изобретение не ограничено различными вариантами осуществления, приведенными в настоящем описании.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимает специалист в области, к которой принадлежит изобретение. В случае конфликта руководствоваться следует настоящим документом, включая определения.

Термин "ФНОα человека", который также известен как hTNFα или hTNF, или TNFα, предназначен для обозначения цитокина человека, который существует в виде секретируемой формы массой 17 кДа и мембраноассоциированной формы массой 26 кДа, биологически активная форма которого состоит из тримера нековалентно связанных молекул массой 17 кДа. Структура ФНОα дополнительно описана, например, в Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724- 729; Davis, J. M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326 и Jones, E. Y., et al. (1989) Nature 338:225-228. Термин rhTNFa человека предназначен для включения рекомбинантного ФНОα человека, который можно получать стандартными способами рекомбинантной экспрессии или приобретать коммерчески (R&D Systems, каталожный № 210-ТА, Minneapolis, Minn.).

Как используют в настоящем документе, термин "антитело" относится к молекулам типа иммуноглобулин, состоящим из четырех полипептидных цепей, двух тяжелых (Н) цепей и двух легких (L) цепей, соединенных между собой внутренними дисульфидными связями. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращаемой в настоящем документе как HCVR или VH) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов, CH1, СН2 и СНЗ. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращаемой в настоящем документе как LCVR или VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена, CL. Области VH и VL можно дополнительно разделять на области гипервариабельности, обозначаемые определяющими комплементарность областями (CDR), чередуемые областями, которые являются более консервативными, называемые каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенными от N-конца к С-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В одном из вариантов осуществления изобретения состав содержит антитело с последовательностями CDR1, CDR2 и CDR3, подобными тем, что описаны в патентах США №№ 6090382; 6258562 и 8216583.

Антитело или его антигенсвязывающая часть могут являться частью более крупной молекулы иммуноадгезии, формируемой ковалентными или нековалентными ассоциациями антитела или части антитела с одним или несколькими другими белками или пептидами. Примеры таких молекул иммуноадгезии включают использование области сердцевины стрептавидина с получением тетрамерной молекулы scFv (Kipriyanov, S. М., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101) и использование остатка цистеина, маркерного пептида и С-концевой полигистидиновой метки с получением бивалетных и биотинилированных молекул scFv (Kipriyanov, S. М., et al. (1994) Mol. Immunol. 31:1047-1058). Из целых антител общепринятыми способами, такими как расщепление папаином или пепсином, можно получать части антител, такие как фрагменты Fab и F(ab')₂ целых антител, соответственно. Кроме того, антитела, части антител и молекулы иммуноадгезии можно получать стандартными технологиями рекомбинантных ДНК, как описано в настоящем документе.

Как используют в настоящем документе, термин "выделенное антитело" относится к антителу, которое по существу не содержит других антител с другими антигенными специфичностями (например, выделенное антитело, которое специфически связывается с ФНОα, по существу не содержит антител, которые специфически связываются с антигенами, отличными от ФНОα). Однако выделенное антитело, которое специфически связывается с ФНОα, может обладать перекрестной реактивностью с другими антигенами, такими как молекулы ФНОα других видов. Кроме того, выделенное антитело может по существу не содержать других клеточных материалов и/или химических веществ.

Термин "антитело к ФНОα" относится к антителу человека против ФНОα, описанному в настоящем описании, а также описанному в патентах США № 6090382; 6258562; 6509015; 7223394 и 6509015. Термин антитело к ФНОα, используемый в изобретении, представляет собой антитело против ФНОα или его фрагмент, включая инфликсимаб (ремикейд®, Johnson and Johnson; описанный в патенте США № 5656272); CDP571 (гуманизированное моноклональное антитело IgG4 против ФНО-альфа); CDP870 (фрагмент гуманизированного моноклонального антитела против ФНО-альфа); dAb против ФНО (Peptech); CNTO148 (голимумаб; Centocor, см. WO 02/12502 и U.S. 7521206 и U.S. 7250165); и адалимумаб (HUMIRA® Abbott Laboratories, mAb человека против ФНО, описанное в US 6090382 в качестве D2E7). Дополнительные антитела к ФНО, которые можно использовать в изобретении, описаны в патентах США № 6593458; 6498237; 6451983 и 6448380. В другом варианте осуществления ингибитор ФНОα представляет собой слитый белок ФНО, например, этанерцепт (энбрель®, Amgen; описанный в WO 91/03553 и WO 09/406476). В другом варианте осуществления, ингибитор ФНОα представляет собой рекомбинантный связывающий ФНО белок (r-TBP-I) (Serono).

Термин "адалимумаб" является синонимом активному фармацевтическому ингредиенту в Хумире®, а также белком, рассматриваемым или подразумеваемым его биоаналогичными или биоулучшенными вариантами. Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело IgGl человека, специфичное к ФНО человека. Адалимумаб также известен как D2E7. Адалимумаб содержит две легкие цепи с молекулярной массой приблизительно 24 кДа каждая и две IgGl тяжелые цепи с молекулярной массой приблизительно 49 кДа каждая. Каждая легкая цепь состоит из 214 аминокислотных остатков, а каждая тяжелая цепь состоит из 451 аминокислотного остатка. Таким образом, адалимумаб состоит из 1330 аминокислот, и его общая молекулярная масса составляет приблизительно 148 кДа. Термин адалимумаб также предназначен для включения так называемых биоаналогичных или биоулучшенных вариантов белка адалимумаба, используемых в коммерчески доступной Хумире®. Например, вариант коммерческой Хумиры® может быть приемлем для FDA, когда он оказывает по существу такое же фармакологическое действие, как коммерчески доступная Хумира®, даже если он может демонстрировать определенные физические характеристики, такие как профиль гликозилирования и кислотно-щелочной профиль, которые могут быть, если не идентичными Хумире®, то сходными с ними.

Для целей настоящей заявки термин "адалимумаб" также включает адалимумаб с незначительными модификациями в структуре аминокислот (включая делеции, введения и/или замены аминокислот) или в свойствах гликозилирования и кислотно-щелочного профиля, которые значимо не влияют на функцию полипептида. Термин "адалимумаб" включает все формы и составы Хумиры®, включая в качестве неограничивающих примеров концентрированные составы, инъецируемые готовые к применению составы; составы, восстанавливаемые водой, спиртом и/или другими ингредиентами, и другие.

Термин "длительное хранение" или "долговременная стабильность" следует понимать, как обозначение того, что фармацевтическая композиция может храниться в течение трех месяцев или более, в течение шести месяцев или более и предпочтительно в течение одного года или более, наиболее предпочтительно, с минимальным сроком хранения в стабильном состоянии по меньшей мере два года. В общем, термины "длительное хранение" и "долговременная стабильность" дополнительно включают продолжительности хранения в стабильном состоянии, которые по меньшей мере сравнимы или лучше, чем срок хранения в стабильном состоянии, как правило, необходимый для доступных в настоящее время коммерческих составов адалимумаба без потерь в стабильности, которые могут сделать состав непригодным для определенного для него фармацевтического применения. Длительное хранение также следует понимать, как обозначение того, что фармацевтическую композицию хранят или в виде жидкости при 2-8°С, или замораживают, например, при -18°С или менее. Также предусмотрено, что композицию можно замораживать и размораживать не менее одного раза.

Термин "стабильное состояние" в отношении длительного хранения следует понимать, как означающий, что адалимумаб, содержащийся в фармацевтических композициях, теряет не более 20%, или более предпочтительно 15%, или даже более предпочтительно 10%, а наиболее предпочтительно 5% своей активности относительно активности композиции в начале хранения.

Термин «эксципиент» или «вспомогательное вещество» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от ранее описанных по данному изобретению.

Термин "сахар" относится к моносахаридам, дисахаридам и полисахаридам или их смесям. Примеры сахаров в качестве неограничивающих примеров включают сахарозу, трегалозу, глюкозу, декстрозу и другие.

Термин «полиол» в том виде, как он здесь использован, относится к эксципиенту с множеством гидроксильных групп и включает сахарные спирты и сахарные кислоты. Примеры полиолов в качестве неограничивающих примеров включают маннит (маннитол), сорбит (сорбитол), и другие.

Термин «буфер», «буферная композиция», «буферный агент» в том виде, как он здесь использован, относится к добавляемой композиции, которая дает возможность жидкому препарату антитела проявлять устойчивость к изменениям рН, обычно посредством действия компонентов его кислотно-основного конъюгата. Когда делается ссылка на концентрацию буфера, подразумевается то, что указанная концентрация представляет собой суммарную молярную концентрацию свободной кислотной и свободной основной формы данного буфера. Примеры буферов, которые известны специалистам и могут быть найдены в литературе, включают, но не ограничиваются ими, гистидиновые, цитратные, сукцинатные, ацетатные, фосфатные, фосфатно-солевой, цитратно-фосфатный буферы, а также буферы на основе трометамина и тому подобное или их подходящие смеси.

Термины «агент, регулирующий тоничность» или «агент, контролирующий тоничность», а также «осмолитик» или «осмотический агент» в том виде, как они здесь использованы, относятся к эксципиенту, который может подводить осмотическое давление жидкого препарата антитела. В определенных воплощениях агент, регулирующий тоничность, может подводить осмотическое давление жидкого препарата антитела до изотоничного так, что данный препарат антитела является физиологически совместимым с клетками ткани организма субъекта. В еще одном воплощении «агент, регулирующий тоничность», может способствовать улучшению стабильности описанных здесь антител. «Изотоничный» препарат представляет собой препарат, который имеет осмотическое давление, эквивалентное человеческой крови. Изотоничные препараты обычно имеют осмотическое давление от примерно 250 до 350 мОсм. Термин «гипотонический» описывает препарат с осмотическим давлением, меньшим, чем осмотическое давление человеческой крови. Соответственно, термин «гипертонический» используется для описания препарата с осмотическим давлением, превышающим осмотическое давление человеческой крови. Изотоничность можно измерять с использованием, например, парового или криоскопического осмометра. Агент, регулирующий тоничность, может находиться в энантиомерной (например, L- или D-энантиомер) или рацемической форме; в форме изомеров, таких как альфа или бета, включая альфа, альфа; или бета, бета; или альфа, бета; или бета, альфа; в форме свободной кислоты или свободного основания; в форме соли; в гидратированной форме (например, моногидрат) или в безводной форме.

Термин «поверхностно-активное вещество» (другое название сурфактант или детергент, или ПАВ) в том виде, как он здесь использован, относится к эксципиенту, который может изменять поверхностное натяжение жидкого препарата антитела. В определенных воплощениях данное поверхностно-активное вещество снижает поверхностное натяжение жидкого препарата антитела. В других воплощениях «поверхностно-активное вещество» может способствовать улучшению коллоидной стабильности или растворимости любого антитела в данном препарате. Поверхностно-активное вещество может снижать агрегацию приготовленного препарата антитела, и/или минимизировать образование частиц в данном препарате, и/или уменьшать адсорбцию. Поверхностно-активное вещество также может улучшать стабильность антитела во время, в том числе после замораживания/оттаивания и при встряхивании. Поверхностно-активные вещества могут быть ионными или неионными. Иллюстративные неионные поверхностно-активные вещества, которые можно включать в составы по настоящему изобретению, включают, например, алкилполи(этиленоксид), алкилполиглюкозиды (например, октилглюкозид и децилмальтозид), жирные спирты, такие как цетиловый спирт и олеиловый спирт, кокамид-MEA, кокамид-DEA и кокамид-TEA. Конкретные неионные поверхностно-активные вещества, которые можно включать в составы по настоящему изобретению, включают, например, полисорбаты, такие как полисорбат 20 (Tween 20), полисорбат 28, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80 (Tween 80), полисорбат 81 и полисорбат 85; полоксамеры, такие как полоксамер 188 (Kolliphor P188), полоксамер 407; полиэтиленполипропиленгликоль или полиэтиленгликоль (PEG), сополимеры этилен- и пропиленгликоля (например, плюроники PF68 и т.д.).

Термин «лиофилизованный», используемый в настоящем документе, относится к препарату, который был подвергнут процессу, известному в данной области техники как сушка из замороженного состояния, включающему в себя замораживание препарата и последующее удаление льда из замороженного содержимого.

Термин «аминокислота», используемый в настоящем документе, означает аминокислоту (свободную аминокислоту, т.е. не аминокислоту в пептиде или в белковой последовательности). Аминокислоты, используемые в настоящем изобретении, включают в себя, но не ограничиваются ими, например, аргинин, глицин, лизин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, изолейцин, лейцин, аланин, фенилаланин, триптофан, серин, цистеин, метионин и пролин.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя антитело согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают парентеральные формы, имплантаты и трансдермальные системы.

«Лекарственное средство (препарат)» – вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, порошков, лиофилизатов, инъекций, инфузий, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Используемый в данном документе, чтобы «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.

В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.

Термин "нарушение" означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя доброкачественные и злокачественные опухоли; лейкозы и лимфоидные злокачественные новообразования, в частности, рак молочной железы, яичника, желудка, эндометрия, слюнной железы, легкого, почки, ободочной кишки, щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы или мочевого пузыря; нейронные, глиальные, астроцитальные, гипоталамусные и другие гландулярные, макрофаговые, эпителиальные, стромальные и бластоцельные нарушения; воспалительные, ангиогенные и иммунологические нарушения. Предпочтительным подлежащим лечению нарушением согласно изобретению являются аутоиммунные заболевания.

Термины «иммунный ответ», «аутоиммунная реакция», «аутоиммунное воспаление» относятся, например, к действию лимфоцитов, антиген-представляющих клеток, фагоцитирующих клеток, гранулоцитов и растворимых макромолекул, вырабатываемых указанными клетками или клетками печени (включая антитела, цитокины и комплемент, образующиеся в результате селективного повреждения, разрушения или элиминации из человеческого организма инвазивных патогенов, клеток или тканей, инфицированных патогенами, раковых клеток или, в случаях аутоиммунитета или патологического воспаления, нормальных человеческих клеток или тканей).

Термин «аутоиммунное заболевание» в контексте настоящего описания обозначает не злокачественное заболевание или нарушение, возникающее и направленное против собственных (ауто) антигенов и/или тканей индивидуума.

Это определение охватывает, но без ограничения, ревматоидный артрит, артроз, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артроз Лайма, псориатический артрит, реактивный артрит, спондилоартропатия, системную красную волчанку, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительные заболевания кишечника, сахарный диабет, тиреоидит, астму, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит, склеродермия, реакцию «трансплантат против хозяина», отторжение трансплантата, острые или хронические иммунные заболевания, связанные с трансплантацией, саркоидоз, болезнь Кавасаки, болезнь Грейвса, нефротический синдром, синдром хронической усталости, гранулематоз Вегенера, пурпура Геноха-Шенлейна, микроскопический почечный васкулит, хронический активный гепатит, uvenita, септический шок, синдром токсического шока, септический синдром, кахексию, синдром приобретенного иммунодефицита, острый поперечный миелит, хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, инсульт, первичный билиарный цирроз, гемолитическую анемию, взрослых (острый) респираторный дистресс-синдром, алопецию, очаговую алопецию, серонегативную артропатию, артропатии, болезнь Рейтера, псориатическую артропатию, связанную с язвенным колитом артропатию, атопические аллергии, аутоиммунные Буллезные заболевания, пузырчатку vulgaris, листовидную пузырчатку, болезнь пемфигоида, линейные IgA, аутоиммунную гемолитическую анемию, Кумбс позитивную гемолитическую анемию, злокачественную анемию, ювенильную злокачественную анемию, артрит, первичный склерозирующий геппатит А, криптогенный аутоиммунный геппатит, фиброзирующие заболевания легких, криптогенный фиброзный альвеолит, поствоспалительные интерстициальные заболевания легких, интерстициальный пневмонит, хроническую эозинофильную пневмонию chronic, постинфекционные интерстициальные заболевания легких, подагрический артрит, аутоиммунный геппатит, аутоиммунный геппатит I типа (классический аутоиммунный геппатит или липоид), аутоиммунный геппатит II типа, остеоартрит, первичный склерозирующий холангит, псориаз I типа, псориаз II типа, идеопатическую лейкопению, аутоиммунную нейтропению, ренальные NOS заболевания [renal NOS-disease], гломерулонефрит, микроскопический ренальный васкулит, дискоидный волчаночный эритематоз, идеопатическую или мужскую NOS фертильность, [autoimmunity to sperm], все подтипы множественного склероза, симпатическую офтальмию, вторичную легочную гипертензию при заболеваниях соединительной ткани, синдром Гудпасчура, легочную манифистацию узлового полиартрита, острая ревматическую лихорадку, ревматоидный спондилит, анкилозирующий спондилит, болезнь Стилла, системный склероз, синдром Шенгрена, синдром Такаясу, аутоиммунную тромбоцитопению, идиопатическую тромбоцитопению, аутоимунный тиреоидит, гипертироидизм, болезнь Хошимото, аутоиммунный атрофический гипотироидизм, первичную мексидему, факогенный увеит, первичный васкулит, витилиго, острые заболевания печени, хронические заболевания печени, аллергии, астму, психические заболевания (включая депрессию и шизофрению), заболевания, опосредованные Th2 типом и Th1 типом, коньюктивиты, аллергические контактные дерматиты, аллергические риниты, деффицит альфа-1-антитрипсинa, амиотрофический латеральный склероз, анемию, цистический фиброз, заболевания, ассоциированные с цитокиновой терапией, демиелизирующие заболевания, дерматиты, иридоциклит/увеит/оптический неврит, повреждение ишемической реперфузии, ишемический инсульт, ювенильный ревматоидный артрит, аутоиммунную энтеропатию, аутоимунную потерю слуха, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунный миокардит, аутоиммунную преждевременную недостаточность яичника и блефарит. Антитело может также лечить любую комбинацию из перечисленных выше расстройств.

Как используют здесь, термин "нарушение, при котором активность ФНОα является вредной", предусматривает включение заболеваний и других нарушений,