Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению

Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка, согласно Кодексу законов США, раздел 35, §119(e), испрашивает приоритет по предварительным заявкам на патент США 61/745409, поданной 21 декабря 2012 года, и 61/784928, поданной 14 марта 2013 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее описание относится к протеинкиназам и соединениям, которые селективно модулируют киназы, а также к их применению. В конкретных вариантах реализации описания рассмотрены показания для лечения заболеваний, которые поддаются лечению модулированием активности киназы соединениями согласно настоящему изобретению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Рецепторные протеинтирозинкиназы (RPTK) регулируют ключевые каскады сигнальной трансдукции, которые регулируют клеточный рост и пролиферацию. Рецептор к фактору стволовых клеток (SCF) c-kit представляет собой трансмембранную RPTK типа III, которая содержит пять внеклеточных иммуноглобулиновых (IG) доменов, один трансмембранный домен и расщепленный цитоплазматический киназный домен, разделенный киназным вставочным сегментом. C-kit играет важную роль в развитии меланоцитов, тучных, зародышевых и гематопоэтических клеток.

[0004] Фактор стволовых клеток (SCF) представляет собой белок, кодируемый локусом S1, и его называют также kit-лигандом (KL) и фактором роста тучных клеток (MGF) на основании биологических свойств, используемых для его идентификации (рассмотрено в публикациях Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938; Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; и Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134.). В настоящем документе для обозначения лиганда к RTK (рецепторной тирозинкиназе) c-Kit использовано сокращение SCF.

[0005] SCF синтезируется как трансмембранный белок с молекулярной массой 220 или 248 дальтон в зависимости от альтернативного сплайсинга мРНК для кодирования экзона 6. Более крупный белок может быть протеолитически расщеплен с образованием растворимого гликозилированного белка, который нековалентно димеризуется. И растворимая, и связанная с мембраной формы SCF могут связываться с c-Kit и активировать его. Например, в коже SCF экспрессируется, главным образом, фибробластами, кератиноцитами и эндотелиальными клетками, которые модулируют активность меланоцитов и тучных клеток, экспрессирующих с-Kit. В костях стромальные клетки костного мозга экспрессируют SCF и регулируют гематопоэз стволовых клеток, экспрессирующих c-Kit. В желудочно-кишечном тракте клетки кишечного эпителия экспрессируют SCF и влияют на интерстициальные клетки Кахаля и внутриэпителиальные лимфоциты. В семенниках клетки Сертоли и зернистые клетки экспрессируют SCF, который регулирует сперматогенез посредством взаимодействия с c-Kit на зародышевых клетках.

[0006] Аберрантная экспрессия и/или активация c-Kit и/или мутантной формы (форм) c-kit причастна к различным патологическим состояниям (Roskoski, 2005, Biochemical and Biophysical Research Comm. 338: 1307-1315). Например, данные об участии c-Kit в неопластической патологии включают его взаимосвязь с лейкозами и опухолями тучных клеток, мелкоклеточным раком легких, раком яичек и некоторых раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Кроме того, c-Kit играет роль в канцерогенезе сарком половых путей нейроэктодермального происхождения у женщин, а также в неоплазме шванновских клеток, связанной с нейрофиброматозом. Было обнаружено, что тучные клетки участвуют в изменении микроокружения опухоли и усилении роста опухоли (Yang et al., J Clin Invest. 2003, 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112:1791-1793). Соответственно, в данной области техники существует необходимость в соединениях и способах их применения для модулирования рецепторных протеинкиназ. Настоящее описание направлено на удовлетворение этой и других потребностей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0007] В одном аспекте настоящего описания предложено соединение формулы (I'):

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:

(i) R¹ и R² взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5- или 6-членного конденсированного кольца, имеющего от 0 до 3 гетероатомов в качестве кольцевых членов, выбранных из N, О или S, где один или два кольцевых атома углерода необязательно заменены на -С(=O)-; или

(ii) R¹ представляет собой Н, галоген, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, С_1-4 галогеналкокси, циклопропил или неподеленную пару электронов, и R² представляет собой -NH-L²-R⁶, где R⁶ представляет собой Н, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С_1-4 алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-С_1-4 алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C_1-6 алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил-С_1-4 алкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероциклил-С_1-4 алкил; и где L² выбран из связи, -С(О)-, -C(O)N(R^f)-, -SO₂N(R^f)-, -SO₂-, -С(O)O-, -C(=NR^f)N(R^f)-, где каждый R^f независимо представляет собой Н или С_1-4 алкил;

G представляет собой необязательно замещенный C_1-6 алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один или более атомов азота в качестве кольцевых членов, где указанный арил или гетероарил необязательно конденсирован с необязательно замещенный 5-8-членным кольцом, имеющим от 0 до 2 гетероатомов в качестве кольцевых членов, выбранных из О, N или S;

L¹ выбран из -СН(ОН)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -CH₂N(R⁵)-, -SO₂N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)SO₂, -N(R⁵)CH₂-, -OC_1-4 алкилен-, -С_1-4 алкилен-О-, -C(O)-, -NR⁵C(O)-, -SO₂, -SON(R⁵)-, -N(R⁵)SO₂N(R⁵)- или -S(O)-, где каждый R⁵ независимо представляет собой Н или С_1-4 алкил;

Y¹ представляет собой N или С;

Y² представляет собой N или необязательно замещенный =С-; и

Y³ представляет собой N или СН; при условии, что Y¹, Y² и Y³ одновременно не представляют собой N.

[0008] В другом аспекте настоящего описания предложена композиция. Указанная композиция содержит соединение любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой из формул и подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в любом из пунктов формулы описания и описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер или изомеры, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. В настоящем изобретении представлена также композиция, которая содержит соединение, указанное в формуле изобретения и описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель, и другой терапевтический агент.

[0009] В другом аспекте настоящего описания представлен способ получения соединения формулы (IV), (V') и любых других субродовых формул.

[0010] В другом аспекте настоящего описания предложен способ модулирования протеинкиназы. Указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой из формул и подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера или изомеров, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации описания протеинкиназа представляет собой протеинкиназу с-kit или мутантную протеинкиназу c-kit.

[0011] В другом аспекте настоящего описания предложен способ лечения субъекта, страдающего или подверженного риску заболеваний или состояний, опосредованных протеинкиназой. Указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой из подформул, или соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера или изомера, или композиции, содержащей соединение любой из формул (I'), (I'а), (I), (II), (III), (IV), (V) или (V'), или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения или описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер или изомер.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

I. Определения

[0012] При использовании в настоящем документе приняты следующие определения, если специально не указано иное:

[0013] Следует отметить, что при использовании в настоящем описании и приложенной формуле изобретения единственное число включает ссылку на множественное число, если из контекста очевидно не следует обратное.

[0014] «Галоген» или «гало» относится ко всем галогенам, то есть к хлору (Cl), фтору (F), брому (Br) или йоду (I).

[0015] «Гидроксил» или «гидрокси» относится к группе -ОН.

[0016] «Тиол» относится к группе -SH.

[0017] Подразумевается, что «гетероатом» включает кислород (О), азот (N) и серу (S).

[0018] Термин «алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводород, имеющий указанное количество атомов углерода (т.е., C_1-6 означает от одного до шести атомов углерода). Иллюстративные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Дополнительные иллюстративные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, бут-2-енил (например, -СН₂СН=СНСН₃) цис-2-бутен-1-ил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Для каждого из представленных в настоящем документе определений (например, алкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкилен, галогеналкил, арил алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил) при отсутствии приставки для обозначения количества атомов углерода в алкильной части, алкильный фрагмент или его часть содержит 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее углеродных атомов в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи. Например, C_1-6 алкил относится к линейному или разветвленному углеводороду, имеющему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и включает, но не ограничивается ими, C_1-2 алкил, С_1-4 алкил, С_2-6 алкил, С_2-4 алкил, C_1-6 алкил, С_2-8 алкил, C_1-7 алкил, С_2-7 алкил и С_3-6 алкил. «Фторзамещенный алкил» означает алкильную группу, замещенную одним или более атомами фтора, такую как перфторалкил, в которой предпочтительно низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, а также 1, 2 или 3 атомами фтора. Хотя понятно, что заместители присоединены к любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, но если необязательно замещенный алкил представляет собой группу R такого фрагмента, как -OR (например, алкокси), -SR (например, тиоалкил), -NHR (например, алкиламино), -C(O)NHR и т.п., то замещение алкильной группы R является таким, что замещение алкильного атома углерода, связанного с любым из О, S или N указанного фрагмента (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила), исключает заместители, которые приводят к связыванию любого из О, S или N заместителя (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила) с алкильным атомом углерода, связанным с любым из О, S или N указанного фрагмента. При использовании в настоящем документе подразумевается, что «дейтерированный C_1-6 алкил» включает частично дейтерированные или пердейтерированные С_1-6 алкильные группы. Неограничивающие примеры включают -CD₃, CD₃CH₂-, CD₃CD₂-, -CD(CD₃)₂, -CD(CH₃)₂ и т.п.

[0019] Термин «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает линейный или разветвленный двухвалентный углеводородный фрагмент, полученный из алкана, имеющего количество атомов углерода, указанное в приставке. Например (т.е., подразумевается, что C_1-6, означает от одного до шести атомов углерода; подразумевается, что C_1-6 алкилен включает метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен, гексилен и т.п.). С_1-4 алкилен включает метилен -СН₂-, этилен -СН₂СН₂-, пропилен -СН₂СН₂СН₂- и изопропилен -СН(СН₃)СН₂-, -СН₂СН(СН₃)-, -СН₂-(СН₂)₂СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)СН₂-, -СН₂-С(СН₃)₂-, -СН₂-СН₂СН(СН₃)-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, при этом в настоящем описании предпочтительны группы, имеющие 10 или менее, 8 или менее или 6 или менее атомов углерода. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкиленовой части не включена, то алкиленовый фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, 6 или менее атомов углерода в главной цепи или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.

[0020] Термин «алкенил» относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке, и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. Например, подразумевается, что (С₂-С₆)алкенил включает этенил, пропенил, -СН=С(Н)(СН₃), -СН=С(СН₃)₂, -С(СН₃)=С(Н)₂, -С(СН₃)=С(Н)(СН₃), -С(СН₂СН₃)=СН₂, бутадиенил, например, 2-(бутадиенил), пентадиенил, например, 2,4-пентадиенил и 3-(1,4-пентадиенил) и гексадиенил, и т.п., среди прочих, а также их высшие гомологи и стереоизомеры. Точно так же, термин «алкинил» относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил, например, -С≡С(Н), 1-пропинил, например, -C≡С(СН₃), -C≡С(СН₂СН₃), -С(Н₂)C≡С(Н), -С(Н)₂C≡С(СН₃) и -С(Н)₂C≡С(СН₂СН₃), среди прочих, а также их высшие гомологи и изомеры. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкенильной или алкинильной части не включена, то алкенильный или алкинильный фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи, или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.

[0021] Термин «алкенилен» относится к линейному двухвалентному углеводородному радикалу или разветвленному двухвалентному углеводородному фрагменту, имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке, и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. Например, С_2-6 означает от двух до шести атомов углерода; подразумевается, что С_2-6 алкенилен включает, но не ограничивается ими, -СН=СН-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-СН=С(СН₃)-, -СН=СН-СН=СН- и т.п.. Точно так же, термин «алкинилен» относится к линейному двухвалентному углеводородному радикалу или разветвленному двухвалентному углеводородному фрагменту, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке. Например, С_2-6 означает от двух до шести атомов углерода; подразумевается, что С_2-6 алкинилен включает, но не ограничивается ими, -С≡С-, -С≡ССН₂-, -СН₂-C≡ССН₂-, -С≡ССН(СН₃)- и т.п. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкениленовой или алкиниленовой части не включена, то алкениленовый фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи, или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.

[0022] «Циклоалкил» или «карбоцикл», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеродным кольцевым системам, имеющим количество углеродных атомов, указанное в приставке, или, если оно не указано - к имеющим 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых элементов на кольцо, таким как циплопропил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, адамантил и т.п., в которых один или два кольцевых атома углерода могут быть необязательно заменены на карбонил. циклоалкил относится к углеводородным кольцам, имеющим указанное количество кольцевых атомов (например, C_3-8 циклоалкил означает от трех до восьми кольцевых атомов углерода). «Циклоалкил» или «карбоцикл» относится к моно-, бициклическим или полициклическим группам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. При использовании в связи с циклоалкильными заместителями, термин «полициклические» относится в настоящем документе к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам. «Циклоалкил» или «карбоцикл» может образовывать мостиковое кольцо или спирокольцо. циклоалкильная группа может иметь одну или более двойных или тройных связей.

[0023] «Циклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному циклоалкилу, где указанный циклоалкил, как описано выше, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых членов на кольцо. Иллюстративные циклоалкилены включают, например, 1,2-, 1,3- или 1,4- цис- или транс-цикл огексилен, 2-метил-1,4-циклогексилен, 2,2-диметил-1,4-циклогексилен и т.п.

[0024] «Циклоалкилалкил» относится к -(алкилен)- циклоалкильной группе, где алкилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. Подразумевается, что С_3-8 циклоалкил-С_1-2 алкил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 1 до 2 атомов углерода в алкиленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкилы включают, например, циклопропилметилен, циклобутилэтилен, циклобутилметилен и т.п.

[0025] «Циклоалкилалкенил» относится к -(алкенилен)- циклоалкильной группе, где алкенилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо Подразумевается, что С_3-8 циклоалкил-С_2-4 алкенил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода в алкениленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкенилы включают, например, 2-циклопропилвинил, 2-циклопентилвинил и т.п.

[0026] «Циклоалкилалкинил» относится к -(алкинилен)- циклоалкильной группе, где алкинилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо Подразумевается, что С_3-8 циклоалкил-С_2-4 алкинил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода в алкиниленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкинилы включают, например, 2-циклопропилэтинил, 2-циклобутилэтинил, 2-циклопентилэтинил и т.п.

[0027] «Циклоалкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к неароматической моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, имеющей количество атомов углерода, указанное в приставке или, если количество не указано, имеющей 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Иллюстративные циклоалкенилы включают, например, 1-циклогексенил, 4-циклогексенил, 1-циклопентенил, 2-циклопентенил и т.п.

[0028] «Циклоалкенилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному циклоалкенилу, где указанный циклоалкенил, как описано в настоящем документе, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. Иллюстративные циклоалкенилены включают, например, циклогексен-1,4-диил, 2-метилциклогексен-1,4-диил, 3-метилциклогексен-1,4-диил, 3,3-диметилциклогексен-1,4-диил, циклогексен-1,2-диил, циклогексен-1,3-диил и т.п.

[0029] Подразумевается, что «галогеналкил» включает алкил, замещенный от одного до семи атомами галогена. Галогеналкил включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «С_1-6 галогеналкил» включает трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

[0030] «Галогеналкокси относится к -О-галогеналкильной группе, где галогеналкил является таким, как описано в настоящем документе, например, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и т.п.

[0031] «Алкокси» относится к -О-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. «Циклоалкокси» относится к -О- циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. «Фторзамещенный алкокси» означает алкокси, где алкил замещен одним или более атомами фтора, в которой алкокси предпочтительно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, а также 1, 2 или 3 атомами фтора. Хотя понятно, что заместители у алкокси присоединены к любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, замещение алкокси является таким, что О, S или N (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила) не связаны с алкильным атомов углерода, который связан с алкоксильным атомом О. Кроме того, если алкокси описан как заместитель другого фрагмента, то алкоксильный атом кислорода не связан с атомом углерода, который связан с О, S или N другого фрагмента (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила), или с алкеновым или алкиновым атомом углерода другого фрагмента.

[0032] «Амино» или «амин» означает группу -NH₂.

[0033] «Алкиламино» относится к -NH-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные алкиламиногруппы включают CH₃NH-, этиламино и т.п.

[0034] «Диалкиламино» относится к группе -N(алкил)(алкил), где каждый алкил независимо является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные диалкиламиногруппы включают диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и т.п.

[0035] «Циклоалкиламино» означает группу -NR^ddR^ee, где R^dd и R^ee связаны с атомом азота с образованием 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, где указанный гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как О, N или S, и также может быть дополнительно замещен алкилом. Альтернативно, «циклоалкиламино» относится к -NH-циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе.

[0036] «Алкилтио» относится к -S-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные алкилтиогруппы включают CH₃S-, этилтио и т.п.

[0037] «Арил, самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к моноциклическому, бициклическому или полициклическому полиненасыщенному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (до трех колец), которые конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Неограничивающие примеры незамещенных арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил. Иллюстративные арильные группы, такие как фенил или нафтил, могут быть необязательно конденсированы с циклоалкилом, состоящим, предпочтительно, из 5-7, более предпочтительно, 5-6 кольцевых членов.

[0038] «Арилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному арилу, где арил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилены включают, например, фенилен, бифенилен и т.п.

[0039] «Арилалкил» относится к -(алкилен)-арилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и арил является таким, как описано в настоящем документе. Примеры арилалкила включают бензил, фенетил, 1-метилбензил и т.п.

[0040] «Арилалкокси» относится к -O-(алкилен)-арилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и арил является таким, как описано в настоящем документе. Примеры арилалкокси включают бензилокси, фенетилокси и т.п.

[0041] «Арилокси» относится к -О-арилу, где арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилокси включают, например, фенокси.

[0042] «Арилтио» относится к -S-арилу, где арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилтио включают, например, фенилтио.

[0043] «Гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к моноциклическому ароматическому кольцевому радикалу, содержащему 5 или 6 кольцевых атомов, или к бициклическому ароматическому радикалу, имеющему от 8 до 10 атомов, содержащему один или более, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил также включает окисленный S или N, такой как сульфинил, сульфонил и N-оксид или четвертичный кольцевой атом азота. Атом углерода или азота представляет собой точку присоединения гетероарильной кольцевой структуры, так чтобы можно было получить устойчивое соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил, индолил, триазинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, индазолил, птеридинил и тиадиазолил. «Азотсодержащий гетероарил» относится к гетероарилу, в котором любой из гетероатомов представляет собой N. При использовании в настоящем документе подразумевается, что «гетероциклическое ароматическое кольцо» представляет собой гетероарильное кольцо.

[0044] «Гетероарилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероарилу, где гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероарилены включают, например, пиридин-2,5-диил, пиримидин-2,5-диил, пиридазин-3,5-диил, пиразин-2,5-диил и т.п.

[0045] «Гетероарилалкил» относится к -(алкилен)-гетероарилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают 2-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-тиазолилэтил и т.п.

[0046] «Гетероциклил», «гетероцикл» или «гетероциклический» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической моно- или бициклической радикальной группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода (О), азота (N) или серы (S). Каждый гетероцикл может быть присоединен у любого доступного кольцевого атома углерода или гетероатома. Каждый гетероцикл может иметь одно или более колец. При наличии нескольких колец они могут быть конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Каждый гетероцикл, как правило, содержит 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранных гетероатомов. Предпочтительно, указанные группы содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 10 атомов углерода, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота, 0, 1 или 2 атома серы и 0, 1 или 2 атома кислорода. Более предпочтительно, указанные группы содержат 1, 2 или 3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Неограничивающие примеры гетероцикл ильных групп включают морфолин-3-он, пиперазин-2-он, пиперазин-1-оксид, пиридин-2-он, пиперидин, морфолин, пиперазинил, изоксазолин, пиразолин, имидазолин, пиразол-5-он, пирролидин-2,5-дион, имидазолидин-2,4-дион, пирролидин, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидробензоксазепинил, дигидродибензоксепин и т.п.

[0047] «Гетероциклилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероциклилу, где гетероциклил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероциклилены включают, например, пиперазин-1,4-диил, пиперидин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-диил, 3-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,4-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,5-диил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,3-диил и т.п.

[0048] «Гетероциклилалкил» относится к -(алкилен)-гетероциклилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероциклил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероциклилалкилы включают, например, пирролидин-1-илметил, 2-пиперидинилметил и т.п.

[0049] «Гетероциклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизованы, остальные кольцевые атомы представляют собой С, где один или два атома С могут быть необязательно заменены карбонилом. Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему из 3-12, предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, более предпочтительно 5-8 кольцевых атомов, в которой от одного до пяти кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из -N=, -N-, -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-, и в которой дополнительно один или два кольцевых атома необязательно заменены группой -С(О)-. Гетероциклоалкил также может быть гетероциклическим алкильным кольцом, конденсированным с циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, бутиролактамный фрагмент, валеролактамный фрагмент, имидазолидиноновый фрагмент, гидантоин, диоксолановый фрагмент, фталимидный фрагмент, пиперидин, 1,4-диоксановый фрагмент, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-оксид, пиперазинил, пиранил, пиридиновый фрагмент, 3-пирролинил, тиопиранил, пироновый фрагмент, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, хинуклидинил и т.п. Гетеро циклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через кольцевой атом углерода или гетероатом. При использовании в настоящем документе «гетероциклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероциклоалкилу, где указанный гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероциклоалкилена включают пиперидин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,5-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,4-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,5-диил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,3-диил и т.п.

[0050] «Гетероциклоалкилалкил» относится к -(алкилен)-гетероциклоалкилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероциклоалкилалкила включают 2-пиридилметил, 4-тиазолилэтил и т.п.

[0051] Заместители для алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкил алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклила, алкилена, алкенилена или алкинилена включают, но не ограничиваются ими, R', галоген, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)₂R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R'', -C(S)NR'R'', -S(O)₂NHR', -S(O)₂NR'R'', -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR''C(O)R', -NR'C(S)R'', -NHS(O)₂R', -NR'S(O)₂R'', -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH₂, -NR'C(S)NH₂, -NR'C(O)NHR'', -NR'C(S)NHR'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(S)NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'''C(S)NR'R'', -NHS(O)₂NHR', -NR'S(O)₂NH₂, -NR'S(O)₂NHR'', -NHS(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂NR''R''', -NHR' и -NR'R'' в количестве, варьирующемся от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе. R', R'' и R''', каждый независимо, относятся к водороду, C_1-8 алкилу, гетероциклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C_1-8 алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C_1-8 тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С_1-4 алкильным группам. Если R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут объединяться с указанным атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, подразумевается, что -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. R', R'' и R''' могут быть дополнительно замещены R^a1, галогеном, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -OR^a1, -SR^a1, -OC(O)R^a1, -OC(S)R^a1, -C(O)R^a1, -C(S)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(S)OR^a1, -S(O)R^a1, -S(O)₂R^a1, -C(O)NHR^a1, -C(S)NHR^a1, -C(O)NR^a1R^a2, -C(S)NR^a1R^a2, -S(O)₂NHR^a1, -S(O)₂NR^a1R^a2, -C(NH)NHR^a1, -C(NH)NR^a1R^a2, -NHC(O)R^a1, -NHC(S)R^a1, -NR^a2C(O)R^a1, -NR^a1C(S)R^a2, -NHS(O)₂R^a1, -NR^a1S(O)₂R^a2, -NHC(O)NHR^a1, -NHC(S)NHR^a1, -NR^a1C(O)NH₂, -NR^a1C(S)NH₂, -NR^a1C(O)NHR^a2, -NR^a1C(S)NHR^a2, -NHC(O)NR^a1R^a2, -NHC(S)NR^a1R^a2, -NR^a1C(O)NR^a2R^a3, -NR^a3C(S)NR^a1R^a2, -NHS(O)₂NHR^a1, -NR^a1S(O)₂NH₂, -NR^a1S(O)₂NHR^a2, -NHS(O)₂NR^a1R^a2, -NR^a1S(O)₂NR^a2R^a3, -NHR^a1 и -NR^a1R^a2 в количестве, варьирующемся от нуля до (2n'+1), где n' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе, каждый R^a1, R^a2 и R^a3 независимо относятся к водороду, C_1-8 алкилу, гетероциклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C_1-8 алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C_1-8 тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С_1-4 алкильным группам. R^a1, R^a2 и R^a3 могут быть дополнительно замещены R^b1, галогеном, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH