Новое конденсированное пиримидиновое соединение или его соль

Новое конденсированное пиримидиновое соединение или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому соединению или его соли, которое обладает ингибирующим действием в отношении тирозинкиназы Брутона (BTK), и к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение.

Предпосылки создания изобретения

Известно, что различные протеинкиназы присутствуют in vivo и вовлечены в регуляцию ряда функций. Тирозинкиназа Брутона (BTK) является протеинкиназой, которая относится к семейству Tec-киназ, и представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, которая играет важную роль, связанную с регуляцией, например, пролиферации, выживания, дифференцировки и активации В-клеток в сигнальном пути ниже В-клеточного рецептора (BCR) (непатентный документ 1). Ингибитор, способный регулировать активность BTK, считается применимым в качестве терапевтического средства для заболеваний, ассоциированных с аномальной гиперактивностью сигнального пути BTK (например, злокачественная опухоль).

Что касается соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении BTK, то известны PCI-32765 (непатентный документ 2) и соединения, описанные в патентных документах 1 и 2.

Также известно, что в дополнение к BTK соединения, раскрытые в патентных документах 1 и 2, демонстрируют высокую ингибирующую активность, например, в отношении EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и JAK3 (Янус-киназа 3). Однако, поскольку такой мультикиназный ингибитор супрессирует, например, пролиферацию клеток посредством ингибирования различных сигнальных путей, существует обеспокоенность целым рядом побочных эффектов. Например, известно, что EGFR связывается со своим лигандом, например, эпидермальным фактором роста (EGF), и участвует в пролиферации и выживании (например, ингибировании апоптоза) различных клеток (непатентный документ 3). Однако известно, что нацеленные на EGFR ингибиторы вызывают побочные эффекты, такие как кожные нарушения и одновременно желудочно-кишечную дисфункцию, и широко предполагается, что такие побочные эффекты могут быть связаны с ингибированием сигнального пути EGFR дикого типа (непатентный документ 4).

Таким образом, PCI-45292 известен в качестве соединения, которое обладает ингибирующей активностью в отношении BTK со слабой ингибирующей активностью в отношении EGFR (непатентный документ 5).

Как описано выше, с точки зрения снижения побочных эффектов, требуется высокоселективный ингибитор BTK, который обладает высокой ингибирующей активностью в отношении BTK с низкими ингибирующими активностями в отношении других киназ, таких как EGFR.

Список цитирования

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2011/090760

Патентный документ 2: WO 2009/158571

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Schaeffer and Schwartzberg, Curr. Op. Imm., 2000, 282-288

Непатентный документ 2: Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2010 Jul 20; 107(29):13075-80

Непатентный документ 3: Nature Rev. Cancer, Vol. 6, pp. 803-811 (2006)

Непатентный документ 4: Nature Rev. Clin. Oncol., Vol. 6, pp. 98-109 (2012)

Непатентный документ 5: American College of Rheumatology Annual Meeting, Atlanta, GA, 6-11 November, 2010)

Краткое описание настоящего изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения, которое сильно ингибирует BTK с селективностью относительно EGFR, или его соли, и фармацевтической композиции, содержащей такое соединение.

Решение задачи

Авторы настоящего изобретения провели широкомасштабные исследования с целью решения описанных выше задач, и в результате обнаружили, что группа соединений, представленная следующей формулой (I), демонстрирует превосходную ингибирующую активность в отношении BTK и превосходную селективность в отношении киназ и применима в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний с вовлечением BTK, таких как злокачественная опухоль. Таким образом, авторы изобретения завершили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I), или его соли:

где A представляет собой -(CH₂)_n-X-, -(CH₂)_m-NH- или -(C₃-C₇циклоалкилен)-NH-;

n представляет собой целое число от 0 до 2;

m представляет собой целое число от 1 до 4;

X представляет собой азотсодержащий C₃-C₁₀гетероциклоалкилен, который может содержать один или несколько заместителей;

Y представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇;

каждый из W и Z независимо представляет собой N или CH;

R₁ представляет собой аминогруппу, которая может содержать один или несколько заместителей;

каждый из R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или отличаться, представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, C₁-C₆алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, C₃-C₇циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, C₆-C₁₄ароматическую углеводородную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, 4-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может содержать один или несколько заместителей, или цианогрупу; и

каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇, которые могут быть одинаковыми или отличаться, представляет собой атом водорода или C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению-зонду, содержащему соединение, представленное описанной выше общей формулой (I), или его соль, детектируемую метку или аффинный маркер и линкер, в котором линкер связывает соединение с такой меткой или маркером.

Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору BTK, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, представленное описанной выше общей формулой (I), или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное описанной выше общей формулой (I), или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, представленное описанной выше общей формулой (I), или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному описанной выше общей формулой (I), или его соли, предназначенным для противоопухолевой терапии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, представленного описанной выше общей формулой (I), или его соли для производства противоопухолевого средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения опухоли, причем такой способ включает в себя введение соединения, представленного описанной выше общей формулой (I), или его соли.

В качестве родственного с настоящим изобретением соединения, находящееся на клиническом этапе соединение PCI-32765 известно в качестве BTK ингибитора. PCI-32765 содержит феноксифенильную группу; однако это соединение существенно отличается от соединения согласно настоящему изобретению ввиду того, что оно не содержит бензоксазольную группу или оксазолопиридиновую группу, которые представляют собой характерную черту соединения согласно настоящему изобретению. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению характеризуется более высокой селективностью в отношении BTK по сравнению с PCI-32765 (эталонное соединение 1), как описано далее.

Кроме того, соединения, описанные в патентных документах 1 и 2, также не содержат бензоксазольную группу или оксазолопиридиновую группу, которые представляют собой характерную черту соединения согласно настоящему изобретению, и их структуры существенно отличаются.

Кроме того, в качестве соединения, имеющего структуру, родственную соединению согласно настоящему изобретению, известно соединение, раскрытое в WO 2007/067781. Однако соединение, раскрытое в указанном документе, представляет собой соединение, которое ингибирует aurora-киназы, и описание наличия или отсутствия у него ингибирующей BTK активности отсутствует. Кроме того, раскрытие конкретных соединений, содержащих бензоксазольную группу или оксазолопиридиновую группу, отсутствует.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением, предложено новое соединение, представленное описанной выше формулой (I), или его соль, которые применимы в качестве ингибитора BTK.

Было выяснено, что соединение согласно настоящему изобретению или его соль обладают превосходной селективной ингибирующей активностью в отношении BTK и демонстрируют эффект супрессии пролиферации на линиях клеток злокачественных опухолей. Кроме того, поскольку соединение согласно настоящему изобретению или его соль сильно ингибируют BTK селективно относительно EGFR, неблагоприятные побочные эффекты могут быть снижены, и может ожидаться повышение безопасности.

Соединение согласно настоящему изобретению или его соль характеризуются преимуществом того, что соединение или соль не только демонстрируют превосходную метаболическую стабильность по сравнению с общепринятыми BTK ингибиторами, но также может ожидаться благоприятное воздействие на плазму, и, кроме того, можно избежать риска ингибирования Cyp.

Соединение согласно настоящему изобретению или его соль применимы в качестве профилактического и/или терапевтического средства для злокачественной опухоли.

Соединение согласно настоящему изобретению или его соль могут супрессировать метастазирование в кости злокачественной опухоли или опухолей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На фиг. 1 представлены результаты обнаружения посредством мечения BTK с использованием флуоресцентно-меченого соединения.

Описание варианта осуществления

Соединение согласно настоящему изобретению, представленное описанной выше формулой (I), представляет собой соединение, содержащее 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидиновый остов или 7H-пирроло[2,3-d]пиримидиновый остов, замещенный бензоксазольной группой или оксазолопиридиновой группой в качестве одного или нескольких заместителей, соединенных посредством амидной связи, и соединение представляет собой новое соединение, которое никогда не было описано в любой из упомянутых выше ссылок на известный уровень техники.

В соответствии с настоящим описанием, примеры «заместителя(ей)» включают в себя атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, аралкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, циклоалкилалкоксигруппу, аралкилоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкилалкилтиогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, циклоалкиламиногруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и насыщенную гетероциклическую оксигруппу. Если упомянутые выше заместители присутствуют, то число заместителей обычно равно 1, 2 или 3.

Примеры «атома галогена» в соответствии с настоящим описанием включают в себя атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

«Алкильная группа» в соответствии с настоящим описанием может представлять собой любую неразветвленную группу или разветвленную группу, и ее примеры включают в себя C₁-C₆алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа и гексильная группа.

«Галогеналкильная группа» в соответствии с настоящим описанием представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода и 1-13 атомов галогена (галоген-C₁-C₆алкильная группа), и ее примеры включают в себя галоген-C₁-C₆алкильные группы, такие как фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, трихлорметильная группа, фторэтильная группа, 1,1,1-трифторэтильная группа, монофтор-н-пропильная группа, перфтор-н-пропильная группа и перфторизопропильная группа, тогда как предпочтительные примеры включают в себя галоген-C₁-C₄алкильные группы.

Конкретные примеры «циклоалкильной группы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₃-C₇циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. «Циклоалкилен» в соответствии с настоящим описанием представляет собой двухвалентный циклоалкил.

Примеры «циклоалкилалкильной группы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₃-C₇циклоалкил-замещенные C₁-C₄алкильные группы, такие как циклопропилметильная группа, циклобутилметильная группа, циклопентилметильная группа, циклогексилметильная группа и циклогептилметильная группа.

Примеры «аралкильной группы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₇-C₁₃аралкильные группы, такие как бензильная группа, фенэтильная группа, нафтилметильная группа и флуоренилметильная группа.

«Алкенильная группа» в соответствии с настоящим описанием означает ненасыщенную углеводородную группу, которая может представлять собой любую неразветвленную группу, разветвленную группу или циклическую группу и содержит, по меньшей мере, одну двойную связь. Ее примеры включают в себя C₂-C₆алкенильные группы, такие как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-, 2- или 3-бутенильная группа, 2-, 3- или 4-пентенильная группа, 2-метил-2-бутенильная группа, 3-метил-2-бутенильная группа, 5-гексенильная группа, 1-циклопентенильная группа, 1-циклогексенильная группа и 3-метил-3-бутенильная группа.

«Алкинильная группа» в соответствии с настоящим описанием означает ненасыщенную углеводородную группу, которая может представлять собой любую неразветвленную группу, разветвленную группу или циклическую группу и содержит, по меньшей мере, одну тройную связь. Ее примеры включают в себя C₂-C₆алкинильные группы, такие как этинильная группа, 1- или 2-пропинильная группа, 1-, 2- или 3-бутинильная группа и 1-метил-2-пропинильная группа.

«Алкоксигруппа» в соответствии с настоящим описанием может представлять собой любую неразветвленную группу или разветвленную группу, и ее примеры включают в себя C₁-C₆алкоксигруппы, такие как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа и гексилоксигруппа.

«Галогеналкоксигруппа» в соответствии с настоящим описанием представляет собой неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода и 1-13 атомов галогена (галоген-C₁-C₆алкоксигруппа), и ее примеры включают в себя галоген-C₁-C₆алкоксигруппы, такие как фторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, трихлорметоксигруппа, фторэтоксигруппа, 1,1,1-трифторэтоксигруппа, монофтор-н-пропоксигруппа, перфтор-н-пропоксигруппа и перфтор-изопропоксигруппа, тогда как предпочтительные примеры включают в себя галоген-C₁-C₄алкоксигруппы.

Конкретные примеры «циклоалкоксигруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₃-C₇циклоалкоксигруппы, такие как циклопропоксигруппа, циклобутоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа и циклогептилоксигруппа.

Примеры «циклоалкилалкоксигруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₃-C₇циклоалкил-замещенные C₁-C₄алкоксигруппы, такие как циклопропилметоксигруппа, циклобутилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа, циклогексилметоксигруппа и циклогептилметоксигруппа.

Примеры «аралкилоксигруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₇-C₁₃аралкилоксигруппы, такие как бензилоксигруппа, фенэтилоксигруппа, нафтилметилоксигруппа и флуоренилметилоксигруппа.

«Алкилтиогруппа» в соответствии с настоящим описанием может представлять собой любую неразветвленную группу или разветвленную группу, и ее примеры включают в себя C₁-C₆алкилтиогруппы, такие как метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, н-пентилтиогруппа, изопентилтиогруппа и гексилтиогруппа.

Примеры «циклоалкилалкилтиогруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₃-C₇циклоалкил-замещенные C₁-C₄алкилтиогруппы, такие как циклопропилметилтиогруппа, циклобутилметилтиогруппа, циклопентилметилтиогруппа, циклогексилметилтиогруппа и циклогептилметилтиогруппа.

Примеры «моноалкиламиногруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя аминогруппы, которые являются монозамещенными неразветвленными или разветвленными C₁-C₆алкильными группами, такие как метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, н-бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, н-пентиламиногруппа, изопентиламиногруппа и гексиламиногруппа.

Примеры «диалкиламиногруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя аминогруппы, которые являются дизамещенными неразветвленными или разветвленными C₁-C₆алкильными группами, такие как диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, ди(н-пропил)аминогруппа, диизопропиламиногруппа, ди(н-бутил)аминогруппа, изобутиламиногруппа, ди(трет-бутил)аминогруппа, ди(н-пентил)аминогруппа, диизопентиламиногруппа и дигексиламиногруппа.

Примеры «циклоалкилалкиламиногруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₃-C₇циклоалкил-замещенные C₁-C₄алкиламиногруппы, такие как циклопропилметиламиногруппа, циклобутилметиламиногруппа, циклопентилметиламиногруппа, циклогексилметиламиногруппа и циклогептилметиламиногруппа.

«Ацильная группа» в соответствии с настоящим описанием означает алкилкарбонильную группу или арилкарбонильную группу.

Примеры «алкилкарбонильной группы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя неразветвленные или разветвленные (C₁-C₆алкил)карбонильные группы, такие как метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил и гексилкарбонил.

Примеры «арилкарбонильной группы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя (C₆-C₁₄арил)карбонильные группы, такие как фенилкарбонил, нафтилкарбонил, флуоренилкарбонил, антрилкарбонил, бифенилкарбонил, тетрагидронафтилкарбонил, хроманилкарбонил, 2,3-дигидро-1,4-диоксанафталенилкарбонил, инданилкарбонил и фенантрилкарбонил.

«Ацилоксигруппа» в соответствии с настоящим описанием означает алкилкарбонилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу.

Примеры «алкилкарбонилоксигруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя неразветвленные или разветвленные (C₁-C₆алкил)карбонилоксигруппы, такие как метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н-пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, н-бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, н-пентилкарбонилокси, изопентилкарбонилокси и гексилкарбонилокси.

Примеры «арилкарбонилоксигруппы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя (C₆-C₁₄арил)карбонилоксигруппы, такие как фенилкарбонилокси, нафтилкарбонилокси, флуоренилкарбонилокси, антрилкарбонилокси, бифенилкарбонилокси, тетрагидронафтилкарбонилокси, хроманилкарбонилокси, 2,3-дигидро-1,4-диоксанафталенилкарбонилокси, инданилкарбонилокси и фенантрилкарбонилокси.

«Алкоксикарбонильная группа» в соответствии с настоящим описанием может представлять собой любую неразветвленную группу или разветвленную группу, и ее примеры включают в себя (C₁-C₆алкокси)карбонильные группы, такие как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, пентилоксикарбонильная группа, изопентилоксикарбонильная группа и гексилоксикарбонильная группа.

Примеры «аралкилоксикарбонильной группы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя (C₇-C₁₃аралкил)оксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, фенэтилоксикарбонильная группа, нафтилметилоксикарбонильная группа и флуоренилметилоксикарбонильная группа.

«Насыщенная гетероциклическая группа» в соответствии с настоящим описанием может представлять собой насыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатомы, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, и ее конкретные примеры включают в себя морфолиногруппу, 1-пирролидинильную группу, пиперидиногруппу, пиперазинильную группу, 4-метил-1-пиперазинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тиазолидинильную группу и оксазолидинильную группу.

«Ненасыщенная гетероциклическая группа» в соответствии с настоящим описанием представляет собой моноциклическую и полициклическую полностью ненасыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатомы, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, и ее конкретные примеры включают в себя имидазолильную группу, тиенильную группу, фуранильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, триазолопиридильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу и дигидробензофуранильную группу.

Примеры «ароматической углеводородной группы» в соответствии с настоящим описанием включают в себя C₆-C₁₄ароматические углеводородные группы, такие как фенильная группа, толуильная группа, ксилильная группа, нафтильная группа, антраценильная группа, фенантрильная группа, флуоренильная группа и тетрагидронафтильная группа.

«Насыщенная гетероциклическая оксигруппа» в соответствии с настоящим описанием представляет собой насыщенную гетероциклическую оксигруппу, содержащую гетероатомы, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, и ее конкретные примеры включают в себя морфолинилоксигруппу, 1-пирролидинилоксигруппу, пиперидиноксигруппу, пиперазинилоксигруппу, 4-метил-1-пиперазинилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, тетрагидротиофенилоксигруппу, тиазолидинилоксигруппу и оксазолидинилоксигруппу.

Между тем, выражение «C_A-C_B» при описании одного или нескольких заместителей в настоящем описании означает, что заместитель представляет собой один или несколько заместителей, число атомов углерода в котором равно от A до B. Например, «C₁-C₆алкильная группа» означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и «C₆-C₁₄ароматическая углеводородная оксигруппа» означает оксигруппу, к которой присоединена ароматическая углеводородная группа, содержащая 6-14 атомов углерода. Кроме того, выражение «A-B-членный» означает, что число атомов углерода, которые формируют кольцо (число кольцевых атомов), равно от A до B. Например, «4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа» означает насыщенную гетероциклическую группу, число кольцевых атомов в которой равно от 4 до 10.

В общей формуле (I), A представляет собой -(CH₂)_n-X-, -(CH₂)_m-NH- или -(C₃-C₇циклоалкилен)-NH-.

n представляет собой целое число от 0 до 2, но более предпочтительно n равно 0. Кроме того, m представляет собой целое число от 1 до 4, но более предпочтительно m равно 2 или 3, и еще более предпочтительно m равно 2. Примеры C₃-C₇циклоалкилена включают в себя циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен, где более предпочтительным является циклогексилен.

X представляет собой азотсодержащий C₃-C₁₀гетероциклоалкилен, который может содержать один или несколько заместителей; однако более конкретно, X представляет собой двухвалентный гетероциклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода, который может содержать один или несколько заместителей, содержит в кольце, по меньшей мере, один атом азота и содержит 0-2 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атома кислорода или атома серы (азотсодержащий C₃-C₁₀гетероциклоалкилен). Его более конкретные примеры включают в себя азетидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, пиперазинилен, морфолинилен, октагидрохинолинилен и октагидроиндолилен.

Предпочтительно, X представляет собой гетероциклоалкилен, содержащий 3-5 атомов углерода, который может содержать один или несколько заместителей и содержит в кольце один атом азота (азотсодержащий C₃-C₅гетероциклоалкилен), и более предпочтительно X представляет собой азетидинилен, пирролидинилен или пиперидинилен, и еще более предпочтительно, 1,3-азетидинилен, 1,3-пирролидинилен или 1,3-пиперидинилен.

Что касается заместителей указанных гетероциклоалкиленов, то примеры включают в себя заместители, такие как раскрытые выше; однако предпочтительно, когда гетероциклоалкилены являются незамещенными.

Предпочтительно, когда атом азота азотсодержащей C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовой группы, представленной X, связан с карбонильной группой -COY в общей формуле (I). Кроме того, предпочтительно, когда атом азота азотсодержащей C₃-C₅гетероциклоалкиленовой группы, представленной X, связан с карбонильной группой -COY в общей формуле (I).

Более предпочтительно, A представляет собой -(CH₂)_n-X-.

В общей формуле (I), Y представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇.

В общей формуле (I), каждый из W и Z независимо представляет собой N или CH. Предпочтительно, если Z представляет собой N, то W представляет собой N, или если Z представляет собой CH, то W представляет собой N или CH.

В общей формуле (I), что касается «заместителя(ей)» «аминогруппы, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₁, то примеры включают в себя заместители, такие как описанные выше; однако предпочтительно, когда аминогруппа является незамещенной.

«Аминогруппа, которая может содержать один или несколько заместителей», представленная R₁, предпочтительно представляет собой аминогруппу.

В общей формуле (I), «атом галогена», представленный R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома.

В общей формуле (I), «C₁-C₆алкильная группа» в «C₁-C₆алкильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкильную группу, и C₁-C₆алкильная группа более предпочтительно представляет собой, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу, и еще более предпочтительно, метильную группу или этильную группу.

Что касется «заместителя(ей)» «C₁-C₆алкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, то предпочтительно, когда C₁-C₆алкильная группа, является незамещенной или содержит один или несколько заместителей, таких как атом галогена или C₁-C₄алкоксигруппа. Более предпочтительно, когда C₁-C₆алкильная группа является незамещенной или содержит один или несколько заместителей, таких как атом фтора или метоксигруппа. В том случае, когда алкильная группа содержит один или несколько заместителей, число заместителей конкретно не ограничено; однако если заместитель представляет собой атом галогена, то число заместителей предпочтительно равно от 1 до 3, а если один или несколько заместителей представляют собой C₁-C₄алкоксигруппу, то число заместителей предпочтительно равно 1.

«C₁-C₆алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей», представленная R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой C₁-C₆алкильную группу, галоген-C₁-C₆алкильную группу или C₁-C₄алкокси-замещенную C₁-C₆алкильную группу; более предпочтительно, C₁-C₄алкильную группу, галоген-C₁-C₄алкильную группу или C₁-C₄алкокси-замещенную C₁-C₄алкильную группу; еще более предпочтительно, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, метоксиэтильную группу или этоксиэтильную группу; и еще более предпочтительно, метильную группу, трифторметильную группу или метоксиэтильную группу.

В общей формуле (I), «C₁-C₆алкоксигруппа» в «C₁-C₆алкоксигруппе, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой «C₁-C₄алкоксигруппу», и «C₁-C₆алкоксигруппа» более предпочтительно представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или н-бутоксигруппу, и еще более предпочтительно, метоксигруппу.

Что касается «заместителя(ей)» «C₁-C₆алкоксигруппы, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, то примеры включают в себя заместители, такие как описанные выше; однако предпочтительно, когда C₁-C₆алкоксигруппа является незамещенной.

«C₁-C₆алкоксигруппа, которая может содержать один или несколько заместителей», представленная R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой C₁-C₆алкоксигруппу; более предпочтительно, C₁-C₄алкоксигруппу; еще более предпочтительно, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или н-бутоксигруппу; и еще более предпочтительно, метоксигруппу.

В общей формуле (I), «C₃-C₇циклоалкильная группа» в «C₃-C₇циклоалкильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой C₃-C₆циклоалкильную группу, и более предпочтительно, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.

Что касается «заместителя(ей)» «C₃-C₇циклоалкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, то примеры включают в себя заместители, такие как описанные выше; однако предпочтительно, когда C₃-C₇циклоалкильная группа является незамещенной.

«C₃-C₇циклоалкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей», представленная R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой C₃-C₆циклоалкильную группу, и более предпочтительно, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.

В общей формуле (I), «C₆-C₁₄ароматическая углеводородная группа» в «C₆-C₁₄ароматической углеводородной группе, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, и более предпочтительно, фенильную группу.

Что касается «заместителя(ей)» «заместителю(ям)» «C₆-C₁₄ароматической углеводородной группы, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, то предпочтительно, когда C₆-C₁₄ароматическая углеводородная группа является незамещенной или содержит атом галогена. Более предпочтительно, когда C₆-C₁₄ароматическая углеводородная группа является незамещенной или содержит атом хлора или атом фтора. Если C₆-C₁₄ароматическая углеводородная группа содержит один или несколько заместителей, то число заместителей конкретно не ограничено; однако предпочтительно, когда число заместителей равно от 1 до 3.

«C₆-C₁₄ароматическая углеводородная группа, которая может содержать один или несколько заместителей», представленная R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, которая является незамещенной или может содержать один или несколько заместителей с атомом галогена, и более предпочтительно представляет собой фенильную группу, хлорфенильную группу, фторфенильную группу, дихлорфенильную группу или трихлорфенильную группу; еще более предпочтительно, фенильную группу или хлорфенильную группу; и особенно предпочтительно, фенильную группу или 4-хлорфенильную группу.

В общей формуле (I), «4-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы» в «4-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей 1-3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, атом кислорода и атом серы; более предпочтительно, 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом серы; еще более предпочтительно, тиенильную группу; и еще более предпочтительно, 2-тиенильную группу.

Что касается «заместителя(ей)» «4-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей 1-3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₂ или R₃, то примеры включают в себя заместители, такие как описанные выше; однако предпочтительно, когда ненасыщенная гетероциклическая группа является незамещенной.

«4-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может содержать один или несколько заместителей», представленная R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, атом кислорода или атом серы; более предпочтительно, 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом серы; еще более предпочтительно, тиенильную группу; и еще более предпочтительно, 2-тиенильную группу.

В общей формуле (I), «C₁-C₆алкильная группа» в «C₁-C₆алкильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей», представленной R₄, R₅ или R₆, предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкильную группу; более предпочтительно, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную гр