Замещенные хроман-6-илоксициклоалканы, их применение в качестве лекарственных средств

Замещенные хроман-6-илоксициклоалканы, их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным хроман-6-илоксициклоалканам формулы I,

в которой Ar, R1-R4, p и q являются такими, как определено ниже. Соединения формулы I являются ингибиторами натрий-кальциевого обмена (NCX), в особенности натрий-кальциевого обмена подтипа 1 (NCX1), и являются подходящими для лечения различных нарушений, при которых нарушен внутриклеточный кальциевый гомеостаз, таких как аритмии, сердечная недостаточность и удар. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

За последнее десятилетие достигнуты большие успехи в фармакологической терапии сердечной недостаточности (HF) или застойной сердечной недостаточности (CHF). Установлено, что бета-блокаторы и ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон оказывают благоприятное влияние при CHF с точки зрения смертности и улучшения симптомов (K. Dickstein et al., Eur. J. Heart Fail. 10 (2008): 933-989). Тем не менее, заболеваемость и смертность остаются неприемлемо высокими. Количество пациентов, страдающих CHF, и, в частности, более тяжелыми формами CHF, даже увеличивается, отчасти парадоксально, вследствие успеха этих методик лечения. Таким образом, необходимы средства, которые способствуют улучшению результата лечения CHF и улучшают качество жизни. Блокаторы натрий-кальциевого обмена (NCX), транспортного бела, который участвует в регуляции содержания кальция и натрия в клетках, перспективны для улучшения прогноза при CHF и качества жизни.

Функцией NCX является выведение кальция из кардиомиоцитов и клеток других типов, таких как нейроны. Показано, что при CHF NCX характеризуется повышенной регуляцией и поэтому выводит кальций из клеток и дополнительно уменьшает сократительную способность миокарда (M. Flesch et al., Circulation 94 (1996): 992-1002; G. Hasenfuss et al., Circulation 99 (1999): 641-648). Недостаточность нагнетательной функции сердца при CHF обусловлена не только необратимыми структурными изменениями и утратой миокарда, но и неблагоприятными функциональными изменениями, включающими нарушение внутриклеточного кальциевого гомеостаза. Последнее можно лечить ингибированием NCX. Описаны три подтипа NCX. В сердце экспрессируется преимущественно подтип 1.

При NCX кальций заменяется на натрий и внеклеточный натрий является движущей силой для обмена. Стехиометрия обмена является такой, что три иона натрия поступают в клетку для выведения одного иона кальция. Эта стехиометрия приводит к направленному внутрь потоку, который по своей природе является деполяризующим. Деполяризующий поток, если он достаточно велик, может вызвать следовые деполяризации желудочкового и предсердного потенциала действия. Следовые деполяризации являются колебаниями электрического мембранного потенциала и могут происходить во время (ранние следовые деполяризации, EAD) или после (запаздывающие следовые деполяризации, DAD) потенциала действия сердца. Возникновение EAD связывают с пролонгированным желудочковым потенциалом (наблюдается в виде увеличенного интервала QT на электрокардиограмме (ECG)), что является обычной особенностью сердечной недостаточности. Предполагается, что следовые деполяризации являются основной причиной аритмии сердца и поэтому их также называют триггерной активностью (D. M. Bers et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1080 (2006): 165-177; K. R. Sipido et al., Pflugers Arch. 430 (1995): 871-878; A. O. Verkerk et al., Circulation 104 (2001): 2728-2733; C. Pott et al., Current Drug Targets 12 (2011): 737-747; G. Antoons et al., Pharmacol. Ther. 134 (2012): 26-42). Ранние экстрасистолы, возникающие вследствие индуцированных посредством NCX деполяризующих потоков, могут привести к появлению более комплексных и необратимых аритмий, таких как приступы тахикардии, трепетания желудочков или фибрилляции желудочков.

Пациенты, страдающие недостаточностью нагнетательной функции сердца, или сердечной недостаточностью, обычно страдают от аритмий и подвержены смерти от аритмии. Примерно 50% случаев смерти от заболеваний сердца при CHF составляют смерти от аритмии. Поэтому блокада NCX является средством уменьшения недостаточности нагнетательной функции сердца и связанных с ней симптомов, а также снижения количества смертей от аритмии. Современные лекарственные средства с положительным инотропным воздействием характеризуются проаритмическими воздействиями, которые или увеличивают смертность, как в случае ингибиторов фосфодиэстеразы, или устраняют благоприятные воздействия, обеспечиваемые уменьшением недостаточности нагнетательной функции сердца положительными инотропными воздействиями (J. T. Parissis et al., Curr. Opin. Crit. Care 16 (2010): 432-441). С другой стороны, целый ряд клинически применяющихся противоаритмических лекарственных средств оказывают неблагоприятное инотропное воздействие на сердце, ухудшая симптомы сердечной недостаточности. Блокаторы NCX являются терапевтически уникальными, поскольку они могут решить две основные задачи при CHF, недостаточность нагнетательной функции сердца и аритмии.

Блокада NCX представляет особый интерес для запущенных стадий CHF, таких как относящихся к классам III и IV NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) в соответствии с функциональной классификацией сердечной недостаточности, при которых терапевтические средства, т.е. бета-блокаторы, ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон, диуретики и сосудорасширяющие средства, уже полностью использованы. Новой появившейся группой являются пожилые пациенты с прогрессированием на конечную стадию HF. На этой поздней стадии для значительной части пациентов больше не является желательным сосудорасширяющий эффект, поскольку артериальное давление уже снижено вследствие недостаточности нагнетательной функции сердца. Недостатками ингибиторов фосфодиэстеразы, как средств с положительным инотропным действием, является не только то, что они проаритмические, но и то, что они обладают сосудорасширяющим действием.

Фибрилляция предсердий (AF) является наиболее часто встречающейся аритмией. От AF страдает примерно 6,8 миллионов пациентов в США и Европейском Союзе и ее распространенность сильно возрастает вследствие старения населения и успешного лечения инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии и застойной сердечной недостаточности. AF приводит примерно к 25% всех случаев удара и к увеличению смертности. Кроме того, показано, что при AF наблюдается повышенная регуляция NCX (U. Schotten et al., Cardiovasc. Res. 53 (2002): 192-201). Повышенная регуляция NCX может участвовать в индуцировании AF вследствие аритмогенной активности NCX и ее поддержания и, следовательно, блокаторы NCX оказывают терапевтически благоприятные воздействия при терапии и предупреждении AF. Поскольку частота заболевания AF увеличивается у стареющего населения и она часто связана с сердечной недостаточностью у достигающего примерно 45% количества пациентов (I. Savelieva et al., Europace 5 Suppl 1 (2004): S5-S19), блокаторы NCX особенно благоприятны для пациентов, страдающих AF и CHF.

Поскольку блокаторы NCX также оказывают положительное инотропное воздействие на предсердия, они могут быть особенно полезны при диастолической сердечной недостаточности, при которой наполнение желудочков является главной проблемой вследствие увеличения жесткости желудочков. Более энергичное сокращение предсердий должно улучшить наполнение желудочков при диастолической сердечной недостаточности.

Поскольку уменьшенный минутный сердечный выброс оказывает вредное влияние на кровоток в органах, таких как почки, головной мозг и сердце, ингибирование NCX, которое приводит к увеличению сократительной способности сердца, может привести к улучшению кровотока в головном мозге, сердце и почках с целью лечения или предупреждения удара, слабоумия и болезни Альцгеймера, почечной недостаточности и ишемии сердца. Поскольку NCX также участвует в чувствительной к солям гипертензии, его ингибирование также применимо для лечения гипертензии.

Ингибиторы NCX также применимы для лечения или предупреждения опасных для жизни патологических состояний, при которых инотропная поддержка необходима для обеспечения достаточного кровоснабжения. Они включают все формы шока, гемодинамический шок, кардиогенный шок и септический шок. Ингибиторы NCX являются особенно подходящими для лечения этих патологических состояний, поскольку они не влияют на частоту сердечных сокращений и не оказывают проаритмические или сосудорасширяющие воздействия, как другие инотропные лекарственные средства.

При ударе блокаторы NCX могут улучшать результаты лечения, поскольку при гипоксии нейронов, происходящей при ударе, NCX обращает направление переноса и вводит в клетки кальций, что приводит к перегрузке кальцием. Это приводит к ускоренной гибели клеток вследствие избыточных внутриклеточных концентраций кальция. Кроме того, низкий минутный сердечный выброс может привести к ишемии головного мозга, благоприятствующей удару. Блокаторы NCX увеличивают минутный сердечный выброс и улучшают кровоток в головном мозге. Следовательно, блокаторы NCX перспективны для лечения или предупреждения удара (T. Matsuda et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298 (2001): 249-256).

Некоторые соединения, способные ингибировать NCX, уже описаны, например, в EP 0978506, JP 2008/189592, WO 2004/000813, WO 2004/063191, WO 03/006452, WO 02/32883, WO 97/09306. Однако необходимы дополнительные соединения, которые ингибируют NCX и являются подходящими для применения в качестве лекарственных средств для лечения указанных выше патологических состояний. Установлено, что соединения формулы I являются превосходными ингибиторами натрий-кальциевого обмена (NCX), в особенности натрий-кальциевого обмена подтипа 1 (NCX1), и обладают профилем характеристик, благоприятным для такого применения.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли,

в которой

Ar означает фенил, который является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R0;

R0 выбран из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-O- и (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-O-, и две группы R0, связанные с соседними кольцевыми атомами углерода в Ar, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать 5-7-членное мононенасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

R1 означает водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

R2 выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-C(O)-O-, фенил-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)₂-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- и R5-N(R6)-C(O)-, где (C₁-C₆)-алкил является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R20;

R3 выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₆)-алкил, где (C₁-C₆)-алкил является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей (C₃-C₇)-циклоалкил, фенил, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-;

или группы R2 и R3 вместе означают оксогруппу;

R4 означает водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил и (C₁-C₄)-алкил-O-;

R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₆-C₁₀)-бициклоалкил, фенил, Het1 и Het2, где (C₁-C₆)-алкил является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R20, и (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₆-C₁₀)-бициклоалкил и Het2 все являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей R21, и фенил и Het1 все являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей R22,

или группы R5 и R6 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют 4-7-членный моноциклический насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны R5 и R6, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R21;

R7 выбран из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, фенил, Het1 и Het2, где (C₁-C₆)-алкил является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R20, и (C₃-C₇)-циклоалкил и Het2 все являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей R21, и фенил и Het1 все являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей R22;

R8 выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₄)-алкил;

R9 выбран из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-(C₁-C₄)-алкил- и Het1-(C₁-C₄)-алкил-;

R10 выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-(C₁-C₄)-алкил- и Het1-(C₁-C₄)-алкил-;

R20 выбран из группы, включающей R24, фтор, HO-, оксогруппу, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)₂-O-, (HO)₂P(O)-O-, (HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_n-, (C₃-C₇)-циклоалкил-S(O)_n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)₂-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- и R31-N(R32)-S(O)₂-;

R21 выбран из группы, включающей (C₁-C₄)-алкил, HO-(C₁-C₄)-алкил-, R31-N(R32)-(C₁-C₄)-алкил-, R34-O-C(O)-(C₁-C₄)-алкил-, R24, фтор, HO-, оксогруппу, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)₂-O-, (HO)₂P(O)-O-, (HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_n-, (C₃-C₇)-циклоалкил-S(O)_n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)₂-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- и R31-N(R32)-S(O)₂-;

R22 выбран из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-(C₁-C₄)-алкил-, (C₃-C₇)-циклоалкил, HO-, оксогруппу, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-O-, HO-S(O)₂-O-, (HO)₂P(O)-O-, (HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_n-, (C₃-C₇)-циклоалкил-S(O)_n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, R33-O-C(O)-N(R32)-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)₂-N(R32)-, NC-, R33-C(O)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- и R31-N(R32)-S(O)₂-;

R24 означает 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R22;

R30 и R33 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-(C₁-C₄)-алкил- и Het1-(C₁-C₄)-алкил-;

R31 и R32 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-(C₁-C₄)-алкил- и Het1-(C₁-C₄)-алкил-,

или группы R31 и R32 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, с которым связаны R31 и R32, содержит 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

R34 выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-, фенил-(C₁-C₄)-алкил- и Het1-(C₁-C₄)-алкил-;

Het1 означает 5-членный или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил и (C₁-C₄)-алкил-O-, если не указано иное;

Het2 означает 4-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу;

n выбран из группы, включающей 0, 1 и 2, где все числа не зависят друг от друга;

p и q независимо друг от друга выбраны из группы, включающей 0 и 1;

где все фенильные группы являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил и (C₁-C₄)-алкил-O-, если не указано иное;

где все циклоалкильные и бициклоалкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной или бициклоалкильной группе, могут содержать один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

где все алкильные группы независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в алкильной группе, могут содержать один или несколько фторидных заместителей.

Если группа R1 означает водород, то к атомам углерода циклоалканового кольца в соединениях формулы I и во всех других соединениях, в которых содержится R1, присоединены атомы водорода, только за исключением групп R2 и R3 и атома кислорода, связывающего циклоалкановое кольцо с хромановым кольцом. Группы R1 в соединениях формулы I и во всех других соединениях, в которых содержится R1, которые отличаются от водорода, т.е. фтор и (C₁-C₄)-алкильные заместители, представляющие собой R1, могут быть связаны с любым из кольцевых атомов углерода циклоалканового кольца, представленных в формуле I, который содержит свободный центр связывания, т.е. с любым кольцевым атомом углерода циклоалканового кольца кроме кольцевого атома углерода, содержащего группы R2 и R3, что указано связью, исходящей из R1, которая не направлена на конкретный атом углерода. Аналогичным образом, если группа R4 означает водород, то хромановое кольцо в соединениях формулы I и во всех других соединениях, в которых содержится R4, содержит атомы водорода, только за исключением группы Ar и атома кислорода, связывающего хромановое кольцо с циклоалкановым кольцом. Группы R4 в соединениях формулы I и во всех других соединениях, в которых содержится R4, которые отличаются от водорода, т.е. галоген, (C₁-C₄)-алкил и (C₁-C₄)-алкил-O- заместители, представляющие собой R4, могут быть связаны с любым из атомов углерода хроманового кольца, представленных в формуле I, который содержит свободный центр связывания, т.е. с атомами углерода, находящимися в положениях 2, 3, 4, 5, 7 и 8 хроманового кольца, как показано в формуле I', что указано связью, исходящей из R4, которая не направлена на конкретный атом углерода хроманового кольца.

Во всех свободных центрах связывания атомов углерода в положениях 2, 3, 4, 5, 7 и 8 хроманового кольца, которые не заняты группами R4, отличающимися от водорода, а также во всех свободных центрах связывания циклоалканового кольца, которые не заняты группами R1, отличающимися от водорода, содержится атом водорода. Т.е., если в соединении формулы I не содержится группа R4, которая отличается от водорода, атомы углерода, находящиеся в положениях 2, 5, 7 и 8 хроманового кольца, содержат один атом водорода и атомы углерода, находящиеся в положениях 3 и 4 хроманового кольца, содержат два атома водорода. Если в соединении формулы I не содержится группа R1, которая отличается от водорода, кольцевой атом углерода циклоалканового кольца, который содержит атом кислорода, связанный с хромановым кольцом, содержит один атом водорода и другие кольцевые атомы углерода кроме атома, содержащего R2 и R3, содержат два атома водорода. Соединения формулы I, в которых не содержится группа R4 и/или не содержится группа R1, которая отличается от водорода, альтернативно можно представить модифицированной формулой I, в которой R4 и/или R1 и начинающиеся на них связи опущены. Если содержатся заместители R4 и/или R1, т.е. атомы или группы, представляющие собой R4 и/или R1, которые отличаются от водорода, один или несколько указанных атомов водорода заменены заместителями.

Если структурные элементы, например, такие как группы, заместители или числа, могут содержаться в соединениях формулы I несколько раз, все они независимы друг от друга и в каждом случае могут обладать любым из указанных значений и в каждом случае они могут быть идентичны любому другому такому элементу или отличаться от него. Например, в диалкиламиногруппе алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (обладающими линейной цепью) или разветвленными. Это также относится к случаю, когда эти группы являются замещенными или являются частью другой группы, например, -O-алкильной группы (алкилоксигруппы, алкоксигруппы) или HO-замещенной алкильной группы (-алкил-OH, гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения количество атомов углерода в алкильной группе может равняться 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1. Примерами алкилов являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Примерами -O-алкильных групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентоксигруппа. Примерами алкил-S(O)_n- являются метилсульфанил- (CH₃-S-), метансульфинил- (CH₃-S(O)-), метансульфонил (CH₃-S(O)₂-), этилсульфанил- (CH₃-CH₂-S-), этансульфинил- (CH₃-CH₂-S(O)-), этансульфонил (CH₃-CH₂-S(O)₂-), 1-метилэтилсульфанил- ((CH₃)₂CH-S-), 1-метилэтансульфинил- ((CH₃)₂CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил ((CH₃)₂CH-S(O)₂-). В одном варианте осуществления настоящего изобретения число n выбрано из группы, включающей 0 и 2, где все числа n независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом варианте осуществления число n в любом из его случаев появления независимо от его значений в других случаях появления равно 0. В другом варианте осуществления число n в любом из его случаев появления независимо от его значений в других случаях появления равно 2.

Замещенная алкильная группа может быть замещена в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и применимым в качестве фармацевтически активного соединения. Обязательным является условие о том, чтобы конкретная группа и соединение формулы I были достаточно стабильными и применимыми в качестве фармацевтически активного соединения, которое в целом относится к определениям всех групп, содержащихся в соединениях формулы I. В качестве примеров замещенных алкильных групп, в особенности HO-(C₁-C₄)-алкильных групп, можно отметить, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил или 2-гидрокси-1-метилпропил.

Независимо от любых других заместителей, которые могут находиться в алкильной группе, и, если не указано иное, алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими фторидными заместителями, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 фторидными заместителями, или 1, 2, 3, 4 или 5 фторидными заместителями, или 1, 2 или 3 фторидными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. Т.е. независимо от любых других заместителей, которые могут находиться в алкильной группе, алкильная группа может не быть замещена фторидными заместителями, т.е. не содержать фторидные заместители или содержать фторидные заместители, где все алкильные группы в соединениях формулы I независимы друг от друга применительно к необязательному замещению фторидными заместителями. Например, во фторзамещенной алкильной группе одна или несколько метильных групп могут содержать три фторидных заместителя каждая и находиться в виде трифторметильных групп и/или одна или несколько метиленовых групп (CH₂) может содержать два фторидных заместителя каждая и находиться в виде дифторметиленовых групп. Пояснения о замещении группы фтором также относятся к случаю, когда группа дополнительно содержит другие заместители и/или является частью другой группы, например, -O-алкильной группы. Примерами фторзамещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гексафторизопропил. Примерами фторзамещенных -O-алкильных групп являются трифторметоксигруппа (-OCF₃), 2,2,2-трифторэтоксигруппа, пентафторэтоксигруппа и 3,3,3-трифторпропоксигруппа. Примерами фторзамещенных групп алкил-S(O)_n- являются трифторметилсульфанил- (CF₃-S-), трифторметансульфинил - (CF₃-S(O)-) и трифторметансульфонил (CF₃-S(O)₂-). Применительно ко всем группам или заместителям в соединениях формулы I, которыми может быть алкильная группа, которая обычно может содержать один или несколько фторидных заместителей, в качестве примера групп или заместителей, содержащих фторзамещенный алкил, который можно включить в определение группы или заместителя, можно отметить группу CF₃ (трифторметил) или соответствующие группы, такие как CF₃-O- или CF₃-S-.

Приведенные выше пояснения для алкильных групп соответственно относятся к алкильным группам, которые в соответствии с определением группы в соединениях формулы I связаны с двумя соседними группами или соединены с двумя группами, и могут рассматриваться, как двухвалентные алкильные группы (алкандиильные группы), как в случае алкильного фрагмента замещенной алкильной группы. Таким образом, такие группы также могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут находиться в любых положениях и могут исходить из одного и того же атома углерода или из разных атомов углерода, и они могут быть незамещенными или замещенными фторидными заместителями независимо от любых других заместителей. Примерами таких двухвалентных алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-. Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 фторидных заместителей, например, являются -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, -C(CH₃)₂-CF₂-, -CF₂-C(CH₃)₂-.

Приведенные выше пояснения для алкильных групп соответственно относятся к ненасыщенным углеводородным остаткам, т.е. алкенильным группам, которые в одном варианте осуществления настоящего изобретения содержат одну двойную связь. Так, например, алкенильные группы также могут быть линейными или разветвленными. Двойные связи могут находиться в любых положениях. Количество атомов углерода в алкенильной группе может равняться, например, 2, 3, 4, 5 или 6, или 2, 3, 4 или 5, или 3, 4 или 5. Примерами алкенила являются этенил (винил), проп-1-енил, проп-2-енил (аллил), бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, 4-метилпент-3-енил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения алкенильные группы содержат по меньшей мере 3 атома углерода и связаны с остальной части молекулы через атом углерода, который не является частью двойной связи.

Количество кольцевых атомов углерода в (C₃-C₇)-циклоалкильной группе может равняться 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Количество кольцевых атомов углерода в (C₆-C₁₀)-бициклоалкильной группе может равняться 6, 7, 8, 9 или 10. Два цикла в бициклоалкильной группе могут содержать 1, 2 или несколько общих кольцевых атомов углерода и она может быть конденсированной или образовать мостиковый бицикл или спироцикл. Примерами бициклоалкила являются бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил и бицикло[4.4.0]децил. Бициклоалкильные группы могут быть присоединены через любой кольцевой атом углерода. Независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной группе или бициклоалкильной группе, и, если не указано иное, циклоалкильные группы и бициклоалкильные группы могут быть замещены одним или большим количество (C₁-C₄)-алкильных заместителей, например, 1, 2, 3 или 4 одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, например, метильными группами, которые могут находиться в любых положениях. Т.е. независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной группе или бициклоалкильной группе, циклоалкильные группы и бициклоалкильные группы могут не быть замещены (C₁-C₄)-алкильными заместителями, т.е. не содержать (C₁-C₄)-алкильные заместители или быть замещены (C₁-C₄)-алкильными заместителями, где все циклоалкильные группы и бициклоалкильные группы в соединениях формулы I не зависят друг от друга применительно к необязательному замещению (C₁-C₄)-алкильными заместителями. Примерами таких алкилзамещенных циклоалкильных групп и бициклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил и 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептил.

Независимо от любых других заместителей, включая (C₁-C₄)-алкильные заместители, которые могут находиться в циклоалкильной группе или бициклоалкильной группе, и, если не указано иное, циклоалкильные группы и бициклоалкильные группы могут дополнительно быть замещены одним или несколькими фторидными заместителями, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 фторидными заместителями, или 1, 2, 3, 4 или 5 фторидными заместителями, или 1, 2 или 3 фторидными заместителями, которые могут находиться в любых положениях и также могут находиться в (C₁-C₄)-алкильном заместителе. Т.е. независимо от любых других заместителей, которые могут содержаться в циклоалкильной группе или бициклоалкильной группе, циклоалкильные группы и бициклоалкильные группы могут не быть замещены фторидными заместителями, т.е. не содержать фторидные заместители, или могут быть замещены фторидными заместителями, где все циклоалкильные группы и бициклоалкильные группы в соединениях формулы I независимы друг от друга применительно к необязательному замещению фторидными заместителями. Примерами фторзамещенных циклоалкильных групп и бициклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 1-фторбицикло[2.2.2]октил и 1,4-дифторбицикло[2.2.2]октил. Циклоалкильные группы также могут быть одновременно замещены фтором и алкилом. Примерами группы (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил- являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения группа (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил- в любом одном или большем количестве случаев появления такой группы независимо от любых других случаев появления, представляет собой группу (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₂)-алкил-, в другом варианте осуществления группу (C₃-C₇)-циклоалкил-CH₂-. В группе (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил- и аналогично во всех других группах концевой дефис означает свободную связь, с помощью которой присоединена группа, и, таким образом, показывает, с помощью какой подгруппы присоединена группа, состоящая из подгрупп.

В замещенных фенильных группах, включая фенильные группы, представляющие собой Ar и R24, заместители могут находиться в любых положениях. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в положении 2, в положении 3 или в положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 5, в положениях 2 и 6, в положениях 3 и 4, или в положениях 3 и 5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2, 3 и 4, в положениях 2, 3 и 5, в положениях 2, 3 и 6, в положениях 2, 4 и 5, в положениях 2, 4 и 6, или в положениях 3, 4 и 5. Если фенильная группа содержит четыре заместителя, часть них может быть атомами фтора, например, заместители могут находиться в положениях 2, 3, 4 и 5, в положениях 2, 3, 4 и 6, или в положениях 2, 3, 5 и 6. Если полизамещенная фенильная группа или любая другая полизамещенная группа содержит разные заместители, то каждый заместитель может находиться в любом подходящем положении и настоящее изобретение включает все изомеры положения. Количество заместителей в замещенной фенильной группе может равняться 1, 2, 3, 4 или 5. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество заместителей в замещенной фенильной группе и аналогично в других вариантах осуществления количество заместителей в любой другой замещенной группе, которая может содержать один или несколько заместителей, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, где количество заместителей в любом случае появления такой замещенной группы не зависит от количества заместителей в других случаях появления.

В гетероциклических группах, включая группы Het1 и Het2 и гетероциклические группы R24 и другие гетероциклические кольца, которые могут содержаться в соединениях формулы I, такие как кольца, образованные двумя группами вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, элементы гетероатомного кольца могут содержаться в любой комбинации и находиться в любых подходящих положениях при условии, что полученная группа и соединение формулы I являются подходящими и достаточно стабильными в качестве фармацевтически активного соединения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения два атома кислорода в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I не могут находиться в соседних положениях кольца. В другом варианте осуществления настоящего изобретения два элемента гетероатомного кольца, выбранные из группы, включающей атомы кислорода и атомы серы, не могут находиться в соседних положениях кольца в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I. В другом варианте осуществления настоящего изобретения два элемента гетероатомного кольца, выбранные из группы, включающей атомы азота, содержащие экзоциклическую группу, такую как атом водорода или заместитель, атомы серы и атомы к