Соединение с агонистической активностью в отношении рецепторов соматостатина и его фармацевтическое применение

Соединение с агонистической активностью в отношении рецепторов соматостатина и его фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), описанной ниже, имеющему агонистическую активность в отношении рецепторов соматостатина, в частности, рецептора соматостатина подтипа 2, его соли, его N-оксиду или его сольвату или пролекарству вышеупомянутого и их фармацевтическому применению.

[Уровень техники]

[0002] Акромегалия является гормональным расстройством в результате избыточной секреции гормонов роста из питуитарной железы, вызванной питуитарной аденомой и подобным. Пораженные пациенты имеют гипертрофию головы, костей рук и ног и мягких тканей. Частота случаев акромегалии составляет приблизительно 60 пациентов на 1 миллион населения, что не является слишком высоким показателем. Однако заболевание наносит удар по жизням пациентов из-за аберраций в частях тела и является опасным заболеванием с повышенным риском смерти из-за болезней сердца, которые встречаются у одной трети пациентов.

[0003] Больных акромегалией в настоящее время лечат, кроме хирургического иссечения аденомы, секретирующей гормон роста, и радиотерапии, лекарственной терапией для экзогенного введения аналога соматостатина - гормона, который подавляет секрецию гормона роста. Аналоги соматостатина включают ацетат октреотида (сандостатин®) от Novartis Pharmaceuticals и ацетат ланреотида (соматулин®) от Ipsen Pharma S.A.S., пригодность которых выяснена и доказана. Между тем, эти лекарственные средства представляют собой пептидные лекарственные средства и поэтому требуют введения путем инъекции, и сообщается, что внутримышечная инъекция их препарата с пролонгированным высвобождением один раз в несколько недель сопровождается сильной болью. Полагают, что для решения проблемы наилучшим выбором является получение непептидного низкомолекулярного соединения, которое можно вводить перорально, а не пептидного лекарственного средства, для которого требуется инъекция.

[0004] Между тем обнаружено, что существует 5 подтипов рецепторов соматостатина SSTR1-SSTR5, и сообщается, что ацетат октреотида и ацетат ланреотида связываются с рецептором соматостатина подтипа 2 (SSTR2) с высокой аффинностью. Также сообщается, что лекарственные средства связываются с рецептором соматостатина подтипа 3 (SSTR3) и рецептором соматостатина подтипа 5 (SSTR5) с умеренной аффинностью и не связываются с рецептором соматостатина подтипа 1 (SSTR1) или рецептором соматостатина подтипа 4 (SSTR4).

[0005] Так как в научных исследованиях обнаружено различие в аффинности ацетата октреотида и ацетата ланреотида к подтипам рецепторов, синтезировано несколько непептидных низкомолекулярных агонистов рецепторов соматостатина.

[0006] Например, в ПТЛ1 (PTL1) раскрывается, что соединение, представленное общей формулой [A]

[0007]

,

[0008] в которой В_А и D_A представляют собой независимо углерод или азот; А_А и F_A представляют собой независимо СН или азот, при условии, что только два или меньше из А_А, В_А, D_A и F_A одновременно представляют собой азот; R_1A и R_1aA представляют собой независимо водород, алкил С1-12 или подобное; R_2A представляет собой водород, алкил С1-12 или подобное; R_3A и R_4A представляют собой независимо водород, галоген, алкил С1-12 или подобное; R_5A представляет собой (CH₂)_mAС_6-10-арил или (CH₂)_mAС_5-10-гетероциклил; R_6A представляет собой водород, галоген, CN или подобное; R_7A представляет собой водород, галоген, алкил С1-6 или подобное; mA равен целому числу 0-6; и хА равен целому числу 1-3;

и его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, энантиомер, диастереомер или их смесь (определения соответствующих групп отвлеченные) являются SSTR-2-специфическими агонистами и применимы для лечения диабета и связанных с ним нарушений (ретинопатии, невропатии, нефропатии и т.д.).

[0009] В НПЛ1 (NPL1) раскрывается, что соединение, представленное следующей формулой (В)

[0010]

[0011] имеет агонистическую активность в отношении SSTR-2 и подавляет секрецию гормона роста путем системного введения и подавляет глазные ангиогенные повреждения путем местного введения.

[0012] Кроме того, в ПТЛ2 раскрывается, что соединение, представленное общей формулой (С)

[0013]

,

[0014] в которой R_1C представляет собой линейную или разветвленную (С1-С16)алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или подобное; R_2C представляет собой группу, представленную -C(Y_C)NHX_1C, -C(O)X_2C или -SO₂X_3C; Y_C представляет собой атом кислорода или атом серы; R_3C представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, алкинильную группу, аралкильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкильную группу, которая может быть замещенной, или подобное; Х_1C представляет собой линейную или разветвленную (С1-С15)алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или подобное; Х_2C представляет собой линейную или разветвленную (С1-С10)алкильную группу, алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или подобное; Х_3C представляет собой линейную или разветвленную (С1-С10)алкильную группу, алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или подобное;

или его соль присоединения кислоты с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой (определения соответствующих групп отвлеченные) показывают предпочтительную аффинность к соматостатиновым рецепторам и, в частности, применимы для лечения патологических состояний и заболеваний, в которые вовлечены соматостатиновые рецепторы.

[0015] В НПЛ2 раскрывается, что производное 3-тио-1,2,4-триазола, представленное следующей формулой D

[0016]

[0017] является агонистом SSRT2 и SSTR3.

[0018] Далее, в ПТЛ3 раскрывается, что соединение, имеющее пиридинпиперидиновую структуру, представленное следующей формулой (Е)

[0019]

,

[0020] в которой W^E, X^E и Y^E соответственно и независимо представляют собой СН, С(R^4E) или N; Z^E представляет собой С(R^6E) или N; R^1E и R^2E соответственно и независимо представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил; R^3E и R^4E соответственно и независимо представляют собой галоген или группу, выбранную из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, карбоцикла и гетероцикла, любой из которых может быть замещен 1-5 группами R^аE; R^5E представляет собой атом водорода, CN, -N(R^6E)R^7E, -C(O)N(R^7E)R^8E или подобное; R^6E представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил или подобное; R^7E и R^8E соответственно и независимо представляют собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С6)алкила, который может содержать 1-3 гетероатома, карбоцикл и гетероцикл, любой из которых может быть замещен 1-5 группами R^аE; каждый R^аE независимо представляет собой галоген, трифторметил, оксо, -N(R^bE)R^cE, R^dE или подобное; R^bE и R^сE соответственно и независимо представляют собой водород или R^dE; R^dE выбирают из углеводорода, карбоцикла, карбоцикл(С1-С6)алкила или гетероцикла, любой из которых может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси и подобного; mE и nE соответственно и независимо равны 1-3;

является соединением, ингибирующим передачу сигнала Wnt.

[0021] Однако ни в одном из документов известного уровня техники не раскрывается соединение, описанное в данном описании, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеописанного, или их фармацевтическое применение, которые нельзя установить из любой комбинации документов известного уровня техники.

[Известный уровень техники]

[Патентная литература]

[0022]

[ПТЛ 1] WO 2008/051272

[ПТЛ 2] Публикация заявки на патент Франции № 2802206

[ПТЛ 3] WO 2010/041054

[Непатентная литература]

[0023]

[НПЛ 1] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, Vol.54, p.2351-2358

[НПЛ 2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, Vol.15, p.3555-3559

[Сущность изобретения]

[Техническая проблема]

[0024] Проблемой настоящего изобретения является низкомолекулярное соединение, которое не является пептидным лекарством, для введения которого требуется инъекция, такое как обычные агонисты рецепторов соматостатина, и которое обладает агонистической активностью в отношении рецепторов соматостатина, в частности, агонистической активностью в отношении SSTR2, может быть введено простым способом, имеет высокую устойчивость и имеет низкую токсичность.

[Решение проблемы]

[0025] Авторы настоящего изобретения осуществили широкие исследования для того, чтобы достичь указанной выше цели, и в результате нашли, что соединение, представленное общей формулой (I), описанной далее, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого может достичь указанной выше цели. Авторы изобретения выполнили дополнительные исследования и доработали настоящее изобретение.

[0026] Таким образом, конкретные воплощения, раскрываемые в данном описании, включают, например, следующее:

[A01] соединение, представленное общей формулой (I)

[0027]

,

[0028] в которой R¹ представляет собой (1) атом галогена, (2) цианогруппу, (3) С_1-4-алкил, (4) С_1-4-алкокси или (5) С_3-8-циклоалкил, где С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси и С_3-8-циклоалкил могут быть соответственно и независимо замещены 1-3 атомами галогена и/или цианогруппами; р равен целому числу 0-2; когда р равен 2, несколько R¹ могут быть одинаковыми или различными; R² и R³ соответственно и независимо представляют собой атом водорода или С_1-4-алкил; R⁴ представляет собой атом водорода; или R² и R⁴ вместе с атомом, с которым R² и R⁴ связаны, могут образовывать 5-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл; L представляет собой (1) связь, (2) -CR^A=CR^B→ или (3) -C(=O)-NR^D→ (где в каждой группе стрелка указывает место присоединения к пиридиновому циклу); R^А, R^В и R^D соответственно и независимо представляют собой атом водорода или С_1-4-алкил; Х¹ и Х² соответственно и независимо представляют собой атом галогена;

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[A02] соединение, представленное общей формулой (I-1)

[0029]

,

[0030] в которой L¹ представляет собой (1) -CR^A=CR^B→ или (2) -C(=O)-NR^D→ (где в каждой группе стрелка указывает место присоединения к пиридиновому циклу); и другие символы имеют значения, указанные в [A01],

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[A03] соединение согласно [A02], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

(1)

N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-пиридинил]-3-хлорбензамид;

(2)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[(Е)-2-(3-хлорфенил)винил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(3)

3-{(Е)-2-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]винил}бензонитрил;

(4)

(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(Е)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин;

(5)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(6)

3-[(Е)-2-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}винил]бензонитрил;

(7)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;

(8)

3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил;

(9)

3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил и

(10)

N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-5-фтор-2-метоксибензамид,

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[A04] соединение, которое выбрано из группы, включающей следующие соединения:

(1)

(3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол;

(2)

рац-(3R,4R)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин и

(3)

рац-(3R,4S)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин,

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[A05] соединение, которое представляет собой

1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[(4aS,8aS)октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[A06] соединение, представленное общей формулой (I-4)

[0031]

,

[0032] в которой R²⁴ представляет собой атом водорода или С_1-4-алкил; и другие символы имеют значения, указанные в [A01], его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[A07] соединение согласно [А06], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

(1)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(2)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(3)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(4)

1-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}циклопропанкарбоонитрил;

(5)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(6)

1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;

(7)

2-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}-2-метилпропаннитрил;

(8)

2-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)-2-метилпропаннитрил;

(9)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин и

(10)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин,

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[В01] соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:

(1)

N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-пиридинил]-3-хлорбензамид;

(2)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[(E)-2-(3-хлорфенил)винил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(3)

3-{(E)-2-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]винил}бензонитрил;

(4)

(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(E)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин;

(5)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1E)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(6)

3-[(Е)-2-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}винил]бензонитрил;

(7)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1E)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;

(8)

3-{(1E)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил;

(9)

3-[(1E)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}]-1-пропен-2-ил]бензонитрил;

(10)

N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-5-фтор-2-метоксибензамид;

(11)

(3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол;

(12)

1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[(4aS,8aS)октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;

(13)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(14)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(15)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(16)

1-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}циклопропанкарбонитрил;

(17)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(18)

1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;

(19)

2-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}-2-метилпропаннитрил;

(20)

2-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)-2-метилпропаннитрил;

(21)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;

(22)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;

(23)

рац-(3R,4R)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин и

(24)

рац-(3R,4S)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин,

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[В02] соединение согласно [В01], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

(1)

N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-пиридинил]-3-хлорбензамид;

(2)

3-{(Е)-2-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]винил}бензонитрил;

(3)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-2-ил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;

(4)

3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил;

(5)

N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-5-фтор-2-метоксибензамид;

(6)

(3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол;

(7)

1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[(4aS,8aS)октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;

(8)

1-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}циклопропанкарбонитрил и

(9)

2-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}-2-метилпропаннитрил,

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[В03] соединение согласно [В01], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

(1)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[(E)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(2)

(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(E)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин;

(3)

3-[(Е)-2-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}винил]бензонитрил;

(4)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(5)

1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(6)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(7)

1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;

(8)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;

(9)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;

(10)

рац-(3R,4R)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин и

(11)

рац-(3R,4S)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин,

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[В04] соединение согласно [В01], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

(1)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1E)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;

(2)

3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил;

(3)

1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин и

(4)

2-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)-2-метилпропаннитрил,

его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[С01] фармацевтическая композиция, включающая соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого и фармацевтически приемлемый носитель;

[С02] фармацевтическая композиция согласно [С01], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство от заболевания, связанного с соматостатином;

[С03] фармацевтическая композиция согласно [С02], причем заболевание, связанное с соматостатином, представляет собой акромегалию или гастроинтестинальный симптом, сопровождающий гастроинтестинальную обструкцию;

[D01] лекарственное средство, включающее соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого, в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, включающей пегвисомант, бромкриптин и каберголин;

[D02] лекарственное средство, включающее соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого, в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, включающей прохлорперазин, левомепромазин, рисперидон, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, хлорфенирамин, дименгидринат, прометазин, дипрофиллин, фамотидин, циметидин, скополамин, трописетрон, гранисетрон, ондасетрон, азасетрон, рамосетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, мозаприд, дексаметазон, бетаметазон, преднизолон, апрепитант, оланзапин, кветиапин, пероспирон, метилналтрексон и морфин;

[E01] соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого для профилактики и/или терапии заболевания, связанного с соматостатином;

[F01] применение соединения, представленного общей формулой (I), его соли, его N-оксида или его сольвата или пролекарства вышеупомянутого для получения профилактического и/или терапевтического средства от заболевания, связанного с соматостатином;

[Z01] соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[Z02] фармацевтическая композиция, включающая соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого и фармацевтически приемлемый носитель;

[Z03] фармацевтическая композиция согласно [Z02], которая является профилактическим и/или терапевтическим средством от заболевания, связанного с соматостатином;

[Z04] фармацевтическая композиция согласно [Z03], причем заболевание, связанное с соматостатином, представляет собой акромегалию или гастроинтестинальный симптом, сопровождающий гастроинтестинальную обструкцию;

[Z05] лекарственное средство, включающее соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, включающей пегвисомант, бромкриптин и каберголин;

[Z06] лекарственное средство, включающее соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, включающей прохлорперазин, левомепромазин, рисперидон, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, хлорфенирамин, дименгидринат, прометазин, дипрофиллин, фамотидин, циметидин, скополамин, трописетрон, гранисетрон, ондасетрон, азасетрон, рамосетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, мозаприд, дексаметазон, бетаметазон, преднизолон, апрепитант, оланзапин, кветиапин, пероспирон, метилналтрексон и морфин;

[Z07] способ профилактики и/или терапии заболевания, связанного с соматостатином, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;

[Z08] соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого для профилактики и/или терапии заболевания, связанного с соматостатином; и

[Z09] применение соединения, выбранного из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соли, его N-оксида или его сольвата или пролекарства вышеупомянутого для получения профилактического и/или терапевтического средства от заболевания, связанного с соматостатином.

[Действия изобретения]

[0033] Соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого (далее все вместе называемые соединением по настоящему изобретению), раскрываемые в данном описании, представляют собой низкомолекулярные соединения с сильной агонистической активностью, в частности, в отношении рецепторов из числа рецепторов соматостатина - рецептора соматостатина подтипа 2 (SSTR2), и могут быть введены пероральным или трансдермальным введением. Поэтому соединение по настоящему изобретению не требует внутримышечной инъекции, которая требуется для введения существующих пептидных лекарственных средств, обычно включающих ацетат октреотида и ацетат ланреотида, и могут быть легко введены и могут ослаблять боль, сопровождающую лечение пациентов. Соединение по настоящему изобретению также характеризуется низкой токсичностью и поэтому может безопасно применяться для пациентов с заболеваниями, связанными с соматостатином, нуждающихся в его введении, в частности, для пациентов с акромегалией и гастроинтестинальной обструкцией.

[Описание воплощений]

[0034] Примеры «атома галогена», используемые в данном описании, включают атомы фтора, хлора, брома и иода.

[0035] Используемый в данном описании термин «С_1-4-алкил» включает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную и изобутильную группы.

[0036] Используемый в данном описании термин «С_1-4-алкокси» включает группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и изобутокси.

[0037] Используемый в данном описании термин «С_3-8-циклоалкил» включает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы.

[0038] Используемые в данном описании примеры «5-8-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла», образованного R² и R⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, включают оксазолидин, морфолин, 1,4-оксазепам, 1,4-оксазокан и т.п. Когда R² и R⁴ вместе с атомом, с которым они связаны, образуют такой цикл, общая формула (I) может быть, например, представлена общей формулой (I-Q)

[0039]

,

[0040] в которой все символы имеют значения, указанные выше.

[0041] В настоящем изобретении, если определенно не указано иное, символ

[0042]

[0043] показывает, что связь выступает ниже плоскости бумаги (т.е., на α-конфигурацию), символ

[0044]

[0045] показывает, что связь выступает выше плоскости бумаги (т.е., на β-конфигурацию), и символ

[0046]

[0047] показывает, что связь представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или смесь таких конфигураций в произвольных пропорциях, что очевидно для специалиста в данной области техники.

[0048] В настоящем изобретении циклы, группы и атомы, которые представлены R¹, R², R³, R⁴, L, X¹ и X², все являются предпочтительными, и соединения, представленные общей формулой (I), включающие комбинации предпочтительных циклов, групп и атомов, являются более предпочтительными, и соединения, описанные в примерах, являются особенно предпочтительными. Предпочтительные циклы, предпочтительные группы и предпочтительные атомы описаны в настоящем описании. Символы, используемые в настоящем описании, все имеют значения, указанные выше.

[0049] В настоящем изобретении R¹ предпочтительно представляет собой, например, атом галогена, цианогруппу, С_1-4-алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, С_1-4-алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, С_3-8-циклоалкильную группу, замещенную цианогруппой, С_1-4-алкильную группу, замещенную цианогруппой, и т.п. В частности, предпочтительными являются атом галогена, цианогруппа, трифторметильная группа, дифторметоксигруппа, метоксигруппа, 1-цианоциклопропильная группа и 2-цианопропан-2-ильная группа и подобные группы.

[0050] В настоящем изобретении R² и R³ предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу и подобные группы. В частности, предпочтительными являются комбинация атома водорода и атома водорода и комбинация атома водорода и этильной группы.

[0051] В настоящем изобретении L предпочтительно представляет собой любое из связи, -CR^A=CR^B→ и -C(=O)-NR^D→. R^A, R^B и R^D предпочтительно представляют собой, например, атом водорода, метильную группу и т.п. В частности, L предпочтительно представляет собой связь, -C(CH₃)=CH→, -CH=CH→ и -C(=O)-NH→.

[0052] В настоящем изобретении Х¹ и Х² предпочтительно представляют собой, например, атом хлора, атом фтора, атом иода и т.п.

[0053] В настоящем изобретении примеры предпочтительных воплощений соединения, представленного общей формулой (I), включают соединение, представленное общей формулой (I-1), и соединение, представленное общей формулой (I-4).

[0054] [Изомеры]

Настоящее изобретение включает все изомеры, если конкретно не указано иное. Например, алкильная группа или алкоксигруппа включают линейные и разветвленные группы. Кроме того, настоящее изобретение включает изомеры по двойным связям, циклам и конденсированным циклам (Е-формы, Z-формы, цис-формы и транс-формы), изомеры из-за асимметричных атомов углерода (R- и S-формы, α- и β-конфигурации, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные вещества с активностью оптического вращения (D-, L-, d- и l-формы), полярные вещества, которые могут быть разделены хроматографией (вещества с высокой полярностью и вещества с низкой полярностью), равновесные соединения, ротамеры, их смеси в произвольных пропорциях и рацемические смеси. Настоящее изобретение также включает таутомеры.

[0055] Обозначение соединения, используемое в настоящем описании, включающее «рац», является хорошо известным способом показать, что соединение представляет собой рацемические вещества (см., например, Pure and Applied Chemistry, 1996, Vol.68, No.12, p.2193-2222 (в частности, p.2216)).

[0056] [Соль, N-оксид и сольват]

Соль соединения, представленного общей формулой (I), раскрытого в данном описании, включает все фармакологически приемлемые соли. Фармакологически приемлемая соль предпочтительно является водорастворимой солью с низкой токсичностью. Примеры соответствующих солей включают соли щелочных металлов (таких как калий, натрий и литий), соли щелочноземельных металлов (таких как кальций и магний), аммониевые соли (такие как соли тетраметиламмония и соли тетрабутиламмония), соли органических аминов (таких как алкиламины [примеры: метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин и т.п.], гетероциклические амины [примеры: пиридин, пиколин, пиперидин и т.п.], алканоламины [примеры: моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и т.п.], циклопентиламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибензиламин, фенетиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, N-метил-D-глюкамин, основные природные аминокислоты [примеры: аргинин, лизин, орнитин, гистидин и т.п.] и т.п.), соли присоединения кислот (такие как соль неорганической кислоты [примеры: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.п.], соли органических кислот [примеры: ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изэтионат, глюкуронат, глюконат и т.п.], соли кислых природных аминокислот [примеры: аспартат, глутамат и т.п.], и т.п.) и подобные соли.

[0057] Соль также включает четвертичные аммониевые соли. Четвертичная аммониевая соль представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), в котором его атом азота кватернизован группой R⁰. Группа R⁰, используемая в настоящем описании, представляет собой, например, С_1-8-алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой.

[0058] N-Оксид соединения, представленного общей формулой (I), представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), в котором его атом азота окислен. N-Оксид может образовывать соли, такие как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммониевые соли, соли органических аминов и соли присоединения кислот, описанные выше.

[0059] Соединение, представленное общей формулой (I), его соль или его N-оксид могут образовывать сольваты с, например, водой или спиртовым растворителем (таким как этанол). Сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и является водорастворимым.

[0060] Соединение, представленное общей формулой (I), может быть превращено в соль, N-оксид и сольват согласно хорошо известным способам.

[0061] [Пролекарство]

Пролекарством соединения, представленного общей формулой (I), называется соединение, которое превращается in vivo в соединение, представленное общей формулой (I), путем взаимодействия с ферментами, желудочным соком и подобным. Примеры пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), включают, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет аминогруппу, соединения, в которых аминогруппа