Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций

Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящее изобретение, в соответствии с 35 USC § 119, заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 61/738620, заявленной 18 декабря 2012 года; предварительной заявки на патент США № 61/788241, заявленной 15 марта 2013 года; предварительной заявки на патент США № 61/874501, заявленной 6 сентября 2013 года; полное содержание каждой из указанных заявок введено в данное описание в виде ссылок.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура А: Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) кристаллической формы А соединения 162.

Фигура B: Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения 162.

Фигура C: Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) кристалличекой формы А соединения 202.

Фигура D: Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения 202.

Фигура E: Термический гравиметрический анализ (ТГА) следовых количеств соединения 202.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Воспалительная болезнь кишечника (Inflammatory bowel disease - IBD) представляет собой сложное хроническое воспалительное расстройство, двумя наиболее распространенными формами которого являются язвенный колит (ulcerative colitis - UC) и болезнь Крона (Crohn's disease - CD). IBD - многофакторное заболевание, которое является результатом сочетания факторов генетической предрасположенности, пускового механизма окружающей среды, дисбактериоза желудочно-кишечной микробиоты и патологической воспалительной реакции (Man et al. 2011, Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol, Mar, 8(3): 152-68).

Некоторые исследования фекального биоценоза и биоценоза слизистой оболочки показали, что микробиота пациентов с болезнью Крона отличается от микробиоты здоровых контрольных пациентов, а также пациентов с язвенным колитом (UC). Хотя описанные изменения не всегда являются согласующимися, у пациентов с CD количество Escherichia coli, как правило, возрастает, в то время как содержание Firmicutes снижается (Peterson et al., 2008, Cell Host Microbe, 3: 17-27; Frank et al., 2007, Proc. Natl. Acad. Sci., 104: 13780-13785). Являются ли эти изменения причинными факторами, или они представляют последствия воспаления, остается дискуссионным вопросом. На сегодняшний день в качестве возбудителей рассматриваются несколько болезнетворных организмов. В частности сообщалось, что в некоторых странах (Великобритания, Франция и США) энтероадгезивная/инвазивная E. coli (adherent-invasive e. coli - AIEC) у пациентов с CD обнаруживается чаще, чем в контрольной группе (Darfeuille-Michaud et al., 2004, Gastroenterology, 127:412-421; Martinez-Medina et al., 2009, Inflamm Bowel Dis., 15:872-882). AIEC штаммы были выделены у ~35% пациентов с CD из поражений, связанных с непроходимостью кишечника, и лишь у ~5% здоровых пациентов. Одной из отличительных особенностей AIEC является их способность сцепляться с эпителиальными клетками и внедряться в них. Из различных моделей известно, что связывание адгезинов, экспрессированных на бактериальной клеточной поверхности, с определенными гликозилированными рецепторами на поверхности ткани хозяина считается начальным и важным шагом в патогенезе, открывающим новые возможности для терапии, такой как блокирование взаимодействия пилий 1 типа и CEACAM6, известного рецептора хозяина для FimH (Barnich et al., 2007, J. Clin. Invest., 117: 1566-1574; Carvalho et al., 2009, JEM, vol. 206, no. 10, 2179-2189). Таким образом, ингибирование адгезии и, как следствие этого, внутриклеточной репликации AIEC в эпителиальных клетках может предотвратить инфицирование подслизистой оболочки, которая приводит к воспалению слизистой оболочки и разрушению эпителиального барьера.

Кроме того, в последнее время было показано, что FimH антагонисты потенциально эффективны в лечении инфекций мочевых путей (J. Med. Chem. 2010, 53, 8627-8641).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет соединения, применимые для лечения или предотвращения бактериальных инфекций, таких как инфекции мочевых путей (urinary tract infection - UTI) и воспалительная болезнь кишечника (IBD).

Соединения по настоящему изобретению представлены структурной формулой (I) или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли:

,

где V¹, Z и V принимают значения, определенные в данном описании.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или композиции, описанной в данном документе. Настоящее изобретение также предоставляет способы получения соединений по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для лечения или предотвращения бактериальных инфекций, таких как инфекции мочевых путей (ИМП) и воспалительные заболевания кишечника (IBD).

Один аспект настоящего изобретения предоставляет соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

,

где

V¹ представляет собой галоген, NH₂, ОН или SH;

V представляет собой Н, галоген, -OR⁷, -NR⁵R⁶, -SR⁷ или C₁-C₆ алифатическую группу;

R⁵ представляет собой -Н; Х⁵; Q⁵; Х⁵-Q⁵; -C(O)R⁹; -C(O)NHR⁹ или -C(O)OR ⁹;

R⁶ представляет собой -Н; Х⁶; Q⁶; Х⁶-Q⁶; -C(O)R⁹; -C(O)NHR⁹ или -C(O)OR⁹;

R⁷ представляет собой -Н; Х⁷; Q⁷; Х⁷-Q⁷; -C(O)R⁹ или -C(O)NHR⁹;

R⁹ представляет собой -Н; Х⁹; Q⁹ или Х⁹-Q⁹;

каждый Х⁵, Х⁶, Х⁷ и Х⁹ независимо представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогенов;

каждый Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁹ независимо представляет собой С₆-C₁₀ арил, 5-10-членный гетероарил, С₃-С₈ циклоалифатическую группу или 3-12-членный гетероциклил; где указанные Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁹ являются независимо и необязательно замещенными 1-6 заместителями J;

Z представляет собой

где кольца A, B, C, D, E, F, G, H, I, K, M, N, O, P, Q, R, S, Т, U, V, W, X, Y и Z, каждое независимо, представляют собой 5-6-членное насыщенное, полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; 8-12-членное насыщенное, полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, необязательно содержащее 1-6 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; или 10-14-членное насыщенное, полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1-6 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы;

L представляет собой -XY, где Х представляет собой C₁ алифатическую группу или -C(O)-, и Y представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C_1-6 алифатическая группа); L является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹ представляет -X¹Y¹-, где Х¹ представляет собой C₁ алифатическую группу или -С(O)-, и Y¹ представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C_1-6 алифатическая группа); L¹ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L² представляет собой -X²Y²-, где Х² представляет собой C₁ алифатическую группу или -C(O)-, и Y² представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C_1-6 алифатическая группа); L² является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

каждый L³, L⁵ и L¹⁶ независимо представляет собой C₁-C₁₂ алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C_1-6 алифатическая группа); каждый L³, L⁵ и L¹⁶ независимо является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L⁴ представляет -X⁴Y⁴-, где Х⁴ представляет собой C₁ алифатическую группу или -С(O)-, и Y⁴ представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C₁-C₆ алифатическая группа); L⁴ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L⁶ представляет собой C₁-C₁₅ алифатическую группу, в которой до шести метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C_1-С₆ алифатическая группа), S, -С(O)-, S(O) или S(O)₂; L⁶ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

каждый L⁷ и L⁹ независимо представляет собой C_1-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C_1-C₄ алифатическая группа); каждый L⁷ и L⁹ независимо является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L⁸ представляет собой -X⁸Y⁸-, где Х⁸ представляет собой C₁ алифатическую группу, и Y⁸ представляет собой C_1-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C₁-C₆ алифатическая группа); L⁸ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹⁰ представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), S или -C(O)-; L¹⁰ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹¹ представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₁₀ алифатическая группа), S или -C(O)-; L¹¹ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹² представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), S или -C(O)-; L¹² является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹³ представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), S или -C(O)-; L¹³ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹⁴ представляет собой -X¹⁴Y¹⁴-, где Х¹⁴ представляет собой C₁ алифатическую группу, и Y¹⁴ представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C₁-C₆ алифатическая группа); L¹⁴ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹⁵ представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу;

каждый J, J^A, J^B, J^C, J^D, J^E, J^F, J^G, J^H, J^I, J^K, J^M, J^N, J^O, J^P, J^Q, J^R, J^S, J^T, J^U, J^V, J^X, J^Y и J^Z независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, X^J, Q^J или X^J-Q^J; или две группы из J, J^A, J^B, J^C, J^D, J^E, J^F, J^G, J^H, J^I, J^K, J^M, J^N, J^O, J^P, J^Q, J^R, J^S, J^T, J^U, J^V, J^W, J^X, J^Y или J^Z_, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют -C=N-OH, -C(O)- или кольцо HH;

кольцо НН представляет собой 3-8-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; необязательно замещенное 1-4 заместителями J^HH;

J^HH представляет собой галоген, CN, оксо, X^J, Q^J или X^J-Q^J;

X^J представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до 4 метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -O-, -NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), -S-, -С(O)-, -C(=NOH)-, -S(O)-, -S(O)₂-, P или P(O); X^J является необязательно замещенным 0-6 заместителями, выбранными из атомов галогенов, ОН или C₁-C₄ алкила; или является необязательно замещенным 0-1 группой CN;

Q^J представляет собой 3-7-членное моноциклическое насыщенное, полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; или 8-12-членное насыщенное, полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-6 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; где каждый Q^J необязательно замещен 1-6 группами, выбранными из атомов галогенов, оксо, CN или C_1-6 алкила, в котором до 2 метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -O-, -NH, N(C_1-6 алифатическая группа), -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

при условии, что в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z не является группой СН₂СН₂,

Следует представлять, что а и b обозначают связи и указывают на специфическую связь и стереохимию связи, присоединяющей кольцо сахара к группе Z. Следует также представлять, что если X, X¹, X², X⁴, X⁸ и Х¹⁴ представляют собой С(O), то связь между X и Y; Х¹ и Y¹; Х² и Y²; Х⁴ и Y⁴; Х⁸ и Y⁸ и Х¹⁴ и Y¹⁴, соответственно, представляет собой одинарную связь. Когда X, X¹, X², X⁴, X⁸ и X¹⁴ представляет собой C₁ алифатическую группу, тогда связь между X и Y; Х¹ и Y¹; Х² и Y²; Х⁴ и Y⁴; Х⁸ и Y⁸ и Х¹⁴ и Y¹⁴, соответственно, будет изменяться в зависимости от природы X, X¹, X², X⁴, X⁸ и X¹⁴. Например, если Х представляет собой «CH», то связь между X и Y является двойной связью с образованием группы -СН=Y.

Другой аспект настоящего изобретения предоставляет соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

,

где

V¹ представляет собой галоген, NH₂, ОН или SH;

V представляет собой Н, галоген, -OR⁷, -NR⁵R⁶, -SR⁷ или C₁-C₆ алифатическую группу;

R⁵ представляет собой -Н; Х⁵; Q⁵; Х⁵-Q⁵; -C(O)R⁹; -C(O)NHR⁹ или -C(O)OR⁹;

R⁶ представляет собой -Н; Х⁶; Q⁶; Х⁶-Q⁶; -C(O)R⁹; -C(O)NHR⁹ или -C(O)OR⁹;

R⁷ представляет собой -Н; Х⁷; Q⁷; Х⁷-Q⁷; -C(O)R⁹ или -C(O)NHR⁹;

R⁹ представляет собой -Н; Х⁹; Q⁹ или Х⁹-Q⁹;

каждый Х⁵, Х⁶, Х⁷ и Х⁹ независимо представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогенов;

каждый Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁹ независимо представляет собой С₆-C₁₀ арил, 5-10-членный гетероарил, С₃-С₈ циклоалифатическую группу или 3-12-членный гетероциклил; где указанные Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁹ являются независимо и необязательно замещенными 1-6 заместителями J;

Z представляет собой

где кольца А, В, С, D, Е, F, G, H, I, K, M, N, O, P, Q, R, S, Т, U, V, W и X, каждое независимо, представляют собой 5-6-членное, полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; 8-12-членное полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, необязательно содержащее 1-6 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; или 10-14-членное полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1-6 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы;

L представляет собой -XY, где Х представляет собой C₁ алифатическую группу или -C(O)-, и Y представляет собой C_1-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или NH(C₁-C₆ алифатическая группа); L является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹ представляет собой -X¹Y¹-, где Х¹ представляет собой C₁ алифатическую группу или -С(O)-, и Y¹ представляет собой C_1--C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C₁-C₆ алифатическая группа); L¹ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L² представляет собой -X²Y²-, где Х² представляет собой C₁ алифатическую группу или -C(O)-, и Y² представляет собой C_1-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C₁-C₆ алифатическая группа); L² является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

каждый L³ и L⁵ независимо представляет собой C₁-C₁₂ алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C₁-C₆ алифатическая группа); каждый L³ и L⁵ является независимо и необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L⁴ представляет собой -X⁴Y⁴-, где Х⁴ представляет собой C₁ алифатическую группу или -С(O)-, и Y⁴ представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C₁-C₆ алифатическая группа); L⁴ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L⁶ представляет C₁-C₁₅ алифатическую группу, в которой до шести метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), S, -C(O)-, -S(O) или S(O)₂; L⁶ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

каждый L⁷ и L⁹ независимо представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C_1-C₄ алифатическая группа); каждый L⁷ и L⁹ является независимо и необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L⁸ представляет собой -X⁸Y⁸-, где Х⁸ представляет собой C₁ алифатическую группу, и Y⁸ представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -C(O)-, NH или N(C₁-C₆ алифатическая группа); L⁸ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹⁰ представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), S или -C(O)-; L¹⁰ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹¹ представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), S или -C(O)-; L¹¹ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹² представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев замещены на группы О, NH, N (C₁-C₆ алифатическая группа), S или -C(O)-; L¹¹ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

L¹³ представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), S или -C(O)-; L¹¹ является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов;

каждый J, J^A, J^B, J^C, J^D, J^E, J^F, J^G, J^H, J^I, J^K, J^M, J^N, J^O, J^P, J^Q, J^R, J^S, J^T, J^U, J^V, J^W и J^X независимо представляет собой атом галогена, -CN, -NO₂, X^J, Q^J или X^J-Q^J;

X^J представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до 4 метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -O-, -NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), -S-, -С(O)-, -C(=NOH)-, -S(O)-, -S(O)₂-, P или P (O); X^J является необязательно замещенным 0-6 атомами галогенов;

Q^J представляет собой 3-7-членное моноциклическое полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; или 8-12-членное полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-6 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; где каждый Q^J является необязательно замещенным 1-6 заместителями, выбранными из атомов галогенов, CN, NO₂, C₁-C₆ алифатической группы, ОН, NH₂, NH(C₁-C₆ алифатическая группа), N(C₁-C₆ алифатическая группа)₂, фенила, 5-6-членного гетероарила, C_3-С₆ циклоалифатической группы или 3-8-членного гетероциклила, где указанные фенил, 5-6-членный гетероарил, C_3-С₆ циклоалифатическая группа или 3-8-членный гетероциклил являются необязательно замещенными галогеном, CN, NO₂ или C_1-6 алифатической группой, в которой до 3 метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, S или CO;

при условии, что Z не является группой СН₂СН₂,

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения С₆-C₁₀ арил из Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁹ представляет собой фенил или нафтил; 5-10-членный гетероарил представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; или 8-10 бициклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; С_3-С₈ циклоалифатическая группа представляет собой моноциклическое С₃-С₈ циклоалкильное или циклоалкенильное кольцо; и 3-12-членный гетероциклил представляет собой 3-8-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; или 8-12-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-6 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя один или несколько из следующих параметров:

а) Z выбран из формулы i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xi или xii;

b) каждое из колец А, В, С, D, Е, F, G, H, I, K, M, N, O, P, Q, R, S, Т, U, V, W и Х независимо представляет собой 5-6-членное полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; или 8-12-членное полностью ненасыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, необязательно содержащее 1-6 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы; и

с) X^J представляет собой C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до 4 метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -O-, -NH, N(C₁-C₆ алифатическая группа), -S-, -C(O)-, -C(=NOH)-, -S(O)-, -S(O)₂-, Р или Р(О); X^J является необязательно замещенным 0-6 атомами галогенов.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения V¹ представляет собой ОН. В других вариантах осуществления настоящего изобретения V представляет собой ОН.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольца А, В, С, D, Е, F, G, H, I, K, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y и Z являются ароматическими.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z выбран из формулы ii, iii, v, vii или xiii. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z выбран из формулы ii, iii или v.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольца А, В, С, D, Е, F, G, H, I, K, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W и Х являются ароматическими. В других вариантах осуществления настоящего изобретения каждое кольцо из A, B, C, D, E, F, G, H, I, K, M, N, O, P, Q, R, S, Т, U, V, W, X, Y и Z независимо представляет собой фенил, нафтил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы. В других вариантах осуществления настоящего изобретения каждое кольцо из A, B, C, D, E, F, G, H, I, K, M, N, O, P, Q, R, S, Т, U, V, W и X независимо представляет собой фенил, нафтил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждое кольцо из A, B, D, М, О, Т и U присоединено к маннозному кольцу, с которым оно связано, через атом углерода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый J, J^A, J^B, J^C, J^D, J^E, J^F, J^G, J^H, J^I, J^K, J^M, J^N, J^O, J^P, J^Q, J^R, J^S, J^T, J^U, J^V, J^w, J^X, J^Y и J^Z независимо представляет собой -NO₂, -CN, галоген или C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C_1-4 алкил), S, С(O), S(O) или S(O)₂ и которая является необязательно замещенной 1-3 атомами галогенов или 1 группой CN. В других вариантах осуществления настоящего изобретения каждый J, J^A, J^B, J^C, J^D, J^E, J^F, J^G, J^H, J^I, J^K, J^M, J^N, J^O, J^P, J^Q, J^R, J^S, J^T, J^U, J^V, J^W и J^X независимо представляет собой -NO₂, -CN, галоген или C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C_1-С₄ алкил), S, C(O), S(O) или S(O)₂ и которая является необязательно замещенной 1-3 атомами галогенов.

В одном аспекте настоящего изобретения Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой триазолил, тиенил или фенил, и J^A представляет собой CF₃ или -О(C₁-C₆ алкил). В других вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо A представляет собой фенил, и J^A представляет CF₃ или ОСН(СН₃)₂.

В соответствии с другим аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо B и кольцо C независимо друг от друга представляют собой триазолил или фенил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения J^B и J^C, каждый независимо, представляют собой галоген, C₁-C₆ алкил или О (C₁-C₆ алкил).

В соответствии с другим аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо D, кольцо E и кольцо F независимо друг от друга представляют собой триазолил или фенил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо D и кольцо E представляют собой фенил, и кольцо Е представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_3-6 циклоалкила, фенила, пиридинила или пиразинила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо Е представляет собой пиридинил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения J^D, J^E и J^F, каждый независимо, представляют собой C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до двух метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C₁-C₄ алкил) или С(O). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заместителями являются C₁-C₆ алкил, О(C₁-C₆ алкил), галоген или СН₂С(О)ОСН₃. В других вариантах осуществления настоящего изобретения заместителями являются СН₃, ОСН₃, фтор или СН₂С(О)ОСН₃.

В соответствии с другим аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L¹ представляет C₁-C₆ алифатическую группу, и кольцо G представляет собой фенил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо G представляет собой фенил или индолил; и J^G представляет собой C₁-C₆ алкил, галоген или -О(C₁-C₆ алкил). В другом варианте осуществления настоящего изобретения L¹ представляет собой О. В других вариантах осуществления настоящего изобретения L¹ представляет собой -C≡C-.

В соответствии с еще одним аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

L² представляет C₁-C₆ алифатическую группу или группу -(C₁-C₄ алифатическая группа)-C(O)NH-;

L³ представляет C₁-C₆ алифатическую группу или -C(O)NH-(C₁-C₄ алифатическую группу);

кольцо Н представляет собой фенил или нафтил; и

J^H представляет собой галоген, CN, NO₂, C₁-C₆ алифатическую группу, -OC₁-C₆ алифатическую группу или С(О)О(C₁-C₆ алифатическую группу).

В других вариантах осуществления настоящего изобретения

L² представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу или группу -(C_1-4 алифатическая группа)-C(O)NH-;

L³ представляет собой C₁-C₆ алифатическую группу или -NHC(O)-(C₁-C₄ алифатическую группу);

кольцо Н представляет собой фенил или нафтил; и

J^H представляет собой галоген, CN, NO₂, C_1-6 алифатическую группу, -OC_1-6 алифатическую группу или С(O)O(C_1-6 алифатическую группу), где указанный J^H является необязательно замещенным 1-3 атомами галогенов.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения J^H представляет собой галоген, CN, NO₂, фенил или C₁-C₁₀ алифатическую группу, в которой до 3 метиленовых звеньев необязательно замещены на группы О, NH, N(C_1-4 алкил), S(O), SO или SO₂; где J^H является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из CN, галогенов или фенила.

В соответствии с еще одним аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L⁴ и L⁵ независимо друг от друга представляют C_1-6 алифатическую группу;

кольцо I и кольцо K, каждое независимо, представляет собой фенил;

J^I и J^K каждый независимо представляет собой галоген, CN, NO₂, C_1-6 алифатическую группу, -OC_1-6 алифатическую группу или группу С(O)O(C_1-6 алифатическая группа).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения L⁴ представляет собой -СН₂СН=СН-, и L⁵ представляет собой -С≡С-.

В соответствии с еще одним аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L⁶ представляет C₁-C₁₅ алифатическую группу, в которой до 4 метиленовых звеньев необязательно замещены на группы -О- или C(O)NH. В других вариантах осуществления настоящего изобретения L⁶ представляет собой -C≡C-C≡C-, -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -(C₁-C₆ алкил)-, -С(O)NH-(-C₁-C₈ алкил)-NHC(O)-, -C(O)NH-(CH₂CH₂)-O-(CH₂CH₂)-O-(CH₂CH₂)-NHC(O)- или -CH₂N(СН₂≡СН)СН₂-. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения М представляет собой фенил; N представляет собой фенил; и каждый J^M и J^N независимо представляет собой Н или C₁-C₆ алкил.

Еще один аспект предоставляет соединения, где Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо О, кольцо Р и кольцо Q, каждое независимо, представляют собой фенил, триазолил или тиенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L⁷ представляет собой -C(O)NH- или -C_1-4 алкил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо О, кольцо Р и кольцо Q представляют собой фенил.

Еще один аспект предоставляет соединения, где Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо R и кольцо S представляют собой фенил, и L⁸ представляет собой C₁-C₆ алкил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо R и кольцо S представляют собой тиенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения J^R представляет собой C₁-C₆ алкил.

В соответствии с еще одним аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо Т представляет собой фенил или нафтил, и L¹⁰ представляет C₁-C₆ алифатическую группу, в которой до одного метиленового звена необязательно замещено на группу -O-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L¹⁰ представляет собой -С≡С- или -СН₂СН₂-.

В соответствии с еще одним аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L¹¹, L¹² и L¹³, каждый независимо, представляют собой -C(O)NH- или C₁-C₄ алкил, и кольца U, V, W и Х, каждый независимо, представляют собой фенил.

В соответствии с еще одним аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой C_3-C₆ алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой необязательно замещенную C₁-C₆ алифатическую группу. В других вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -С≡С-С≡С-.

В соответствии с еще одним аспектом, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо Y и кольцо Z представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L¹⁴ и L¹⁶ представляют собой С≡С-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L¹⁵ представляет собой C_1-4 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L¹⁵ представляет собой -C(CH₃)₂-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо Y и кольцо Z представляют собой фенил; L¹⁴ и L¹⁶ представляют собой С≡С-; и L¹⁵ представляет собой -С(СН₃)₂-.

В соответствии с еще одним аспектом, L¹, L², L³, L⁶ и L¹⁰, каждый независимо, представляют собой C₁-C₄ алкенил или C₁-C₄ алкинил.

Еще один аспект предоставляет соединение формулы IA:

Еще один аспект предоставляет соединение формулы IB:

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L² и L³ присоединены с маннозному кольцу через атом углерода. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L² и L³ независимо друг от друга представля