Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия

Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль; или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, пролекарству, используемому для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия; способу лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или пролекарства ингибитора NEP, или фармацетически приемлемой соли пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или продажной упаковке, содержащей ингибитор NEP или пролекарство ингибитора NEP, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, используемое для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Уровень техники изобретения

Сердечно-сосудистые (СС) заболевания являются ведущей причиной смерти в западном мире. Рост числа СС заболеваний приводит не только к увеличению смертности, но также и к увеличению распространенности СС заболеваний. Одной из основных форм СС заболеваний является сердечная недостаточность (СН). СН является сложным клиническим синдромом, для которого характерна высокая смертность, частая госпитализация, низкое качество жизни и сложный лечебный режим. Только в США от СН страдает около 5 миллионов человек и, по оценкам, ежегодно диагностируется 400000 новых случаев заболевания (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas). СН является причиной большего числа госпитализаций, чем все формы рака, взятые вместе, и является основной причиной госпитализации у пациентов старше 65 лет (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38.). Больничная смертность является чрезмерно высокой, и повторная госпитализация происходит удручающе часто, несмотря на успехи, достигнутые в лечении с помощью препаратов и устройств. Необходимость в большом числе госпитализаций приводит к огромным прямым затратам и ежегодно по программе Medicare больше тратится на диагностику и лечение СН, чем на диагностику любого другого заболевания (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). СН классифицируют либо как СН с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), либо как СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Методы лечения, направленные на улучшение результатов в случае СН-НФВ, были хорошо изучены в течение последних двух десятилетий, что привело к улучшению показателей заболеваемости, в основном в виде сокращения числа повторных госпитализаций для пациентов с СН-НФВ, благодаря использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) и β-блокаторов (Cohn et al., 1991, N Engl J Med, 325: 303-310; Pfeffer et al., 2003, Lancet, 362: 759-766; The CONSENSUS Trial Study Group, 1987, N Engl J Med, 316: 1429-1435; The SOLVD Investigators, 1992, N Engl J Med, 327: 685-691; The SOLVD Investigators, 1991, N Engl J Med, 325: 293-302; Packer et al., 2002, Circulation, 106: 2194-2199).

Однако несмотря на наличие различных методов лечения, число смертей в результате СН продолжает неуклонно расти. Этот рост обусловлен старением населения и лучшей выживаемостью при первопричинных заболеваниях, таких как, например, инфаркт миокарда, что приводит к более частым случаям СН, а также доступностью большего количества вариантов лечения, что позволяет пациентам с СН жить дольше (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas).

По оценкам, от 35% до 60% пациентов с диагнозом СН имеют нормальную или почти нормальную фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (ACC/AHA Guideline, 2005, Circulation, 112: 1825-1852). У пациентов, страдающих СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), имеет место нарушение сердечной релаксации, приводящее к аномальному наполнению желудочков (Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). Такие пациенты отличаются от тех, которые страдают СН с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), рядом важных особенностей. Пациентами с СН-СФВ, как правило, являются более пожилые люди и женщины, и их состояние, судя по всему, связано с гипертензией, а не с ишемией, и в процентном выражении меньше пациентов имели ранее инфаркт миокарда по сравнению с пациентами с низкой фракцией выброса (Bhatia et al., 2006, N Engl J Med, 355: 260-290).

Патофизиологические механизмы, вовлеченные в СН-СФВ, включают аномальную диастолическую дисфункцию с повышенным вследствие этого давлением наполнения желудочков, увеличение предсердия, повышенную жесткость сосудов и аномальную систолическую функцию, несмотря на относительно сохраненную фракцию выброса.

Гипертрофия левого желудочка или концентрическое ремоделирование и увеличение левого предсердия имеют место у большинства пациентов. Кроме того, размер левого предсердия и масса левого желудочка независимо связаны с повышенным риском заболеваемости и смертности. Таким образом, наличие структурного ремоделирования имеет не только диагностическое значение, но также обладает важной прогностической ценностью (Zile et al., 2011, Circulation, 124(23): 2491-501). С этой точки зрения, ремоделированное левое предсердие свидетельствует об увеличении давления наполнения левого желудочка, что отличает сердечную недостаточность, но также служит причиной фибрилляции предсердий. Ожидается, что лечение, которое оказывает влияние или даже уменьшает ремоделирование полостей сердца, будет устранять лежащую в основе патофизиологию и, таким образом, предотвращать прогрессирование заболевания.

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной формой аритмии у пациентов с сердечной недостаточностью (СН); ее распространенность увеличивается с тяжестью СН и ее появление часто связано с ухудшением симптомов и возрастанием заболеваемости.

Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система (RAAS) участвует во многих процессах, связанных с СН-СФВ, ингибиторы системы RAAS представляют особый интерес для потенциального терапевтического вмешательства в случае таких пациентов. Тем не менее, несколько недавно завершенных крупных проспективных клинических испытаний (испытания PEP-CHF, CHARM-Preserved и I-PRESERVE) не продемонстрировали значительные преимущества блокирования RAAS для улучшения показателей смертности и заболеваемости в данной популяции (Cleland et al., 2006, Eur J Heart Failure, 8: 105-110; Yussef et al., 2003, Lancet, 362: 777-781; Massie et al., 2008, N Engl J Med., 359(23): 2456-67), хотя эти средства продемонстрировали благоприятные эффекты у пациентов с низкой ФВ.

В результате, до настоящего времени не существует признанной фармакологической терапии для популяции больных с СН-СФВ. Следовательно, многие из методических рекомендаций по лечению сердечной недостаточности не относятся к данной группе пациентов (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; ESC Guidelines, 2008, Eur Heart J, 29: 2388-2442). Скорее, варианты лечения были направлены на лечение сопутствующих заболеваний, таких как гипертензия или диабет. Совсем недавно, в 2013 году, Американская ассоциация изучения сердечных заболеваний начала рассматривать введение блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) для уменьшения частоты госпитализаций пациентов с СН-СФВ.

Таким образом, было бы крайне полезно предложить новый вариант лечения и действительно добиться облегчения или по меньшей мере улучшения состояния пациентов с СН, и в частности, пациентов, страдающих СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Сущность изобретения

Неожиданным образом, введение ингибитора NEP (нейтральной эндопептидазы, 3.4.24.11) или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, или его пролекарства у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), достоверно уменьшает объем левого предсердия, индекс объема левого предсердия (ИОЛП) и размер левого предсердия.

Таким образом, настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру, или его пролекарству для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Также предложен ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство для применения с целью уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий, митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.

Также предложен ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство для применения с целью улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.

В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Другой аспект относится к способу лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.

Также предложен способ уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.

Также предложен способ улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении. В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В следующем аспекте настоящее изобретение относится использованию ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Также предложено использование ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства для производства лекарственного средства, предназначенного для одной или более из следующих целей:

(a) уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия;

(b) улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью;

(c) лечения или предотвращения фибрилляции предсердий или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия;

(d) лечения пациентов, не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP отсрочивает начало проявления впервые выявленной фибрилляции предсердий.

Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Пролекарство ингибитора NEP предпочтительно представляет собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль; и ингибитор NEP предпочтительно представляет собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

В одном аспекте изобретения пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP вводят пациентам, уже получающим лечение блокатором рецепторов ангиотензина, таким как валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте изобретения пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP вводят совместно, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

По данному изобретению также предложено, что пролекарство ингибитора NEP вводят в форме LCZ696, то есть, в форме тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата.

Краткое описание фигур

На Фиг. 1 представлены изменения показателей NYHA и комплексной оценки клинических признаков в группах испытуемых, получавших LCZ696 и валсартан.

Подробное описание изобретения

Применение ингибитора NEP или ингибитор NEP для применения

Настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли для применения с целью уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, при этом лечение, предотвращение или задержка прогрессирования заболевания характеризуется уменьшением объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий; митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления изобретения заболевание, характеризующееся и/или проявляющееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В другом варианте осуществления изобретения заболевание, характеризующееся и/или проявляющееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с низкой фракция выброса (СН-НФВ).

В одном варианте осуществления изобретения указанный пациент является теплокровным животным.

В следующем варианте осуществления изобретения указанное теплокровное животное является человеком.

Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, для применения с целью улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.

В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Согласно классификации Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний (NYHA) степень тяжести симптомов сердечной недостаточности относят к одному из четырех функциональных классов. Классификацию NYHA широко используют в клинической практике и в исследованиях, поскольку она предоставляет стандартное описание степени тяжести симптомов, которое можно использовать для оценки ответа на лечение и для направления коррекции.

Функциональная классификация Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний, основанная на степени тяжести симптомов и физической активности:

Класс I: Отсутствие ограничений физической активности. Обычная физическая активность не вызывает чрезмерной одышки, усталости или учащенного сердцебиения.

Класс II: Небольшое ограничение физической активности. Комфортное состояние в покое, но обычная физическая активность приводит к чрезмерной одышке, усталости или учащенному сердцебиению.

Класс III: Заметные ограничения физической активности. Комфортное состояние в покое, однако незначительная физическая активность приводит к чрезмерной одышке, усталости или учащенному сердцебиению.

Класс IV: Неспособность осуществлять любую физическую активность без ощущения дискомфорта. Могут иметь место симптомы в состоянии покоя. При любой физической активности дискомфорт увеличивается.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.

В следующем варианте осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

В другом варианте осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP предотвращает или отсрочивает первое проявление фибрилляции предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, превосходят отдельно валсартан и/или отдельно эналаприл в обеспечении отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для снижения уровня NT-proBNP в плазме у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, таким как сердечная недостаточность, в частности, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.

В другом варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, при введении или использовании в контексте изобретения приводят к устойчивому снижению концентрации NT-proBNP в плазме.

В контексте настоящего изобретения и всех вышеупомянутых вариантов осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, можно дополнительно использовать для улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Определения

В данной спецификации и в прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют следующие значения, если явно не указано иное.

Термин «предотвращение» означает профилактическое введение здоровому субъекту для предотвращения развития состояний, упомянутых в настоящем документе. Кроме того, термин «предотвращение» означает профилактическое введение пациентам, находящимся на предварительной стадии состояний, подлежащих лечению.

Используемый в настоящем документе термин «замедление прогрессирования» означает введение пациентам, находящимся на предварительной стадии состояния, подлежащего лечению, у которых диагностирована предварительная форма соответствующего состояния.

Под термином «лечение» понимают систему мер и врачебное наблюдение за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество лекарственного средства или терапевтического препарата, которое будет вызывать желаемый биологический и/или медицинский ответ в ткани, системе или организме животного (включая человека), на который рассчитывает исследователь или клиницист.

Термины «теплокровное животное или пациент» включают, но не ограничиваются ими, людей, собак, кошек, лошадей, свиней, коров, обезьян, кроликов и мышей. Предпочтительными млекопитающими являются люди.

Термины «введение» и/или «применение» соединения должны означать обеспечение соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, или эфиром, или его пролекарством субъекта, который нуждается в лечении. Введение композиции по настоящему изобретению для осуществления на практике настоящих методов лечения осуществляют путем введения терапевтически эффективного количества соединений в композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость в профилактическом введении в соответствии со способами по настоящему изобретению определяют, учитывая хорошо известные факторы риска. Эффективное количество отдельного соединения определяет, в конечном счете, лечащий врач, однако оно зависит от таких факторов, как точное заболевание, подлежащее лечению, степень тяжести заболевания и другие заболевания или состояния, от которых страдает пациент, выбранный путь введения, другие лекарственные средства и методы лечения, которые одновременно могут быть необходимы пациенту, а также другие факторы на усмотрение врача.

Используемый в настоящем документе термин «профилактически эффективное количество» означает количество активных соединений в композиции, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у субъекта или человека, на который рассчитывает научный сотрудник, ветеринар, врач или другой клиницист, чтобы предотвратить начало заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые» относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями млекопитающих, особенно людей, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, при разумном соотношении польза/риск.

Нейтральная эндопептидаза

Нейтральная эндопептидаза (EC 3.4.24.11; энкефалинaза; атриопептидаза; NEP; Biochem. J., 241, p. 237-247, 1987) представляет собой цинк-содержащую металлопротеиназу, которая расщепляет различные пептидные субстраты с амино-концевой стороны от ароматических аминокислот. Субстраты для этого фермента включают, но не ограничиваются ими, предсердные натрийуретические факторы (ANF, также известные как ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP), met- и leu-энкефалин, брадикинин, нейрокинин A и вещество P.

ANP относятся к семейству сосудорасширяющих, диуретических и антигипертензивных пептидов, о которых много сообщалось в литературе, например, Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, 23-54, 1989. Одна форма, ANF 99-126, представляет собой циркулирующий пептидный гормон, который высвобождается из сердца в условиях растяжения сердца. Функция ANF заключается в поддержании солевого и водного гомеостаза, а также в регулировании кровяного давления. ANF быстро инактивируется в системе кровообращения в результате по меньшей мере двух процессов: за счет рецептор-опосредованного клиренса, как сообщается в статье Am. J. Physiol., 256, R469-R475, 1989, и за счет ферментативной инактивации с участием NEP, как описано в статье Biochem. J., 243, 183-187, 1987. Ранее было показано, что ингибиторы NEP потенцируют гипотензивное, диуретическое, натрийуретическое и плазматическое действие ANF при фармакологическом введении ANF экспериментальным животным. О потенцировании ANF двумя специфическими ингибиторами NEP сообщалось Sybertz et al. в статье J. Pharmacol. Exp. Ther 250, 2, 624-631, 1989, и в статье Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990, тогда как потенцирование ANF за счет NEP - A - в основном, было описано в патенте США № 4749688. В патенте США № 4740499 Olins описывает использование тиорфана и келаторфана для потенцирования предсердных пептидов. Кроме того, ингибиторы NEP снижают кровяное давление и проявляют ANF-подобные эффекты, такие как диурез и усиленная экскреция циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ), при некоторых формах экспериментальной гипертензии. Антигипертензивное действие ингибиторов NEP опосредуется ANF, поскольку антитела к ANF нейтрализуют снижение кровяного давления.

Ингибирование in vitro нейтральной эндопептидазы (NEP) 3.4.24.11 можно, например, определять следующим образом: активность нейтральной эндопептидазы 3.4.24.11 можно определять путем гидролиза субстрата глютарил-Ala-Ala-Phe-2-нафтиламида (GAAP) с использованием модифицированного метода Orlowski и Wilk (1981). Инкубационная смесь (общий объем 125 мкл) содержит 4,2 мкг белка (мембраны коры почки крысы, полученные методом Maeda et al., 1983), 50 мМ трис-буфер, pH 7,4 при 25°C, 500 мкМ субстрат (конечная концентрация) и лейцин-аминопептидазу M (2,5 мкг). Смесь инкубируют в течение 10 минут при 25°C и добавляют 100 мкл Fast Garnet (250 мкг Fast Garnet/мл 10% раствора Tween 20 в 1M ацетате натрия, pH 4,2). Активность фермента измеряют спектрофотометрически при длине волны 540 нм. Одну единицу активности NEP 24.11 определяют как 1 нмоль 2-нафтиламина, высвобожденного в минуту при температуре 25°C при pH 7,4. Определяют значения IC50, то есть, концентрацию тестируемого соединения, необходимую для 50% ингибирования высвобождения 2-нафтиламина.

Активность нейтральной эндопептидазы можно также определять с использо