Ингибирующее trk соединение

Ингибирующее trk соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к ингибирующему Trk соединению или его соли и к лекарственному средство, содержащему их в качестве активного ингредиента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к ингибирующему Trk соединению, представленному общей формулой (I):

где все символы имеют те же значения, как описано ниже в настоящем документе, и его соли, его N-оксиду, его сольвату или его пролекарственному средству (далее в настоящем документе, обозначаемому как "соединение по настоящему изобретению") и к лекарственному средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Семейство тропомиозин-рецепторной киназы (далее в настоящем документе сокращаемое как "Trk") классифицируют как рецепторные тирозинкиназы, и оно включает TrkA, который представляет собой высокоаффинный рецептор фактора роста нервов (далее в настоящем документе сокращаемого как NGF), TrkB, который представляет собой высокоаффинный рецептор нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и нейротрофина (далее в настоящем документе сокращаемого как NT)-4/5, и TrkC, который представляет собой высокоаффинный рецептор NT-3. Все Trk-рецепторы высокоэкспрессированы в нервных тканях и вовлечены в дифференцировку и поддержание функций нервных клеток (см. непатентный документ 1). В то же время известно, что активация TrkA в периферических нервах посредством NGF инициирует гипералгезию (см. непатентный документ 2) и на основе результатов клинических и неклинических тестов с использованием антител к NGF и результатов неклинических тестов с использованием низкомолекулярных ингибиторов Trk предоставлены данные о вовлеченности TrkA в ноцицептивную боль при остеоартрите, хроническую боль в пояснице, ревматоидный артрит, перелом кости, интерстициальный цистит и хронический панкреатит, нейропатическую боль, а также боль при злокачественных опухолях с комбинацией любых типов боли, описанных выше (см. непатентные документы 3-10). Кроме того, Trk-рецепторы экспрессированы на злокачественных клетках, таких как клетки нейробластомы, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы, воспалительных клетках, таких как тучные клетки и эозинофилы, иммунокомпетентных клетках, таких как T-клетки и B-клетки, и кератиноцитах и описано, что они потенциально вовлечены в пролиферацию, миграцию и метастазирование злокачественных клеток, в воспалительные заболевания, такие как язвенный колит и болезнь Крона, аллергические заболевания, такие как астма, ринит и атопический дерматит, и другие заболевания, такие как псориаз (см. непатентные документы 11-15). Таким образом, соединения с ингибирующей Trk активностью можно применять для терапии ноцицептивной боли, нейропатической боли и боли с комбинацией любых типов боли, злокачественных опухолей, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний и псориаза.

Таким образом, полагают, что разработка ингибирующих Trk средств может обеспечить новые типы профилактических и/или терапевтических средств для лечения боли и т.п.

В то же время в патентном документе 1 описан способ лечения или профилактики заболевания у человека или другого млекопитающего, обусловленного тирозинкиназой, включающий введение нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему соединения приведенной ниже формулы (Ia), его соли, его изомера или пролекарственного средства.

Общая формула (Ia) представляет собой следующее:

где Aa выбран из группы, состоящей указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;

(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п.;

(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п.;

(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;

Ba выбран из группы, состоящей из указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;

(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C₁-C₅-алкила, галогена и т.п.;

(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C₁-C₅-алкила, галогена и т.п.;

(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C₁-C₅-алкила, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;

La выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_ma-O-(CH₂)_la-, -(CH₂)_ma-C(O)-(CH₂)_la- и т.п., где переменные ma и la представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0-4;

Ma выбран из группы, состоящей из указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;

(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п.;

(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п.;

(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;

где Ra¹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C₁-C₆-алкила, (c) фенила, (d) 5-6-членного моноциклического гетероарила или 8-10-членного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S, (e) C₁-C₃-алкилфенила и (f) алкилгетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S; Ra¹, когда он не является водородом, необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из неразветвленного, разветвленного или циклического C₁-C₅-алкила, C₁-C₃-алкокси, -гидрокси, -амино, C₁-C₃-алкиламино, C₂-C₆-диалкиламино, галогена, циано и нитро; и определения групп частично упрощены.

В патентном документе 1 описано, что описываемое в нем соединение ингибирует KDR и, таким образом, его используют в способе лечения заболеваний, опосредуемых у человека или другого млекопитающего индуцируемыми VEGF путями передачи сигнала, в частности ретинопатии или ретинопатии недоношенных. Однако не сделано описания или предположения, что описываемое в нем соединение обладает ингибирующей Trk активностью, и в патентном документе 1 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.

В патентном документе 2 описано, что соединение, представленное общей формулой (Ib):

где:

Yb представляет собой N или CH;

Lb¹ представляет собой связь, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или т.п.;

Lb² представляет собой связь, -NHC(O)NH-, -NHC(O)- или т.п.;

Rb¹ представляет собой (i) Rb⁵ или (ii) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, Rb⁵ или т.п.;

Rb² представляет собой (i) C₁-C₆-алкил или (ii) арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, Rb⁹, ORb⁹, SRb⁹, N(Rb⁹)₂, C(O)Rb⁹ или т.п.;

Rb³ представляет собой водород, галоген, C₁-C₆-алкил или т.п.;

Rb⁵ представляет собой циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, ORb⁶, N(Rb⁶)₂, Rb⁷, ORb⁷ или т.п.;

Rb⁷ представляет собой циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, гидрокси, N(Rb⁶)₂ или т.п.; и

каждый Rb⁶ независимо представляет собой водород или C₁-C₄-алкил (определения групп частично упрощены), его таутомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, комплекс или пролекарственное средство действуют в качестве эндогенного активатора утрофина. Однако не сделано описания или предположения, что соединения обладают ингибирующей Trk активностью. Кроме того, в патентном документе 2 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.

Кроме того, в патентном документе 3 описано, что соединение, представленное общей формулой (Ic):

где:

каждый из Ac и Cc независимо выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, которые оба необязательно могут быть замещенными;

Bc выбран из группы, состоящей из -N(H)C(O)N(H)- и -N(H)C(O)N(H)CH₂-;

каждый из Xc¹-Xc⁴ выбран из группы, состоящей из C(Rc²) и N, и по меньшей мере один из Xc¹-Xc⁴ представляет собой N;

Xc⁵ представляет собой C(Rc³)(Rc⁴), N(Rc³), O или S(O)_mc; и

Rc¹ выбран из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила, которые оба могут быть необязательно замещенными (определения групп частично упрощены), его соль или сложный эфир или пролекарственное средство обладают ингибирующей B-Raf активностью. Однако не сделано описания или предположения, что соединения обладают ингибирующей Trk активностью. Кроме того, в патентном документе 3 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.

Ни одно из ингибирующих Trk соединений, которые известны к настоящему времени, не обладает химической структурой характеризуемой структурой "карбамидная группа-цикл-O-цикл-цикл", как соединения по настоящему изобретению.

Патентный документ 1: WO 2003/068228

Патентный документ 2: WO 2010/057833

Патентный документ 3: WO 2007/076473

Непатентный документ 1: Annual Review of Biochemistry, 72, 609-642, 2003

Непатентный документ 2: Trends in Pharmacological Sciences, 27, 85-91, 2006

Непатентный документ 3: New England Journal of Medicine, 363, 1521-1531, 2010

Непатентный документ 4: Pain, 152, 2248-2258, 2011

Непатентный документ 5: Journal of Urology, 185, 1716-1721, 2011

Непатентный документ 6: Pain, 116, 8-16, 2005

Непатентный документ 7: Bone, 48, 389-398, 2011

Непатентный документ 8: Molecular Pain, 6, 87, 2010

Непатентный документ 9: Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, 322, 282-287, 2007

Непатентный документ 10: Gastroenterology, 141, 370-377, 2011

Непатентный документ 11: Expert Opinion Therapeutic Patents, 19, 305-319, 2009

Непатентный документ 12: Gut, 46, 670-679, 2000

Непатентный документ 13: Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 10, 8-13, 2010

Непатентный документ 14: Inflammation and Allergy Drug Targets, 9, 173-180, 2010

Непатентный документ 15: Journal of Investigative Dermatology, 126, 1719-1727, 2006

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является получение соединения с селективной ингибирующей Trk активностью и выявление пригодности соединения в качестве профилактического и/или терапевтического средства при различных заболеваниях, как правило, включающих боль.

Авторы настоящего изобретения для поиска соединений с селективной ингибирующей Trk активностью и способных быть профилактическими и/или терапевтическими средствами при различных заболеваниях, как правило, включающих боль, провели всесторонние исследования и в результате выявили, что соединения, представленные приведенной ниже общей формулой (I) обладают ингибирующим Trk действием, обладают превосходной селективностью в отношении киназ и могут целенаправленно ингибировать сосудистую гиперпроницаемость под действием NGF, таким образом, осуществляя настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Соединение, представленное общей формулой (I):

соединение, представленное общей формулой (I):

где:

цикл Cy₁ представляет собой C_3-10-моноциклический углеродный цикл или бициклический углеродный цикл или 4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл;

цикл Cy₂ представляет собой 4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу;

R₁ представляет собой:

(1) галоген;

(2) C_1-6-алкильную группу, C_2-6-алкенильную группу или C_2-6-алкинильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы;

(3) C_5-6-моноциклический углеродный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅;

(4) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅;

(5) -S(O)_m1-R₆;

(6) -SO₂NR₇R₈;

(7) -C(O)OR₉;

(8) -NR₁₀C(O)R₁₁;

(9) -C(O)NR₁₂R₁₃;

(10) -OR₁₄;

(11) -NR₁₅R₁₆;

(12) цианогруппу или

(13) нитрогруппу;

R₅ представляет собой:

(1) галоген;

(2) -S(O)_m2-R₁₇;

(3) -SO₂NR₁₈R₁₉;

(4) -C(O)OR₂₀;

(5) -NR₂₁C(O)R₂₂;

(6) -C(O)NR₂₃R₂₄;

(7) -OR₂₅;

(8) -NR₂₆R₂₇;

(9) цианогруппу;

(10) нитрогруппу или

(11) C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы;

когда представлены две группы R₅, группы R₅ независимо могут быть одинаковыми или различными;

когда дополнительно две группы R₅ соответственно и независимо представляют собой C_1-3-алкильную группу или гидроксигруппу, и группы R₅ связаны с атомами углерода, расположенными рядом друг с другом на C_5-6-моноциклическом углеродном цикле или 5-6-членном моноциклическом гетероцикле, группы R₅ вместе могут формировать цикл;

R₆-R₂₇ соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

когда R₁₈ и R₁₉ соответственно и независимо представляют собой C_1-6-алкильную группу, группы R₁₈ и R₁₉ вместе могут формировать цикл;

R₂ представляет собой:

(1) галоген;

(2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

(3) C_3-6-циклоалкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

(4) C_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном;

(5) -NR₂₈R₂₉;

(6) 3-7-членный моноциклический гетероцикл или

(7) -O-(3-7-членный моноциклический гетероцикл);

R₂₈ и R₂₉ соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

A₁ и A₂ соответственно и независимо представляют собой =CR₃- или =N-;

A₃, A₄, A₅ и A₆ соответственно и независимо представляют собой =CR₄- или =N-;

R₃ и R₄ соответственно и независимо представляют собой атом водорода или галоген;

m1 представляет собой целое число от 0 до 2;

m2 представляет собой целое число от 0 до 2;

p представляет собой целое число от 0 до 7;

q представляет собой целое число от 0 до 7;

r представляет собой целое число от 0 до 2;

при условии, что, когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R₁, R₂ и R₃ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство;

[2] соединение по указанному выше [1], где цикл Cy₂ представляет собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу;

[3] соединение по указанным выше [1] или [2], где цикл Cy₂ представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл;

[4] соединение по любому из указанных выше [1]-[3], где один из A₁ и A₂ представляет собой =N- и другой представляет собой =CH- или оба представляют собой =N- и A₃, A₄, A₅ и A₆ представляют собой =CH-;

[5] соединение по указанному выше [1], где общая формула (I) представлена общей формулой (I-i) или общей формулой (I-ii):

,

где R_2-имеет то же значение, что и R₂; q-a представляет собой целое число от 0 до 3; t представляет собой целое число от 0 до 4; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенном выше [1], при условии, что, когда q-a и t представляют собой целое число 2 или более, группы R_2-a и R₄ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными;

[6] соединение по указанному выше [5], где R_2-a представляет собой 3-7-членный моноциклический гетероцикл;

[7] соединение по указанному выше [1], где общая формула (I) представлена общей формулой (I-iii) или общей формулой (I-iv):

,

где R_2-b имеет то же значение, что и R₂; q-b представляет собой целое число от 0 до 4; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенных выше [1] и [5], при условии, что, когда q-b представляет собой целое число 2 или более, группы R_2-b соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными;

[8] соединение по указанному выше [7], где R_2-b представляет собой 3-7-членный моноциклический гетероцикл;

[9] соединение по любому из указанных выше [1]-[8], где цикл Cy₁ представляет собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл;

[10] соединение по указанному выше [9], где цикл Cy₁ представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл;

[11] фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство;

[12] композиция по указанному выше [11], которая представляет собой ингибитор Trk;

[13] композиция по указанному выше [11], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для связанного с Trk заболевания;

[14] композиция по указанному выше [13], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль, зуд, дисфункцию нижних мочевыводящих путей, астму, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Чагаса;

[15] композиция по указанному выше [14], где боль представляет собой боль при остеоартрите, боль при злокачественных опухолях, хроническую боль в пояснице, боль в пояснице при остеопорозе, боль при переломе кости, боль при ревматоидном артрите, нейропатическую боль, постгерпетическую боль, боль при диабетической нейропатии, фибромиалгию, боль при панкреатите, боль при интерстициальном цистите, боль при эндометриозе, боль при синдроме раздраженного кишечника, мигрень, послеоперационную боль или боль при пульпите;

[16] лекарственное средство, которое является комбинацией соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства и по меньшей мере одного, выбранного из ацетаминофена, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, опиоида, антидепрессанта, противоэпилептического средства, антагониста N-метил-D-аспартата, миорелаксанта, противоаритмического средства, стероида и бисфосфоната;

[17] способ профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства;

[18] соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания;

[19] способ ингибирования Trk, включающий введение пациенту, эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства;

[20] применение соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства для производства профилактического и/или терапевтического средства для связанного с Trk заболевания;

[21] соединение по любому из указанных выше [1]-[5], представляющее собой:

(1) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,

(2) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(3) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид,

(4) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(5) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид,

(6) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид,

(7) 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(8) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(9) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,

(10) 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(11) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,

(12) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид,

(13) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид,

(14) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид,

(15) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,

(16) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,

(17) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(18) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид,

(19) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид,

(20) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(21) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(22) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(23) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид или

(24) 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

[22] соединение по любому из указанных выше [1]-[4] и указанному выше [7], представляющее собой:

(1) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(2) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(3) 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(4) 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(5) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(6) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(7) 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(8) 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,

(9) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,

(10) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид или

(11) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;

[23] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания;

[24] промышленное изделие по указанному выше [23], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;

[25] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания в комбинации с ацетаминофеном, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, опиоидом, антидепрессантом, противоэпилептическим средством, антагонистом N-метил-D-аспартата, миорелаксантом, противоаритмическим средством, стероидом и/или бисфосфонатом;

[26] промышленное изделие по указанному выше [25], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;

[27] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, и ацетаминофен, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, опиоид, антидепрессант, противоэпилептическое средство, антагонист N-метил-D-аспартата, миорелаксант, противоаритмическое средство, стероид и/или бисфосфонат, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания; и

[28] промышленное изделие по указанному выше [27], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;

Эффект изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей Trk активностью и превосходной селективностью в отношении киназ. Кроме того, соединение по настоящему изобретению целенаправленно ингибирует сосудистую гиперпроницаемость под действием NGF. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может представлять собой профилактическое и/или терапевтическое средство при связанных с Trk заболеваниях, таких как боль, зуд, дисфункция нижних мочевыводящих путей, астма, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Чагаса.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее в настоящем изобретении конкретно описано настоящее изобретение.

По настоящему изобретению "C_3-10-моноциклический углеродный цикл или бициклический углеродный цикл" может включать, например, циклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин и пергидронафталин.

По настоящему изобретению "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл" в цикле Cy₁ может включать, например, циклы окситан, азетидин, пирролидин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, бензоксатиол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, диоксаиндан, бензодиоксан, тиохроман, дигидробензодиоксин, дигидробензоксатиин, хроман, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин и триазолопиридин.

По настоящему изобретению "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу" в цикле Cy₂ имеет то же значение, что и "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл" в цикле Cy₁, как описано выше, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу.

По настоящему изобретению соединение, где цикл Cy₂ представляет собой "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу", соответствует соединению общей формулы (I), исключая соединение следующей общей формулы (I'):

,

где q' представляет собой целое число от 0 до 2, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенном выше [1], при условии, что, когда q' представляет собой 2, группы R₂ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными.

По настоящему изобретению "галоген" может включать фтор, хлор, бром и йод.

По настоящему изобретению "C_1-6-алкильная группа" может включать, например, группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, 2-метил-2-этилпропил, 1-этилбутил, 2-этилбутил и 1,1-диметилпентил.

По настоящему изобретению "C_2-6-алкенильн группа" может включать, например, группы винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

По настоящему изобретению "C_2-6-алкинильная группа" может включать, например, группы этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

По настоящему изобретению "C_5-6-моноциклический углеродный цикл" может включать, например, циклы циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.

По настоящему изобретению "5-6-членный моноциклический гетероцикл" может включать, например, циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин и оксатиан.

По настоящему изобретению "C_1-3-алкильная группа" включает группы метил, этил, н-пропил и изопропил.

По настоящему изобретению "C_3-6-циклоалкильная группа" включает группы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

По настоящему изобретению "C_1-6-алкоксигруппа" может включать, например, группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 1-метилпропокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, гексилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 1-метил-1-этилпропокси, 1-метил-2-этилпропокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1-этил-2-метилпропокси, 2-этил-2-метилпропокси и 1-этилбутокси.

По настоящему изобретению "3-7-членный моноциклический гетероцикл" может включать, например, циклы азиридин, окситан, азетидин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пираз