Способ улучшения функциональной синаптической связи

Способ улучшения функциональной синаптической связи

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области лечебного питания и, в частности, относится к композиции, применяемой для улучшения или сохранения функциональной синаптической связи и/или улучшения или сохранения сетевой организации головного мозга, в частности, применяемой для исправления нарушения функциональной синаптической связи в областях головного мозга и/или улучшения или сохранения сетевой организации головного мозга у субъекта, в частности у субъекта, имеющего нарушенную функциональную связь или имеющего нарушенную сетевую организацию головного мозга.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции, применяемой для улучшения или сохранения функциональной синаптической связи и/или сетевой организации головного мозга, в частности, применяемой для исправления нарушения функциональной синаптической связи в областях головного мозга и/или улучшения или сохранения сетевой организации головного мозга у субъекта, в частности у субъекта, имеющего неврологическое расстройство или имеющего риск развития такого расстройства, в частности нейродегенеративное заболевание и/или нарушенную функциональную связь и/или нарушенную сетевую организацию головного мозга, в частности у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера или имеющих риск развития такого заболевания.

Описание уровня техники

Связи головного мозга являются наиболее важными при изучении того, как нейроны и нейронные сети обрабатывают информацию, а также они лежат в основе многих нейродегенеративных последствий. В этой области существует фундаментальное различие между структурой анатомических взаимосвязей («анатомическая связь»), статистическими зависимостями нейрофизиологических или других динамических рядов, формирующихся в различных участках головного мозга («функциональная связь»), и причинно-следственными взаимодействиями («эффективная связь»), все в рамках общего понятия связей головного мозга [Horwitz (2003)].

Термин «анатомическая связь» относится к сети физических или структурных (синаптических) связей, соединяющих множества нейронов или нейрональных элементов, а также к связанным с ними структурным биофизическим свойствам, определяемым такими параметрами, как синаптическая сила или эффективность. Физическая структура анатомических связей является относительно стабильной в течение коротких промежутков времени (от секунд до минут). В течение более длинных промежутков времени (от часов до дней) структурный характер связи, вероятно, подвергается значительным морфологическим изменениям и пластичности.

Функциональная связь отражает функциональные взаимодействия между соответствующими участками головного мозга. Она определяется как «временные корреляции между пространственно удаленными нейрофизиологическими событиями» (Lee et al., 2003 и Friston et al., 1993a). Как правило, способ оценки функциональной связи включает в себя отклонения от статистической независимости между распределенными и часто пространственно удаленными нейрональными единицами. Статистическая зависимость может быть оценена путем измерения корреляции или ковариации, спектральной когерентности или фазовой синхронизации. Функциональная связь часто измеряется между всеми элементами системы, независимо от того, соединены ли эти элементы непосредственными структурными связями. В отличие от структурной связи, функциональная связь в высокой степени зависит от времени. Статистические связи между нейрональными элементами изменяются в течение множественных промежутков времени, некоторые из которых составляют от десятков до сотен миллисекунд. Следует отметить, что функциональная связь не имеет никакого явного отношения к конкретным направленным действиям или лежащей в их основе структурной модели.

Эффективную связь можно рассматривать как объединение структурной и функциональной связи, так как она описывает сети направленных действий одного нейронального элемента через другой.

Подобно функциональной связи, понятие сетевой организации головного мозга известно из уровня техники и описано в следующих источниках: D.S. Bassett (2009), Bullmore (2009), Cabral (2011) и Bassett (2006), все включены в настоящее изобретение путем ссылки. В данной области техники было установлено, что оптимальной сетевой организацией головного мозга является так называемая сеть «тесного мира», подобно тому, как это было обнаружено для многих других естественных сетей. По-видимому, связи головного мозга не являются случайными, а оптимально организованы. Сетевая организация головного мозга связана с когнитивной деятельностью [van den Heuvel (2009); Lange (2009); обе эти работы включены в настоящее изобретение путем ссылки], и функциональные исследования сети показали, что оптимальная сеть «тесного мира» нарушена у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой и имеет дезорганизованную случайную топологию. Эту дезорганизацию сетевой организации головного мозга можно отслеживать при помощи стандартных методов визуализации, таких как ЭЭГ, МЭГ и фМРТ. Существует ряд нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся пониженной функциональной связью, потерей синапсов и нарушенной сетевой организацией головного мозга. Болезнь Альцгеймера является таким нейродегенеративным заболеванием и основной причиной деменции, при которой потеря синапсов сильнейшим образом структурно коррелирует с когнитивным нарушением. Основные паталогические признаки болезни Альцгеймера включают в себя накопление бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, что обусловлено ненормальным процессингом белка. С самого начала процесса заболевания, до того как заболевание будет диагностировано, имеет место потеря синапсов и снижение синаптической активности и связи в конкретных областях головного мозга, а также ухудшение сетевой организации головного мозга. Это приводит к классическим клиническим признакам болезни Альцгеймера: ухудшению памяти, нарушению речи и дисфункции целенаправленной деятельности и зрительно-пространственных способностей. Считается, что ухудшение сетевой организации головного мозга и потеря синапсов имеют самую непосредственную корреляцию с когнитивной деятельностью при болезни Альцгеймера, даже большую, чем количество бляшек или клубков или степень потери нейронов. Как указано выше, связь между сетевой организацией головного мозга, в частности изменениями в ней, и когнитивной функцией или интеллектом изучалась в данной области техники. Таким образом, считается, что улучшение синаптического состояния и сохранение или поддержание сетевой организации головного мозга, вероятно, может быть первичной терапевтической целью при болезни Альцгеймера.

В последнее десятилетие уридин, холин и омега-3 жирные кислоты, такие как ДГК, привлекли внимание в качестве активных компонентов при лечении связанных с болезнью Альцгеймера функциональных симптомов, таких как когнитивная дисфункция и возрастное нарушение памяти (ВНП), см., например, WO 2007/089703 (Massachusetts Institute of Technology) и WO 2009/002165 (N.V. Nutricia). В соответствии с этим, улучшение памяти при приеме лечебного питания, содержащего комбинацию конкретных питательных веществ ДГК/ЭПК, УМФ, холин, фосфолипиды и витамины B, C и E и селен, было показано у не получавших медикаментозного лечения пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера в независимых рандомизированных контролируемых испытаниях (см., например, Scheltens et al., «Efficacy of a medical food in mild Alzheimerʹs disease: A randomized controlled trial» Alzheimerʹs & Dementia 6 (2010), 1-10). Было сделано предположение о связи между воздействием и образованием синапсов на ранней стадии болезни Альцгеймера.

В данной области техники существует потребность в улучшении и/или поддержании синаптической функции, особенно направления функциональной связи головного мозга, и/или потребность в сохранении сетевой организации головного мозга, для лечения неврологических расстройств, в частности расстройств ЦНС, и предпочтительно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, возможно еще на доклинических стадиях заболевания.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что после введения продукта, содержащего (i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры, и (ii) липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК), или их сложные эфиры, нарушенная функциональная синаптическая связь в головном мозге субъекта может быть улучшена и/или сохранена, а также сохранена сетевая организация головного мозга, в частности у субъекта, страдающего нейродегенеративным заболеванием или имеющего (высокий или повышенный) риск развития такого заболевания, которое характеризуется нарушенной функциональной связью и/или нарушенной сетевой организацией головного мозга, в частности болезнью Альцгеймера.

В данной области техники функциональная связь отражает корреляции между пространственно удаленными нейрофизиологическими событиями, характеризуя тем самым функциональные взаимодействия в головном мозге. В контексте настоящего изобретения термины «функциональная связь», «функциональная связь головного мозга» и «функциональная синаптическая связь» используются взаимозаменяемо и относятся к понятию статистических взаимозависимостей между сигналами активности головного мозга как предполагаемого показателя функциональных взаимодействий. Это определение взято из работы Stam et al. Hum Brain Map 28 (2007) 1178-93. Как уже изложено в описании уровня техники, существует фундаментальное различие между функциональной связью (временные корреляции между удаленными нейрофизиологическими событиями) и эффективной связью (влияние одной нейронной системы на другую), и функциональная связь также отличается от структурной или анатомической связи, отражающей физические или структурные синаптические соединения. Обзор дан в Friston Human Brain Mapping 2: 56-78 (1994), его содержание включено в настоящее изобретение путем ссылки. В области нейровизуализации функциональная связь является хорошо известным и отдельным понятием.

Понятие «сетевая организация головного мозга» известно в данной области техники. В контексте настоящего изобретения термины «ухудшенная сетевая организация головного мозга», «поврежденная сетевая организация головного мозга», «нарушенная сетевая организация головного мозга» и «дезорганизованная сетевая организация головного мозга» все используются взаимозаменяемо по всему тексту данной заявки и отражают изменения в сетевой организации головного мозга по сравнению с оптимальной сетевой организацией по типу сети «тесного мира». Сетевая организация головного мозга может быть оценена на основе измерений функциональной связи, для которой могут быть построены и проанализированы так называемые графы, обеспечивающие понимание скорее конкретной организации, чем силы связей. Организация по таким графам может быть количественно определена, используя основы теории графов, см., например, van Steen (2010) и Watts (1998), содержание этих работ включено в настоящее изобретение путем ссылки. При том, что существует множество способов оценки сетевой организации головного мозга, общепринятая методика определения параметров сетевой организации головного мозга, также применяемая в клинических испытаниях и описанная в настоящем изобретении, предполагает использование «коэффициента кластеризации C», показывающего взаимосвязанность соседних точек или местную связь, и «длины пути L», которая показывает общую связь, интеграцию или эффективность. Термин «здоровая сетевая организация головного мозга» относится к сети «тесного мира», объединяющей высокую местную связь с короткой длиной пути. Оптимальный здоровый головной мозг имеет индекс сети «тесного мира» [ИСТМ], представленный высоким коэффициентом кластеризации и низким значением длины пути. Более подробно это показано на фиг. 1, обсуждаемой ниже.

Авторы настоящего изобретения впервые установили, что нарушенную функциональную связь и/или нарушенную сетевую организацию головного мозга у субъекта можно с успехом исправлять путем введения вышеописанной композиции, используя электроэнцефалографию (ЭЭГ) для мониторинга изменений функции головного мозга. Полученные результаты более подробно обсуждаются ниже. Владея этой информацией, терапию заболеваний, связанных с нарушенной функциональной связью и/или нарушенной сетевой организацией головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера, можно было бы проводить более эффективно.

Список предпочтительных вариантов осуществления изобретения

1. Применение композиции для производства продукта для улучшения или сохранения функциональной связи головного мозга и/или функциональной синаптической активности и/или сетевой организации головного мозга у нуждающегося в этом субъекта, и/или замедления возникновения, предотвращения или восстановления нарушенной функциональной связи головного мозга и/или нарушенной функциональной синаптической активности и/или нарушенной сетевой организации головного мозга у нуждающегося в этом субъекта, где указанная композиция содержит:

i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры; и

ii) липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК), или их сложные эфиры.

2. Применение композиции для производства продукта для лечения нуждающегося в этом субъекта, где указанная композиция содержит:

i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры; и

ii) липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК), или их сложные эфиры,

и где указанный субъект подвергается процедуре визуализации с целью оценки или мониторинга функциональной связи головного мозга и/или сетевой организации головного мозга.

3. Способ улучшения или сохранения функциональной связи и/или сетевой организации головного мозга у нуждающегося в этом субъекта, где указанный способ включает в себя введение указанному субъекту композиции, содержащей:

i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры; и

ii) липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК), или их сложные эфиры,

и где указанный субъект при необходимости подвергается процедуре визуализации с целью оценки или мониторинга функциональной связи головного мозга и/или сетевой организации головного мозга.

4. Применение или способ в соответствии с вариантами осуществления изобретения 2 или 3, где указанная процедура визуализации включает в себя электроэнцефалографию (ЭЭГ), функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) и/или магнитоэнцефалографию (МЭГ).

5. Применение или способ в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где указанный субъект страдает неврологическим расстройством, в частности нейрокогнитивным расстройством, нарушением, связанным с развитием нервной системы, или депрессивным расстройством, более предпочтительно, нейрокогнитивное расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения (УКН), болезни Паркинсона и болезни Хантингтона, или нарушение, связанное с развитием нервной системы, выбрано из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и расстройства аутистического спектра, или депрессивное расстройство выбрано из группы, состоящей из депрессии и хронического депрессивного расстройства.

6. Применение или способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 5, где указанный субъект страдает нарушением памяти или когнитивным расстройством, ухудшением памяти или когнитивной дисфункцией, такими как возрастное нарушение памяти (ВНП), болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, сосудистая деменция, лобно-височная деменция, семантическая деменция или деменция с тельцами Леви, или имеет риск развития этих заболеваний.

7. Применение или способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 5, где указанный субъект страдает болезнью Альцгеймера, деменциями, УКН, нарушениями памяти, болезнью Паркинсона, обсессивно-компульсивным расстройством, синдромом Туретта, депрессией, шизофренией, расстройствами аутистического спектра (РАС), посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), травматическим повреждением головного мозга, ФКУ, алкоголизмом, синдромом Дауна, эпилепсией, БАС, ВИЧ, биполярным расстройством, рассеянным склерозом, болезнью Хантингтона, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и аутизмом (синдромом Аспергера), или имеет риск развития этих заболеваний.

8. Применение или способ в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где указанный субъект страдает болезнью Альцгеймера или синдромом деменции, включая легкую или продромальную форму болезни Альцгеймера или деменции, или имеет риск развития этих заболеваний.

9. Способ в соответствии с вариантом осуществления изобретения 8, где указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера или синдром деменции.

10. Применение или способ в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где указанная композиция содержит холин или его соли или сложные эфиры, предпочтительно 200-600 мг холина на суточную дозу или на 100 мл композиции.

11. Применение или способ в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где указанная композиция содержит, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два, наиболее предпочтительно, все витамины B, выбранные из группы, состоящей из витамина B6, витамина B12 и витамина B9.

12. Применение или способ в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где указанная композиция содержит на суточную дозу или, предпочтительно, на 100 мл композиции, по меньшей мере, 500 мг ДГК, предпочтительно, по меньшей мере, 600 мг ДГК и, по меньшей мере, 50 мг уридина, предпочтительно, по меньшей мере, 100 мг уридина.

13. Применение или способ в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где данная композиция содержит на суточную дозу или, предпочтительно, на 100 мл композиции:

50-1000 мг фосфолипидов,

0,5-3 мг витамина B6,

50-500 мкг фолиевой кислоты,

1-30 мкг витамина B12.

14. Применение или способ в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где данная композиция содержит на суточную дозу или, предпочтительно, на 100 мл композиции:

100-500 мг, предпочтительно, 200-400 мг ЭПК,

1000-1500 мг, предпочтительно, 1100-1300 мг ДГК,

50-600 мг, предпочтительно, 60-200 мг фосфолипидов,

200-600 мг, предпочтительно, 300-500 мг холина,

400-800 мг, предпочтительно, 500-700 мг УМФ (уридинмонофосфата),

20-60 мг, предпочтительно, 30-50 мг витамина E (альфа-ТЭ),

60-100 мг, предпочтительно, 70-90 мг витамина C,

40-80 мкг, предпочтительно, 50-70 мкг селена,

1-5 мкг, предпочтительно, 2-4 мкг витамина B12,

0,5-3 мг, предпочтительно, 0,5-2 мг витамина B6, и

200-600 мкг, предпочтительно, 300-500 мкг фолиевой кислоты.

15. Применение ЭЭГ, фМРТ и/или МЭГ для мониторинга функциональной синаптической связи и/или синаптической функции и/или сетевой организации головного мозга в интервенционных исследованиях, в которых нуждающемуся в этом субъекту вводят композицию, содержащую:

i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры; и

ii) липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК), или их сложные эфиры.

16. Композиция, применяемая для улучшения или сохранения функциональной связи головного мозга и/или сетевой организации головного мозга у нуждающегося в этом субъекта, где указанная композиция содержит:

i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры; и

ii) липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК), или их сложные эфиры.

17. Композиция в соответствии с вариантом осуществления изобретения 16, где указанный субъект подвергается процедуре визуализации с целью оценки или мониторинга функциональной связи головного мозга и/или сетевой организации головного мозга.

Список фигур

Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение сетевой модели, основанной на коэффициенте кластеризации C и длине пути L. Слева: упорядоченная модель с высоким C и высокой L, в центре: модель «тесного мира» с высоким C и низкой L; справа: стохастическая модель с низким C и низкой L. Источник: Watts and Strogatz, Nature (1998).

На фиг. 2 показаны различные стадии когнитивного ухудшения при болезни Альцгеймера. Источник: Sperling et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimerʹs disease: recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimerʹs Association workgroup. Alzheimers Dement (2011).

На фиг. 3 показаны пиковая частота (фиг. 3A) и ИСФ (фиг. 3B) в 24-недельном интервенционном исследовании с использованием композиции (треугольники; «эксперимент») настоящего изобретения. Было показано, что пиковая частота (показатель активности головного мозга) замедлялась в контрольной группе и оставалась относительно стабильной в экспериментальной группе (p=0,019). Кроме того, анализ функциональной связи (ИСФ) выявил значимое влияние приема композиции в экспериментальной группе через 24 недели (p=0,011). Этот параметр соответствует функциональной связи головного мозга в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 4 показаны средний нормализованный коэффициент кластеризации (фиг. 4a) и средняя нормализованная длина пути (фиг. 4b) в бета-диапазоне в 24-недельном интервенционном исследовании. Было показано, что оба сетевых параметра оставались стабильными в экспериментальной группе и снижались в контрольной группе, при этом различия между группами были статистически значимыми (p=0,009 и p=0,053 для нормализованного коэффициента кластеризации и нормализованной длины пути, соответственно). Пояснение: C = коэффициент кластеризации, гамма = нормализованный коэффициент кластеризации; L = длина пути, лямбда = нормализованная длина пути.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции (для производства продукта) для применения для:

- улучшения или сохранения функциональной связи головного мозга и/или функциональной синаптической активности у нуждающегося в этом субъекта, и/или

- замедления возникновения, предотвращения или восстановления нарушенной функциональной связи головного мозга и/или нарушенной функциональной синаптической активности; и/или

- сохранения и/или улучшения сетевой организации головного мозга у нуждающегося в этом субъекта; и/или

- замедления возникновения или предотвращения ухудшения сетевой организации головного мозга, где указанная композиция содержит:

i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры; и

ii) липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК), или их сложные эфиры.

В частности, настоящее изобретение относится к применению композиции (для производства продукта) для применения для улучшения или сохранения функциональной (синаптической) связи и/или сохранения сетевой организации головного мозга, где указанная композиция содержит:

i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры; и

ii) липидную фракцию, содержащую, по меньшей мере, одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК), или их сложные эфиры.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция дополнительно содержит iii) холин или его соли или сложные эфиры.

Вклад авторов настоящего изобретения основан на интервенционном исследовании с использованием ЭЭГ для мониторинга функциональной связи головного мозга и сетей функциональной связи (при помощи анализа данных ЭЭГ на основе теории графов). Замечено, что ЭЭГ является одним из биомаркеров, пригодных для мониторинга функциональной связи головного мозга и функциональных сетей головного мозга при нейродегенеративной патологии. Другими подходящими методами непосредственной визуализации, доступными для измерения или функции мозга или ее производных (таких как кровообращение или метаболизм), являются магнитоэнцефалография (МЭГ), функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), фтордезоксиглюкоза-позитронно-эмиссионная томография (ФДГ-ПЭТ), спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК-спектроскопия), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), мечение артериальных спинов (МАС). Это неполный список потенциальных методов мониторинга функциональной связи головного мозга, из которых все могут использоваться в контексте настоящего изобретения.

Функциональная МРТ (фМРТ) позволяет визуализировать регионарный мозговой кровоток и насыщенность крови кислородом, включая области повышенной или пониженной нейронной активности Sorg et al. Curr. Alzheimer Res. 6 (2009) 541-553. При ФДГ-ПЭТ визуализация уровня метаболизма глюкозы в головном мозге происходит благодаря тому, что потребность в глюкозе регулируется синаптическими окончаниями, которые вырабатывают АТФ, необходимую для синтеза, высвобождения и рециркуляции молекул нейромедиаторов, поддержания нормального потенциал покоя и восстановления от потенциалов действия. Уровень церебрального метаболизма глюкозы, измеряемый при помощи ФДГ-ПЭТ, иногда называемый «метаболическая связь» является непосредственным показателем синаптической функции (см., например, Mosconi. et al. Ann. N.Y. Acad. Sci 1147 (2008) 180-195). Содержание всех источников, цитируемых в этом параграфе, включено в настоящее изобретение путем ссылки.

В настоящем изобретении ЭЭГ и МЭГ являются наиболее предпочтительными для оценки функциональной связи и сетей функциональной связи, так как обе они непосредственно измеряют нейронную активность. МЭГ является методикой, позволяющей картировать активность в головном мозге при помощи анализа локализованных колебаний в магнитном поле, порождаемом нейронными токами. Наряду с МЭГ, ЭЭГ регистрирует электрическую активность на волосистой части кожи головы в качестве показателя функциональной связи. Также как МЭГ, ЭЭГ может применяться для выявления прогрессирования нейродегенеративных заболевании, таких как болезнь Альцгеймера, на основе такого признака, как «замедление» рисунка ЭЭГ (МЭГ), и косвенно представляет ценную информацию о синаптической функции и связи. ЭЭГ-электроды могут рассматриваться как узлы сети головного мозга с силой синхронизации или вероятностью между узлами как связи между точками. Это основано на том представлении, что области головного мозга, которые соединены между собой, будут синхронизировать свою активность.

Связь между ЭЭГ и МЭГ с сетями головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми индивидуумами объясняется в работах Stam (2009) и Stam (2010), содержание которых включено в настоящее изобретение путем ссылки. Было отмечено, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, помимо прочего, наблюдалось увеличение медленных частотных диапазонов (дельта, тета) и уменьшение быстрых частотных диапазонов (альфа, бета); и замедление пиковой частоты, по сравнению с нормальной контрольной группой. Все эти параметры отражают лежащую в их основе активность/колебания активности головного мозга.

Сетевую организацию головного мозга, как правило, изучают при помощи ЭЭГ, МЭГ и фМРТ. В настоящем изобретении была использована ЭЭГ, но аналогичные результаты также могли быть получены при помощи МЭГ или фМРТ, последний метод имеет преимущество, так как обладает более высоким пространственным разрешением. Величину синхронизации ЭЭГ-сигналов из разных участков головного мозга можно определить путем измерения синхронизации. На основе парных значений синхронизации сети могут быть количественно выражены при помощи сетевого анализа. Сложные сети головного мозга описываются теорией графов (см. Stam (2009)), например, на основе коэффициента кластеризации C, и характеристической длины пути L. Коэффициент кластеризации является мерой местной «взаимосвязанности» графа, в то время как считается, что длина пути является показателем его общей связанности. Согласно Watts (1998), графы с большим количеством местных связей и небольшим количеством случайных удаленных связей характеризуются высоким коэффициентом кластеризации и короткой длиной пути; такие близкие к оптимальной сети обозначаются как сети «тесного мира» с индексом сети «тесного мира» (ИСТМ). Архитектура, подобная сети «тесного мира», может быть оптимальной для синхронизации нейронной активности между разными участками головного мозга. В то время как здоровые субъекты имеют сети головного мозга с топологией сети «тесного мира», характеризующейся комбинацией высокой кластеризации и короткой длины пути, пациенты, страдающие нарушенной функциональной связью головного мозга, имеют более случайные сети головного мозга, что обусловлено потерей критических линий связи. Эти пациенты демонстрируют потерю оптимальной организации головного мозга, что, как считается, указывает на потерю синаптических связей и нарушенную связь между нейронами.

В настоящем интервенционном исследовании, лежащем в основе настоящего изобретения, ЭЭГ показала, что пиковая частота в группе пациентов с болезнью Альцгеймера, имеющих 20 или более баллов по КШОПС, стабилизировалась после введения композиции настоящего изобретения в течение первого периода продолжительностью 12 недель и даже повысилась в последующие 12 недель 24-недельного исследования, при этом та же пиковая частота в контрольной группе продолжала снижаться на всем протяжении исследования. Детали приводятся ниже в подробном описании изобретения и в разделе Примеры.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции, содержащей (i)-(ii) и, в некоторых случаях, (iii), как указано выше, в производстве продукта для лечения нуждающегося в этом субъекта, и применению к указанному субъекту метода визуализации с целью оценки функциональной связи, предпочтительно, одного или нескольких методов визуализации, выбранных из списка, состоящего из электроэнцефалографии (ЭЭГ), магнитоэнцефалографии (МЭГ), функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), фтордезоксиглюкоза-позитронно-эмиссионной томографии (ФДГ-ПЭТ), спектроскопии в ближней инфракрасной области (БИК-спектроскопия), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), мечения артериальных спинов (МАС), предпочтительно, ЭЭГ и/или МЭГ. Предпочтительно, у субъекта проводится оценка функциональной синаптической связи, синаптической активности, синаптической функции и/или синхронной активности синапсов, всех параметров, которые связаны с функциональной связью головного мозга больше чем с анатомической или эффективной связью. В предпочтительном варианте осуществления изобретения метод визуализации выбран из ЭЭГ, МЭГ и фМРТ. Композицию предпочтительно вводят указанному субъекту, по меньшей мере, ежедневно, предпочтительно, в течение, по меньшей мере, 12 недель. Для оценки результатов измерения функциональной связи, полученных при помощи метода визуализации, предпочтительно использовать анализ на основе теории графов, что дает информацию об организации и сетях функциональной связи. Например, могут быть вычислены коэффициент кластеризации C и характеристическая длина пути L. На следующем этапе на основе этих параметров может быть вычислен ИСТМ.

Способ предпочтительно включает в себя мониторинг указанного субъекта при помощи ЭЭГ. В одном аспекте ЭЭГ включает в себя, по меньшей мере, мониторинг изменений индекса сдвига фаз (ИСФ). Передовые методы анализа сигналов ЭЭГ и МЭГ, такие как количественный частотный анализ и анализ функциональной связи, показывают увеличение относительной силы активности в более низких частотных диапазонах (дельта и тета диапазоны), уменьшение относительной силы в более высоких частотных диапазонах (альфа- и бета-диапазоны), замедление пиковой частоты и пониженную функциональную связь между участками мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контролями. Индекс сдвига фаз (ИСФ) в этих частотных диапазонах является хорошим показателем синхронизации функциональной связи головного мозга. Другим показателем является вероятность синхронизации. ИСФ и вероятность синхронизации могут использоваться совместно или независимо для мониторинга прогрессирования болезни Альцгеймера или деменции, в частности функциональной связи. Более подробное описание дается в работах Brenner et al. (1998) и De Haan et al. (2008, 2009), содержание которых считается включенным в настоящее изобретение путем ссылки.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу мониторинга действия композиции для лечения субъекта с нарушенной или ухудшенной функциональной связью, указанный субъект предпочтительно страдает болезнью Альцгеймера или имеет риск развития этого заболевания, где указанный способ включает в себя измерение или отслеживание индекса сдвига фаз (ИСФ).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу мониторинга действия композиции для лечения субъекта с нарушенной или ухудшенной сетевой организацией головного мозга, указанный субъект предпочтительно страдает болезнью Альцгеймера или имеет риск развития этого заболевания, где указанный способ включает в себя определение коэффициента кластеризации C, и характеристической длины пути L и, в некоторых случаях, вычисление ИСТМ на основе этих параметров. Подходящим инструментом для получения этих параметров является анализ, основанный на теории графов. Измерения могут быть выполнены при помощи ЭЭГ, МЭГ или фМРТ.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу мониторинга действия композиции для лечения субъекта, страдающего нейродегенеративным заболеванием и/или нарушенной или ухудшенной функциональной связью и/или нарушенной сетевой организацией головного мозга, или имеющего риск развития таких нарушений, указанный субъект предпочтительно страдает болезнью Альцгеймера или имеет риск развития этого заболевания, где указанный способ включает в себя измерение или отслеживание (изменений или сдвигов) индекса сдвига фаз (ИСФ). В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу мониторинга действия композиции, предпочтительно, композиции, содержащей вышеуказанные ингредиенты, и как далее описано ниже, для лечения пожилого субъекта или субъекта, страдающего нейродегенеративным или неврологическим расстройством, предпочтительно расстройством ЦНС, предпочтительно расстройством, связанным с когнитивным нарушением и/или нарушенной или ухудшенной функциональной связью и/или нарушенной сетевой организацией головного мозга, где указанный способ включает в себя определение коэффициента кластеризации C, и характеристической длины пути L и, в некоторых случаях, ИСТМ.

Способ или применение изобретения включает в себя введение композиции, содержащей вышеуказанные ингредиенты, и как далее описано ниже, нуждающемуся в этом субъекту. Профилактический или превентивный аспект включает в себя уменьшение риска возникновения нарушений.

Лечение предпочтительно включает в себя ежедневное введение продукта