Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение

Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных пятичленных гетероциклических пиридиновых соединений, обладающих ингибирующей активностью против протеин-тирозин киназы, в частности - протоонкогена c-Met, а также фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений, имеет отношение к способу их получения, лекарственным препаратам, содержащим указанные соединения, и применению указанных соединений в качестве ингибиторов против протеин-тирозин киназы, в частности - в качестве ингибиторов протоонкогена c-Met, а также к их использованию в изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с белковым дефицитом, и опухолей, вызываемых аномальной протеин-тирозин киназой.

Согласно данным об основных причинах смерти среди городских и сельских жителей Китая за 2007-2012 годы, опубликованным Министерством здравоохранения, три наиболее распространенные причины смерти среди горожан это злокачественные образования, цереброваскулярные заболевания и заболевания органов дыхания, при том, что смертность от злокачественных раковых опухолей неуклонно растет. Соответственно, злокачественные раковые образования стали основной причиной смерти жителей Китая, и развитие этой тенденции ускоряется.

В последние годы, наряду с углублением биомедицинских исследований и быстрым прогрессом, рецепторные тирозинкиназы, которые демонстрируют активацию злокачественных процессов аномальных клеток при раке, стали важным объектом исследований и разработок противораковых препаратов в связи с решающей ролью, которую они играют при онкогенезе, инвазии и метастазах, влиянии на фармакорезистентность и т.д.

Протеин-тирозин киназы (ПТК) тесно связаны с развитием опухоли и прогрессированием. Гиперактивность протеин-тирозин киназы может вызвать активацию нижележащих сигнальных путей, что, в свою очередь, приводит к дифференциации клеток, пролиферации, миграции и ингибированию апоптоза, и в конечном счете приводит к образованию опухолей и метастазы [Top Med Chem, 2007 (1): 83-132]. В связи с этим, класс ингибиторов протеин-тирозин киназы стал одним из наиболее быстро развивающихся среди противоопухолевых препаратов, имеющих ряд мелких молекул ингибиторов протеин-тирозин киназы, включая лапатиниб, сунитиниб, кризотиниб и т.п., доступных на рынке к концу 2012 года. По сравнению с обычными цитотоксическими противоопухолевыми препаратами эти препараты обладают улучшенной селективностью, более высокой эффективностью, имеют меньше побочных эффектов, и вышли в авангард исследований и разработок противоопухолевых препаратов.

Рецептор HGF (фактор роста; гепатоцитов), продукт протоонкогена c-Met является важным членом семейства рецепторной тирозинкиназы. Фактор роста гепатоцитов избыточно экспрессируется и аномально активируется в большинстве раковых опухолях и некоторых саркомах; кроме того он тесно связан с плохой прогнозируемостью у пациентов, страдающих от такоих форм рака, как рак легких, рак желудка, рак печени, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы; рак пищевода, рак яичников, рак почки, глиома, рак щитовидной железы, меланомы и др. После активации посредством взаимодействия с HGF или иначе, c-Met индуцирует пролиферацию и устойчивость к апоптозу опухолевых клеток, способствуют миграции опухолевых клеток, инвазци и ангиогенезу (Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 504-516; Nat Rev Cancer 2012; 12 (2): 89-103). В отличие от других киназ, c-Met - критический узел сигнальных путей опухолевых клеток - может взаимодействовать с другими опухолеассоциированными молекулами на поверхности клетки, чтобы активировать и увеличить воздействия на опухоль посредством образования поперечных межмолекулярных связей, а также способствовать развитию опухоли и метастазированию (Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 504-516). Кроме того, аномальная активация HGF/c-Met тесно связана с устойчивостью к ингибиторам против EGFR, HER2 и B-Raf, а также некоторых химиотерапевтических препаратов (Science 2007, 316, 1039-1043; Clinical Cancer Research 2011, 17, 2260-2269; Nature 2012, 26 июля; 487 (7408): 500-4; British Journal of Cancer 2012, 107, 793-799). Соответственно, исследования, ориентированные на ингибиторы c-Met, стали передовым рубежом в области разработки противоопухолевых препаратов.

Таким образом, существует насущная необходимость в разработке новой протеин-тирозин киназы, имеющей новую структуру, высокую активность и низкие токсические побочные действия. Являясь протеин-тирозин киназой рецепторного типа, протоонкоген c-Met экспрессируется в нормальных и опухолевых клетках. Нормальная трансдукция сигнала HGF/c-Met играет важную роль в эмбриональном развитии и восстановлении тканей, тогда как атипичная трансдукция сигнала HGF/c-Met тесно связана с онкогенезом, особенно, с инвазией и метастазированием (Gao GF, Vande Woude GF. Сигнальный путь SR-Met при прогрессировании опухолей, Cell Res, 2005, 15(1): 49-51). Гиперэкспрессия c-Met выявляется в случаях гепатоцеллюлярной карциномы человека, холангиокарциномы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака щитовидной железы, плевральной мезотелиомы, и т.д., особенно при метастатических опухолях. Его роль может включать влияние на соединение опухолевых клеток, стимуляцию деградации внеклеточного матрикса, провоцирование ангиогенеза и развитие пролиферации клеток. Все это указывает, что c-Met является важной мишенью для лечения рака. В настоящее время, блокировка передачи сигнала HGF/c-Met является важной стратегией в противоопухолевой терапии. Поскольку ингибиторы c-Met, особенно низкомолекулярные ингибиторы, используемые в качестве противоопухолевых препаратов в основном находятся на стадии клинических исследований и еще не поступили в продажу, а лекарственные препараты на основе антител часто более дорогостоящи, открывается широкое пространство для разработки этих ингибиторов. Соответственно, c-Met киназа является перспективным объектом в исследованиях противоопухолевых наркотиков. Хотя многие ингибиторы разработаны против этого сигнального пути, их структуры довольно ограничены. Это применение подразумевает создание нового класса конденсированных пятичленных гетероциклических пиридиновых соединений и обнаруживает, что они обладают требуемой c-Met ингибиторной активностью.

Одна из целей данной заявки заключается в создании конденсированных пятичленных гетероциклических пиридиновых соединений, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Указанные соединения имеют структуры, показанные в нижеприведенных формулах, представляют собой ингибиторы протеин-тирозин киназы и особенно эффективны в подавлении протоонкогена c-Met.

Другой целью данной заявки является создание способа получения соединений, имеющих структуры, показанные в приведенных ниже формулах, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Еще одна цель данной: заявки заключается в применении соединений, имеющих структуры, показанные в приведенных ниже формулах, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственных средств, выступающих в качестве ингибиторов протеин-тирозин киназы, в частности, ингибиторов c-Met.

Еще одна цель данной заявки заключается в применении соединений, имеющих структуры, показанные в приведенных ниже формулах, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозин киназой в естественных условиях, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием рака, в частности, для получения лекарственных средств для лечения или профилактики роста опухолей и метастазов.

Еще одна цель данной заявки заключается в создании лекарственного препарата, включающего соединение, имеющее структуру, показанную в формуле I, его фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активного ингредиента; указанный лекарственный препарат может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одна цель данной заявки заключается в применении вышеупомянутого лекарственного препарата для получения лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозин киназой в естественных условиях, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием рака, в частности, для получения лекарственных средств для лечения или профилактики роста опухолей и метастазов.

Еще одна цель данной заявки заключается в создании способа профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозин киназой в естественных условиях, а также заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием рака у пациентов, нуждающихся в этом. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру, показанную в формуле, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, либо лекарственного препарата, включающего соединение, структура которого показана в приведенной ниже формуле, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, либо их смеси в качестве активного ингредиента.

На фиг. 1 показано воздействие соединения, созданного с применением данного изобретения, на рост рака легких человека ксенотрансплантата ЕВС-1 у бестимусных мышей.

На фиг. 2 показано водействие соединения, созданного с применением данного изобретения, на рост клетки злокачественной глиобластомы человека ксенотрансплантата U87MG у бестимусных мышей.

В соответствии с первым аспектом заявленного изобретения, оно обеспечивает получение конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения, имеющего структуру согласно формуле (X), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

при этом

X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере один из них - X, Y или Z - представляет собой N, при условии, что когда X это N, Z это N;

W и V, каждый в отдельности, выбирают из Н, галогена, незамещенного или галогензамещенного алкила C₁-C₄, незамещенного или галогензамещенного алкокси C₁-C₄, нитро или циано;

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный арил С₆-С₂₀; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенный из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенный из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С₁-С₆, алкокси C₁-С₆, алкилкарбонил C₁-С₆, алкоксикарбонил C₁-С₆, -NRaR_b, -C(O)(NR_aR_b), -OC(O)-R_f, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-4 R₃, или незамещенный 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенный из N, О и S, или 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенных из N, О и S, замещенный 1-4 R₄;

R₂ представляет собой циано; алкоксикарбонил C₁-C₄; -NR_cR_d; замещенный или незамещенный арил С₆-С₂₀; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, алкилендиокси C₁-C_4, незамещенный или галоген- или NR_cR_d-замещенный алкил С₁-С₆, либо циклоалкил С₃-С₆, алкокси С₁-С₆, сульфамид С₁-С₆, -NR_aR_b, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, -NR_aR_b, -C(O)R', морфолинил, морфолинил метил, или незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;

при этом R₃ представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₄ алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С_1-С₆, алкокси C₁-C₆, -NR_aR_b, -C(O)R' или морфолинил;

R₄ представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный алкил С₁-С₆, алкокси С₁-С₆, -NR_aR_b, -C(O)R', либо незамещенный или С₁-С₆ алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил;

R' представляет собой алкил С₁-С₆, алкокси С₁-С₆, -NR_aR_b, либо незамещенный или галоген- или C₁-C₆ алкил-замещенный 4-7-членный гетероциклил;

R'' представляет собой С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆ алкоксикарбонил, С₃-С₆ циклоалкилкарбонил, либо незамещенный или замещенный бензоил, где заместитель выбран из атома галогена, C₁-С₆алкила, и галоген-замещенного C₁-С₆ алкила;

R_a и R_b, каждый в отдельности, представляют собой Н, C₁-С₆ алкил или C₁-С₆ алкилкарбонил;

R_c и R_d, каждый в отдельности, представляют собой Н или C₁-С₆ алкил; в качестве альтернативы, R_c и R_d, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;

R_f представляет собой алкил C₁-С₆, либо незамещенный или галоген- или C₁-С₆ алкил-замещенный 4-7-членный гетероарил;

Применительно к целям настоящего изобретения термин «алкил», используемый в настоящем документе, относится к незамещенной или замещенной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6 атомов и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода), если не указано иное. Предпочтительно, алкил включает, без ограничения, замещенный или незамещенный метил, этил, пропил, изопропил и бутил. Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к ароматической циклической группе углерода. Предпочтительно, арил включает, без ограничения, фенил, толил, ксилил, куменил, нафтил, бифенил и флуоренил. Эти группы могут быть замещенными или незамещенными. Термин «гетероарил», используемый в настоящем документе, относится к ароматической группе гетероциклила, которая может быть моноциклической или бициклической. Предпочтительно, гетероарил включает, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, пиридинил, пиразинил, тиазолил, пиразолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, бензотиазолил, бензофуранил, индола индолил, изоиндолил, и тому подобное. Термин «гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной циклической группе, содержащей атом(ы) углерода и от 1 до 5 гетероатомов. Предпочтительно, гетероциклил в данном изобретении включает, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и пиперидинил. Термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I. Предпочтительно галоген представляет собой F, Cl и Br, а более предпочтительно - Cl и F. Термин «замещенный» означает замену одного или более, например, 2 или 3, атомов водорода в группе заместителем (ями); например: одинарное, двойное или тройное замещение. Специалисту в данной области будет понятно, что, когда этот термин используется в настоящем описании, он означает какие-либо конкретные средства замещения, которые прямо и конкретно раскрыты, если не указано иное. представляет собой простую или двойную связь, и X, Y и Z подчиняются теории валентных связей. В данном описании заместители выражены посредством тех же обозначений и имеют одинаковые определения, если не указано иное.

В одной из модификаций настоящего изобретения W и V, каждый в отдельности, выбраны из Н, галогена, незамещенного или галогензамещенного С₁-С₄ алкила. В более предпочтительном варианте, W представляет собой Н, а V независимо выбран из водорода, галогена, незамещенного или галогензамещенного С₁-С₄ алкила.

В любом из указанных выше вариантов, X и Z представляют собой N, Y представляет собой углерод. В другом предпочтительном варианте, X и Z представляют собой С, a Y представляет собой N. В другом предпочтительном варианте, X представляет собой С, a Y и Z - N.

В любом из указанных выше вариантов, R₁ представляет собой замещенный или незамещенный арил С₆-С₁₀; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранный из N, О и S. Более предпочтительно, чтобы R₁ был выбран из замещенного или незамещенного фенила, нафтила, изоксазолила, 8-10-членного гетероарила, содержащего от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, S (например, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]имидазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил и т.п.). Заместитель (заместители) в R₁ представляет собой галоген, нитро, циано, галоген, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С₁-С₅-алкил, гидроксил, С₁-С₅ алкокси, С₁-С₅ алкилкарбонил, С₁-С₅ алкоксикарбонил, -NR_aR_b, -C(O)(NR_aR_b), -OC(O)-R_f, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R₃, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R₄; при этом, гетероарил предпочтительно представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиранил, пиридинил, морфолинил, оксазинил, пиразинил (где R_a, R_b, R_f, R₃, R₄ определены, как любая из вышеописанных модификаций изобретения или предпочтительная модификация). Указанный заместитель (заместители) может замещать любой водород в группе R₁.

В любом из указанных выше вариантов, R₂ предпочтительно представляет собой циано; С₁-С₄ алкоксикарбонил; -NR_cR_d; -NHC(O)-R_e; замещенный или незамещенный С₆-С₁₀ арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, включающий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; либо замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S. В частности, R₂ выбирают из замещенного или незамещенного фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, 2Н-имидазолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, изоксазолила, оксазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 2Н-пиранила, 4Н-пиранила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиперазинила, цис-s-триазинила, 4Н-1,2-оксазинила, 2Н-1,3-оксазинила, 1,4-оксазинила, морфолинила, азепинила, оксепинила, 4Н-1,2-диазепинила, инденила, 2Н-инденила, бензофуранила, изобензофуранила, индолила, 3Н-индолила, 1Н-индолила, бензоксазолила, 2Н-1-бензопиранила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, 2Н-1,4-бензооксазинила, пирролидинила, пирролинила, хиноксалинила, фуранила, тиенила, бензимидазолила. Более предпочтительно, чтобы R₂ был выбран из замещенного или незамещенного фенила, нафтила, пиразолила, пирролила, тиенила, пиридинила, фуранила, тетрагидропиридина, 1,4-бензодиоксанила, изохинолинила. Заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₄ алкилендиокси, незамещенный С₁-С₅ алкил или С₁-С₅ алкил, замещенный галогеном или -NR_cR_d, С₁-С₅ алкокси, С₁-С₅ сульфамид, -NR_aR_b, -C(O)R', морфолинил, или незамещенный или R''-замещенный пиперидинил (где R_c, R_d, R_e, R', R'' имеют значения, указанные в любом из вышеперечисленных вариантов или предпочтительных вариантов). Указанный заместитель может замещать любой водород в группе R₂.

В любом из указанных выше вариантов R₃ предпочтительно представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₄ алкилендиокси, незамещенный С₁-С₅ алкил или С₁-С₅ алкил, замещенный галогеном или морфолинилом, C₁-C₅ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R' или морфолинил. R₄ представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С₁-С₅ алкил, С₁-С₅ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R', либо незамещенный или С₁-С₅ алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил; R' представляет собой алкил С₁-С₅, алкокси С₁-С₅, -NR_aR_b, либо незамещенный 5-6-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероциклил, замещенный галогеном или С₁-С₅ алкилом. R'' представляет собой С₁-С₅ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, С₁-С₅ алкилкарбонил, С₁-С₅ алкоксикарбонил, С₃-С₆ циклоалкилкарбонил, либо незамещенный бензоил или бензоил, замещенный заместителем (ями), выбранным из галогена, С₁-C₅ алкила, и галоген-замещенного С₁-С₅ алкила; R_a и R_b, каждый в отдельности, представляют собой Н или С₁-С₅ алкил; R_c and R_d, каждый в отдельности, представляют собой Н или С₁-С₅ алкил; в качестве альтернативы, R_c и R_d, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил; R_e представляет собой незамещенный С₆-С₂₀ арил или С₆-С₂₀ арил, замещенный С₁-С₆-алкил или галоген или С₁-С₆ алкокси, незамещенный или галогензамещенной С₁-С₆-алкил; R_f представляет собой С₁-С₆-алкил или незамещенный или галоген- или С₁-С₆ алкил-замещенный 4-7-членный гетероарил (например, предпочтительно фуранил, пирролил, тиенил).

В лучшем варианте осуществления настоящего изобретения W и V, каждый в отдельности, выбраны из водорода, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄ алкокси; X and Z представляют собой N, a Y - С;

R₁ это ,

или ;

где R_m представляет собой Н, галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный C₁-C₄ алкил; С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ алкилкарбонил, С₁-С₄ алкоксикарбонил, -NR_aR_b, -C(O)(NR_aR_b), -OC(O)-R_f; незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R₃, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R₄; при этом указанный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиранила, пиридинила, морфолинила, оксазинила, пиразинила.

R₂ представляет собой циано; алкоксикарбонил C₁-C₄; -NR_cR_d; -NHC(O)-R_e; замещенный или незамещенный арил С₆-С₂₀; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, алкилендиокси C₁-C₄, незамещенный алкил C₁-С₆ либо циклоалкил С₃-С₆, или алкил C₁-С₆ либо циклоалкил С₃-С₆, замещенный галогеном или -NR_cR_d, алкокси C₁-C₆, сульфамид C₁-C₆, -NR_aR_b, -C(O)R', морфолинил, морфолинил метил, или незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;

R₃ представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₂ алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С₁-С₄ алкил, С₁-C₄ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R' или 4-морфолинил;

R₄ представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R', 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;

R' представляет собой С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, -NR_aR_b или 4-метилпиперазинил;

R'' представляет собой C₁-C₄ алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₁-С₄ алкилкарбонил, C₁-C₄ алкоксикарбонил, С₃-С₆-циклоалкилкарбонил или п-трифторметилбензоил;

R_a и R_b, каждый в отдельности, представляют собой Н, С₁-С₄ алкил или С₁-C₄ алкилкарбонил;

R_e представляет собой незамещенный С₆-С₂₀ арил либо С₆-С₂₀ арил, замещенный С₁-С₆ алкилом или галогеном или С₁-С₆ алкокси, незамещенный или галогензамещенный С₁-С₆ алкил;

R_f представляет собой алкил C₁-C₆, либо незамещенный 4-7-членный гетероарил или 4-7-членный гетероарил, замещенный галогеном или C₁-C₆ алкилом; указанный 4-7-членный гетероарил выбран из фуранила, пирролила, тиенила.

В другом варианте настоящего изобретения, конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение имеет структуру, показанную ниже в формуле I:

где R₁ представляет собой замещенный или незамещенный арил С₆-С₂₀; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆ алкоксикарбонил, -NR_aR_b, -C(O)(NR_aR_b), незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-4 R₃, или незамещенный 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, замещенный 1-4 R₄;

R₂ представляет собой замещенный или незамещенный С₆-С₂₀ арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₄ алкилендиокси, незамещенный С₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкил, замещенный галогеном или -NR_cR_d, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ сульфамид, -NR_aR_b, -C(O)R', морфолинил, либо незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;

при этом R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₄ алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С₁-С₆, C₁-C₆ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R' или морфолинил;

R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный алкил С₁-С₆, алкокси С₁-С₆, -NR_aR_b, -C(O)R', либо незамещенный или С₁-С₆ алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил;

R' представляет собой C₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, -NR_aR_b, либо незамещенный или галоген- или C₁-С₆ алкил-замещенный 4-7-членный гетероциклил;

R'' представляет собой C₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆ алкоксикарбонил, С₃-С₆ циклоалкилкарбонил, либо незамещенный бензоил или бензоил, замещенный заместителем выбранным из галогена, С₁-С₆ алкила, или галоген-замещенного C₁-C₆ алкила;

R_a и R_b, каждый в отдельности, представляют собой Н или С₁-С₆ алкил;

R_c и R_d каждый в отдельности, представляют собой Н или C₁-С₆ алкил;

в качестве альтернативы, R_c и R_d, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;

X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере один из них - X, Y или Z - представляет собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N;

представляет собой простую или двойную связь, и X, Y и Z подчиняются теории валентных связей.

В вариантах осуществления, описанных выше, предпочтительно, в соединении формулы I, R₁ представляет собой замещенный или незамещенный арил С₆-С₁₀; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С₁-С₅ алкил, C₁-C₅ алкокси, С₁-С₅ алкилкарбонил, С₁-С₅ алкоксикарбонил, -NR_aR_b, -C(O)(NR_aR_b), незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R₃, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, замещенный 1-4 R₄;

Предпочтительно, в соединении формулы I, R₂ представляет собой замещенный или незамещенный С₆-С₁₀ арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₄ алкилендиокси, незамещенный С₁-С₅ алкил или С₁-С₅ алкил, замещенный галогеном или -NR_cR_d, С₁-С₅ алкокси, С₁-С₅ сульфамид, -NR_aR_b, -C(O)R', морфолинил, либо незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;

Предпочтительно, R₃ представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₄ алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С₁-С₅, С₁-С₅ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R' или морфолинил.

Предпочтительно, R₄ представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С₁-С₅ алкил, С₁-С₅ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R', либо незамещенный или С₁-С₅ алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил.

Предпочтительно, R' представляет собой С₁-С₅ алкил, С₁-С₅ алкокси, -NR_aR_b, либо незамещенный или галоген- или C₁-C₅ алкил-замещенный 5-6-членный гетероциклил;

Предпочтительно, R'' представляет собой С₁-С₅ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, С₁-С₅ алкилкарбонил, С₁-С₅ алкоксикарбонил, С₃-С₆ циклоалкилкарбонил, либо незамещенный бензоил или бензоил, замещенный заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₅ алкила, и галоген-замещенного C₁-C₅ алкила;

Предпочтительно, R_a и R_b, каждый в отдельности, представляют собой Н или С₁-С₅ алкил;

Предпочтительно, R_c и R_d, каждый в отдельности, представляют собой Н или С₁-С₅ алкил; либо R_c и R_d, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;

Предпочтительно, X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой Н или С, и по крайней мере один из них - X, Y или Z - представляет собой азот; X, Y и Z подчиняются теории валентных связей. Более предпочтительно, X и Z представляют собой N, Y представляет собой С. В другом предпочтительном варианте, X и Z представляют собой С, a Y представляет собой N. В другом предпочтительном варианте, X представляет собой С, a Y и Z - N.

Более предпочтительно, в соединении формулы I, R₁ представляет собой замещенный или незамещенный арил С₆-С₁₀; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, C₁-C₄ алкилкарбонил, С₁-С₄ алкоксикарбонил, -NR_aR_b, -C(O)(NR_aR_b), незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R₃, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, замещенных 1-3 R₄;

Более предпочтительно, в соединении формулы I, R₂ представляет собой замещенный или незамещенный С₆-С₁₀ арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-C₂ алкилендиокси, незамещенный или галоген- или -NR_cR_d-замещенный С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ сульфамид, -NR_aR_b, -C(O)R', морфолинил, либо незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;

Более предпочтительно, R₃ представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₂ алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С1-С4, С1-С₄ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R' или морфолинил;

Более предпочтительно, R₄ представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R', либо незамещенный или С₁-С₄ алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил.

Более предпочтительно, вышеупомянутый R' представляет собой С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, -NR_aR_b или 4-метилпиперазинил;

Более предпочтительно, вышеупомянутый R'' представляет собой С₁-С₄ алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₁-С₄ алкилкарбонил, С₁-С₄ алкоксикарбонил, С₃-С₆циклоалкилкарбонил, или п-трифторметилбензоил;

Более предпочтительно, вышеупомянутые R_a и R_b, каждый в отдельности, представляют собой Н или С₁-С₄ алкил;

Предпочтительно, R_c и R_d, каждый в отдельности, представляют собой Н или С₁-С₄ алкил; либо R_c и R_d, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;

Более предпочтительно, 1 или 2 из вышеупомянутых X, Y и Z представляют собой N, тогда как остальные представляют собой С, а X, Y и Z подчиняются теории валентных связей.

Еще более предпочтительно, в соединении Формулы I, R₁ представляет собой ,

или .

Более предпочтительно, в соединении Формулы I, R₂ представляет собой ,

или .

где указанный R_m представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С₁-С₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, С₁-С₄ алкилкарбонил, С₁-С₄ алкоксикарбонил, -NR_aR_b, -C(O)(NR_aR_b), незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R₃, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R₄;

Вышеуказанный R_n представляет собой галоген; нитро; циано; С₁-С₂ алкилендиокси; незамещенный или галоген-, диметиламино-, 4-морфолинил-, 1-азиридинил-, 1-азетидинил-, 1-тетрагидропиролил-, 1-пиперидинил- или 1-гомопиперидинил-замещенный С₁-С₄ алкил; С₁-С₄ алкокси; C₁-C₄ сульфамид; -NR_aR_b; -C(O)R'; 4-морфолинил; или незамещенный или R'' - замещенный пиперидинил;

при этом вышеуказанный R₃ представляет собой галоген, нитро, циано, С₁-С₂ алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил C₁-C₄, С₁-С₄ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R' или 4-морфолинил;

вышеуказанный R₄ представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, -NR_aR_b, -C(O)R', 4-пип