Т с- -'^-rrvaa«зандоц аг>&>& библиотека'мба (швейцария)—•*—.—-._«_ lllr"?..,—=^

Т с- -'^-rrvaa«зандоц аг>&>& библиотека'мба (швейцария)—•*—.—-._«_ lllr"?..,—=^

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е 350253

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Сооотокиз

Социолиотичеокиз рвопублик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 28.XII.1964 (№ 935533/23-4) и Кл С 07d 27/04

С 07с1 29/12

Приоритет

Комитет ло делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 04.1Х.1972. Бюллетень № 26

УДК 547.495.1 541 07 (088.8) Дата опубликования описания 2.11.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

3рНсТ Юккер и Адольф И. Линденман (Швейцария) ВСКСО1гт РНАЯ

Иностранная фирма ПЛТ1 11 т.с ВАЯЯ

«Зандоц Аг» цттбпH ëåèà ЫБ (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧКНИЯ 1-ЕТЕРОЦИК

ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ нм (сн

{ш) R1

so,-и-с=о

1 е В, г

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 1

Б1 -во,-NH-CO-M (cHg) (I)

В2 и их аддитивных солей скислотами, где R> обозначает атом водорода, первичную амино- или ацетиламиногруппу, Кз — атом галоида или метильная группа, а и равно 2 или 3.

Согласно изобретению новые гетероциклические производные сульфонилкарбаминовой кислоты и их аддитивные соли с кислотами получают взаимодействием производного сульфонилкароаминовой кислоты общей формулы 11 где R1 — водород или ацетиламиногруппа, Ка имеет указанные значения, Ra — водород, Z — галоид, окси-, низшая алкокси-, амино- или ацетиламиногруппа, или Z и R вместе образуют вторую связь между атомом углерода и азота, подвергают взаимодействию с ам тнлм общей формулы 111 где и имеет указанные значения, при температуре 20 — 140 С в инертном органическом растворителе, переводом наличной ацетиламиногруппы (в случае необходимости) в первичную аминогруппу и переводом полученного соедипе15 ния общей формулы 1 в его аддитивные соли с кислотами.

В качестве исходных веществ общей формулы II могут служить, например, толуол-, xlopбензол, фторбензол-, бромбензол- илп ацетил20 аминобензолсульфонилкарбаминоная кислота, Нх хлорпды, оромиды, метиловый пли этиловый эфиры, а также амид (производное мочевины) или ацетиламид (производное ацетилмочевины) .

25 В качестве исходных веществ обшей формулы II могут служить также, в случае когда Z и R> образуют вторую связь между углеродом и азотом, сульфонилпзоцианаты, например толил-, хлорфенил-, фторфенил-, бромфенил- или

30 ацетиламинофенилсульфоизоцианаты.

350253

3

В качестве исходных веществ общей формулы II могут быть использованы: при n=2 нортропан или иначе 8-азабицикло- (3,2,1) -октан, а при п 3 гранатанин или иначе 9-азабицикло- (3,3,1) -нонан.

Практически предлагаемый способ проводят, например, путем взаимодействия нортролана или гранатанина с соединением общей формулы II, например с метиловым или этиловым эфиром п-толуол- или п-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты, в индифферентном безводном ограническом растворителе, например в абсолютном бензоле или абсолютном толуоле, путем отгонки растворителя в течение

2 — 3 час при непрерывном введении растворителя таким образом, чтобы первоначальный объем реакционной массы в колбе оставался без изменений. Конечный продукт затем выделяют известным методом и очищают перекристаллизацией.

При использовании в качестве исходного вещества общей формулы I I сульфонилизоцианата поступают, например, следующим образом. К раствору сульфонилизоцианата в индифферентном безводном органическом растворителе, например к п-толуол-, n-хлорбензол-, n-фторбензол-, или ацетиламинобензолсульфоизоцианата в абсолютном бензоле или абсолютном толуоле, медленно прп комнатной температуре приливают раствор нортропана или гранатанина в таком же растворителе. Реакционной смеси дают выдержку в течение нескольких часов (для полного завершения реакции), если нужно, то подогревают, затем выделяют и очищают конечный продукт известными способами.

В случае использования в качестве исходного вещества общей формулы II производных сульфонилмочевины (амидбензолсульфонилкарбаминовой кислоты) способ целесообразно осуществлять следующим образом. Смесь производного сульфонил-мочевины, на пример

N - (п-хлорбензолсульфонил) - Р - ацетилмочевины и нортропана или гранатанина в абсолютном толуоле или абсолютном ксилоле, предпочтительно в токе азота нагревают в течение 1 — 2 час при 100 — 140 С, затем растворитель отгоняют, а конечный продукт выделяют и очищают известными способами.

Изобретение предусматривает также получение аддитивных солей полученных конечных продуктов формулы I с кислотами.

Перевод данных соединений в соли можно осуществлять известным способом — обработкой органическими или неорганическими кислотами. Предпочтительными солями являются, например, хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, ацетаты, малонаты, фумараты, малеинаты, тартраты, малеаты, гексагидробензоаты или и-толуолсульфон аты.

Новые соединения обладают значительными фармакодинамическими свойствами при незначительной токсичности.

В последующих примерах, иллюстрирующих изобретение, но не ограничивающих его объем, 5

45 температурные условия приведены в градусах

Цельсия.

Пример 1. 8-(п-Толилсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло (3 2,1)-октан

Из раствора 4,9 г этилового эфира и-толилсульфонилкарбaминîBoé кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола отгоняют при 100 С растворитель в течение 3 час, одновременно приливая свежий бензол для сохранения первоначального объема реакционной массы. Таким образом отгоняется этанол, выделяющийся в результате реакции. Затем полностью отгоняют бензол под вакуумом (15 мм рт. ст.), а твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. После перекристаллизации из бензола и диоксана вещество плавится при

135 — 137 С.

Пример 2. 8-(n-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан

Из 5,3 г этилового эфира и-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола получают необходимое соединение, как описано в примере 1. Очистку конечного продукта после упарки бензола производят двойной перекристаллизацией твердого остатка из смеси этанола с эфиром, т. пл. 178 — 180 С.

Пример 3. 8-(3-Ацетиламино-4-метилбензолсульфонилкарбамоил) - 8 - азабицикло(3,2,1) -октан

Суспензию 600 г этилового эфира 3-ацетиламино-4 - метилбензолсульфонилкарбаминовой кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола кипятят в течение 4 час, причем образуется маслянистый продукт. После охлаждения до комнатной температуры бензол сливают, а маслянистый остаток обрабатывают этанолом, причем выкристаллизовывается

8-(3-ацетиламино - 4 - метилбензолсульфонилкарбамоил) -8-азабицикло- (3,2,1) -октан, т. пл.

229 †2 С.

Пример 4. 8-(3-Амино-4-метилбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан

Получают омылением 8- (3-ацетиламино-4метилбензолсульфонилкарбамоил) — 8-азабицикло-(3,2,1) -октана Зн. едким натром. Это соединение выделяют из реакционной смеси обработкой разбавленной уксусной кислотой (рН около 5,5). Амор фный продукт.

Пример 5. 8-(и-Толилсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан К раствору 3,0 г п-толуолсульфонилизоцианата в 100 л л абсолютного бензола приливают медленно при комнатной температуре раствор

1,7 г нортропана в 40 л л абсолютного бензола при помешивании. Реакционной массе дают выдержку и затем отгоняют бензол при давлении 15 мм рт. ст. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола с петролей.ным эфиром, а затем из бензола и диоксана, т. пл. 135 — 137 С.

Пример 6. 8-(и-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан

350253

Ны (сн,) К, S02 Мн 0 М (CH?i

Составитель А. Елинсон

Техред Е. Борисова

Корректоры В. Жолудева и О. Усова

Редактор Е. Хорина

Заказ 71/19 Изд. № !854 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

К раствору 2,2 г и-хлорбензолсульфонилизоцианата в 60 мл абсолютного бензола приливают по каплям в течение 45 мин при перемешивании раствор 1,1 г нортропана в 40 мл абсолютного бензола. Для доведения реакции до конца в течение 4 час при перемешивании нагревают прп 80 . Затем отгоняют бензол под вакуумом (15 и.и рт. ст.). Полученный твердый остаток дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром, т. пл. 178 — 180 .

Пример 7. 8-(и-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан

Смесь 3,5 г N>-(n-хлорбензолсульфонил) -N-ацетилмочевины и 1,4 г нортропана в 8 л1л абсолютного ксилола нагревают в течение 2 час при 130 — 140 в атмосфере азота. Затем ксилол отгоняют под вакуумом (15 яя рт. ст.), а твердый остаток растирают с водой. Отфильтровывают, осадок (на фильтре), сушат и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира, т, пл. 178 — 180 С.

Пример 8. 9-(n-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-9-азабицикло-(3,3,1)-конан

Из раствора 4,3 г 9-азабицикло-(3,3,1)-нопана и 9,1 г этилового эфира и-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты в 200 нл бензола отгоняют в течение 3 час при 100 С растворитель, одновременно приливают свежий бензол, сохраняя первоначальный объем реакционной массы. Таким образом отгоняется этанол, выделяющийся в результате реакции. Затем полностью отгоняют бензол под вакуумом, а твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 156 †1 .

Предмет изобретения

1. Способ получения гетероциклических производных сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 1 где R — водород, первичная амино- или ацетиламиногруппа, R2 — галоид или метильная группа, п равно 2 или 3, или их солей с органическими или неорганическими кислотами, отличающийся тем, что производное сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 11

15 где К1 — водород или ацетиламиногруппа, Кз имеет указанные значения, Кз — водород, Z — галоид, окси-, низшая алкокси-, ами20 но- или ацетиламиногруппа, или R> и Z совместно образуют вторую связь между атомом углерода и азота, подвергают взаимодействию с амином общей формулы 111

30 где п имеет указанные значения, при температуре 20 — 140 С в инертном органическом растворителе с последующим выделением полученного производного обычными приемами или обработкой его органической или неорга35 нической кислотой.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, с целью получения производного сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 1, где R — первичная аминогруппа, полученное

40 гетероциклическое производное сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 1, где Ri — ацетиламиногруппа, подвергают гидролизу в присутствии едкой щелочи.