Способ получения 5-арил-(или гетероарил)-3-окси 1н-1,5- бензодиазепин-2,4-(3н,5н)-дионов

Способ получения 5-арил-(или гетероарил)-3-окси 1н-1,5- бензодиазепин-2,4-(3н,5н)-дионов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

гесса.;

ГАТЕЙ гтг

Q н, Jл и -> <г .

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (»> 460627

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл.С 074 53/04 (22) Заявлено 24.01.72 (21) 1740811/1926940/

/23-4 (32) Приоритет 27.01.71 (31) P 2103745.6 (33) ФРГ

Опубликовано 15.02.75. Бюллетень М 6

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Ао A8JIBM изобретении и открытий (53) УДК 547.781.3 (088.8) Дата опубликования описания 16.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл-Гейнц Вебер, Адольф Бауэр, Петер Даннеберг и Клаус Минк (evr) Иностранная фирма

«К.Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-(ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ)-3ОКСИ-1Н-1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2,4-(ЗН, 5Н)-ДИОНОВ

Ят ! О 0+8

C=N=N .R Х вЂ” P

1 в, 10

1< сФ

С11-О 1 и С

И5 1 0 1т

Изобретение относится к способу получения новых 1,5-бензодиазепинов с ценными фармакологическими свойствами. Способ основан на известной реакции гидролиза 2-диазо-1,3-дикетонов и позволяет получать соединения, которые обладают лучшими свойствами, чем известные аналоги подобного действия.

Описывается способ получения соединений общей формулы 1 где R> означает атом водорода, нормальную или разветвленную алкильную группу с

1 — 4 атомами углерода, которая в от-положении может быть замещена оксигруппой, аллил- или циклопропилметильную группу;

К2 — фенильный радикал, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой, или пиридильный радикал; Яз — атом фтора, хлора или брома или трифторметильную или нитрогруппу.

Бензодиазепины формулы 1 получают кипя5 чением соединения общей формулы II

15 где К2 и Кз имеют вышеуказанные значения, а Ri имеет вышеуказанное значение за исключением водорода, с водой в присутствии инертного растворителя с добавкой небольшого количества медного поропгка или соли

20 меди.

Целевые продукты формулы 1, в которых

R> означает атом водорода, в случае необходимости могут быть проалкилированы с игпользованием солей щелочного металла соот25 ветствующего соединения формулы 1 и алкилирующих средств.

Если в формуле 1 R1 означает то-оксиалкильный радикал, то оксиалкильная группа

460627

60 может быть введена посредством реакции обменного разложения соединения общей формулы I, где R> означает водород, с алкиленоксидом в присутствии сильного основания, например тритона В, в среде растворителя.

По предложенному способу могут быть получены следующие целевые продукты:

3-окси -5- фенил-7-трифторметил- I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

7-бром-3-окси -5- фенил -IН-1,5- бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;

7-хлор-Ç-окси-5-фенил- I Н-1,5-бензодиазепин2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

3-окси-1-метил-5-фенил-7-трифторметил- IН1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;

7-бром-3-окси-1-метил -5 - фенил-IН-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -диод;

7-хлор-3-окси-1-метил — 5 — фенил-I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;

7-фтор-Ç-окси- I-метил-5-фенил-I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;

3-окси-1- метил-7-нитро-5-фенил-I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;

1-этил-7-бром-3-окси-5- фенил-IН-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;

1-этил-3-окси-5- фенил -7- трифторметил-I Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5H) -дион;

3 - окси — 1 - метил — 5 - (о - трифторметилфенил) -7- трифторметил - IН - 1,5 - бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

3 - окси - 5 — (о - трифторметилфенил) - 7хлор- I Н - 1,5 - бензоди азепин — 2,4 — (ÇH, 5Н)дион;

3-окси - 1 - метил - 5 - (м-нитрофенил)-7трифторметил - IН - 1,5 - бензодиазепин-2,4(3H, 5Н) -дион;

5- (n-хлорфенил) - 3 - окси - 1 - метил-7трифторметил — IН - 1,5 - бензодиазепин-2,4(3H, 5Н) -дион;

3 - окси - 1 - изопропил - 5 - фенил-7-трифторметил - IН вЂ” 1,5 - бензодиазепин - 2,4(ЗН, 5Н) -дион;

3 - окси - 1 - оксиэтил - 5 — фенил - 7 — трифторметил - IН - 1,5 - бензодиазепин - 2,4(3H, 5Н) -дион;

1 — аллил - 3 — окси — 5 - фенил — 7 - трифторметил - IН - 1,5 - бензодиазепин — 2,4(3H, 5Н) -дион;

5 - (о - фторфенил) - 3 - окси - 1 — метил-7трифторметил - IН - 1,5 - бензодиазепин - 2,4(3H, 5Н) - дион; 7 - хлор - 3 - окси - 1 - метил - 5 - (о - трифторметилфенил) - IН - 1,5бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;

5 - (м - фторфенил) - 3 - окси - 1 - метил-7трифторметил — IН - 1,5 - бензодиазепин - 2,4(3H, 5Н) -дион;

3 - окси - 1 - метил - 5 - (м - нитрофенил)7 - трифторметил - IН - 1,5 - бензодиазепин2,4-(ЗН, 5Н)-дион;

5 - (n - хлорфенил) - 3 - окси - 1 - метил-7трифторметил - IН - 1,5 - бензодиазепин - 2,4(3H, 5Н) -дион;

4

7 - хлор - 3 - окси - 1 - метил - 5 - (n - пиридил) - IH - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н) -дион;

7- бром -3-окси -1-метил-5- (а- пиридил) — IH - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ÇH, 5Н) -дион.

Исходные соединения формулы II получают реакцией обменного разложения соответственно замещенного I Н-1,5-бензодиазепин2,4-(ÇH, 5Н)-диона с тозилазидом в присутствии гидрида натрия.

Пример 1. 3-Окси-1-метил-5-фенил-7-трифторметил-IН-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н)дион.

18 г (0,05 моль) 3-диазо-1-метил-5-фенил-7трифторметил- IН - 1,5 - бензодиазепин - 2,4диона нагревают в смеси 100 мл ацетонитрила и 10 мл воды с 1 r медного порошка. При

50 — 60 С начинается выделение азота, которое оканчивается через 15 мин, Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают, а остаток кристаллизуют из ацетонитрила или диоксана. Выход 14 г (80 ), т. пл. 245—

248 С.

Пример 2. 7-Хлор-3-окси-1-метил-5-п-пиридил-IН-1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ÇH, 5Н)дион.

55 г (0,25 моль) 3-диазо-7-хлор-1-метил-5пиридил-1,5-бензодиазепин-2,4-диона добавляют при 50 — 60 С и перемешивании в течение 15 мин к смеси 250 мл ацетонитрила и

25 мл 5 -ного сульфата меди.

Реакционную смесь выдерживают в течение 30 мин, отфильтровывают и охлаждают.

Выпавшие кристаллы собирают. После упаривания из маточника получают дополнительное количество продукта, который перекристаллизовывают из метанола.

Выход 5,9 г (79 ), т. пл. 204 — 206 С.

Пример 3. 3-Окси-1-метил-5-фенил-7-трифторметил-I Н-1,5-бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)дион.

3 4 г 3-окси-5-фенил-7-трифторметил-I Н-1,5бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -диона (т. пл.

260 — 264 С) в 200 мл тетрагидрофурана смешивают с 500 мг 50 -ного гидрида натрия.

Через 30 мин добавляют в реакционную смесь

20 мл йодистого метила и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь упаривают, забирают в хлористый метилен, промывают, высушивают, упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. Выход 2,9 г (78 ), т. пл. 245 — 248 С.

Аналогично получают следующие соединения общей формулы 1

460627

Пример

R, Т. пл., С

Ra — Св! ь — С,Н, — С,Н, — С,Нь — С,Н, о — СР,— С,Н, 0 — No,— с,н, о — F — С,Н, 12 — СН

218 †2

13

14

15 о — С! — С,Нв — С,Н, о Вг С Н4

188 †1

178 †1

253

CF3

CF3

16

201 †2 — СеН, CF3

17

18

СР, СР3

Cl — С,Н, — СеНь — С„Н, Предмет изобретения быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой, или пиридильный радикал; R3 — атом фтора, хлора или брома или трифторметильную или нитрогруппу, о т5 л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II

1. Способ получения 5-арил- (или гетероарил) -3-окси-1Н - 1,5 - бензодиазепин-2,4- (3H, 5H) -дионов формулы 1

Я1 О

1 х сФ 1-I ОН в1 — С 3

1 2

15 где R> означает атом водорода, нормальную или разветвленную алкильную группу с

1 — 4 атомами углерода, которая в случае необходимости в (0-положении может быть замещена оксигруппой, аллил- или циклопропилметильную группу; Кз — фенильный радикал, который в случае необходимости может где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, R< имеет вышеуказанное значение за исключением водорода, кипятят с водой в инертном

20 растворителе в присутствии медного порошка или соли меди, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Составитель Б. Чернов

Техред Т. Миронова Корректор Н. Лебедева

Редактор T. Девятко

Заказ 2821 3 Изд. М 1256 Тираж 529 Подписное

Ц1-!ИИПИ Государственного, комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5

7

9

21

22

23

24

26 — СН, — C,H, — CH3

СН, — CH3 — сне

СН, — CH3 — СНЗ вЂ” СН,— CH — HC — с! !3

СНв — НС

СНЗ вЂ” С,Н, — Сне — Сне — ОН

Н вЂ” СН, Н вЂ” СН, — СН вЂ” CH3

Н м — F — С„Н, о — СРв — Свнв м — СР,— С,Н, м NOе Сене и С! Сене — СеНь — СеНь с!

Br

Nq

CF3

CF3

СР3

Cl

CF3

СР, CF3

СРЗ

262 — 264

256 †2

269 †2

255 †2

250 †2

260 †2

189 †1

195 — 197

235 †2

217 †2

278 †2 (разложение)

188 †1

281 †2

187 †1

230 †2

239 †2

260 †2

264 †2