Способ получения азотнокислых эфиров 21-спиртов прегнанового ряда

Способ получения азотнокислых эфиров 21-спиртов прегнанового ряда

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(23) Приоритет — (31) RI-429 (32) 07.05.71 (33) ВНР

Опубликовано 30.11.75. Бюллетень № 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий ° (53) УДК 547.Ñ89.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 09.0б.7б (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Анна Боор, Иозеф Тот, Каталин Гергеньи, Мате Ковачич, Тамаш Сен, Ева Цизер и Шандор Холли (Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (Венгерская Народная Республика) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТНОКИСЛЫХ ЭФИРОВ

21-СПИРТОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, а именно азотнокислых эфиров 21-спиртов прегнанового ряда, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции получения азотнокислых эфиров моно- и диоксистероидов путем воздействия азотной кислоты в присутствии уксусного ангидрида на 3илн б-окси- или З,б-диокснстероиды андростанового ряда.

Н

1 с,-с„-, !

Х OH

Н

1 -9 С 11

9 с 11

Н !

-С16=С,7=, 20 а С16 — Ct7 представляет группу

Н ! — с .— с

16 17

0 О ,гс, т1„Кд

Применив известную реакцию к 21-спиртам прегнанового ряда, получают новые азотнокислые эфиры 21-оксистероидов прегнанового ряда, обладающие физиологической актив5 постыл.

В соответствии с изобретением описывается способ получения азотнокислых эфиров 21спиртов прегнанового ряда, имеющих в поло10 женин Ct — C простую илн двойную связь, в котором Со — C» представляет группу формул где Х вЂ” атом галогена, Rt — атом водорода; а- или !>-оксигруппа;

R — атом водорода или 0-мстильная группа, илп свободная плп этерифицированная в сложный эфир азотной кислоты а-гидроксильная группа;

Кз — свободная или этерифицированная в

483963

65 сложный эфир азотной кислоты а-гидроксильная группа; и Rs — одинаковые или различные и представляют собой алкильную группу с С1—

С;. Способ заключается в том, что 21-спиртовую группу прегнанового ряда, в котором

С; С9 Cg С» С1 С17 Х, R1 ЯЯ ЯЯ 1х4 и

Р5 имеют вышеприведенные значения, переводят известным способом, например путем взаимодействия со смесью концентрированной азотной кислоты и уксусного ангидрида, в сложный эфир азотнои кислоты и полученный целевой продукт выделяют известным способом.

По предлагаемому способу этерификацию проводят известным способом смесью концентрированной азотной кислоты и уксусного ангидрида путем растворения стероида в растворителе и прибавления полученного раствора в oxëaæäàåìóþ смесь азотной кислоты и уксусного ангидрида. По окончании этерификации смесь взбалтывают с водой, органическую фазу промывают до нейтральной реакции и освобождают от растворителя. Полученный в остатке азотнокислый эфир очи1цают обработкой растворителем и (или) перекристаллизацией. В качестве растворителей употребляются преимущественно галогенированные углеводороды. Температуру реакции поддерживают преимущественно около 0 С.

Количества и соотношения азотной кислоты и уксусного ангидрида завися" от исходного 21спирта, обычно их берут с избытком против стсхиометрического. Рса кцию контролируют методом тонкослойной хроматографии, так гго конец реакции можно установить достаточно точно.

Полученные таким образом 21-азотнокислые эфиры имеют бледно-желтую или зеленоватую окраску. Выход неочищенного продукта достигает 85 — 95 По данным тонкослойной хроматографии это однородный продукт, с чистотой по данным анализа порядка 90%.

Этот способ пригоден также для получения азотнокислых ди-, три- и тетраэфиров. Так, папример, исходя из 21-спиртов прегнанового ряда, где Cg — C» представляет группу Cg— — С» — ОН и (или) С1 — C17 представляет группу Сы — С17 ОН, можно путем вышеописанной этерификации получить азотнокислый диили триэфир. Например, исходя из прегнадиен-1,4-трпол-11р, 17а, 2! -диона-3,20 можно получить 11, 17, 21-азотнокислый триэфир.

Полученные 21-азотнокислые эфиры переводят известным способом в целевые галоидсодержащие соединения. Так, например, если полученный 2-азотнокислый эфир, в котором

Cg — C;1 представляет группу ) С, = С» (, привести во взаимодействие с 1,3-дибром-5,5диметилгидантоином, то в полученном 9абром-11р-оксипроизводном С9 — С11 будет

С,— С„ представлять группу Этот

Br ОН

Зо

35 бромгидрин можно путем отщепления известным способом бромистого водорода перевести в эпоксид, причем в этом случае группа

Cg — C» будет означать группу ) С,, — С„(О

Эпоксиды являются ценным исходным сырьем для получения все более широко применяемых в терапии фторпроизводных.

Пример 1. В 15,7 мл (23,59 r или

0,36 моль) концентрированной азотной кислоты (уд, вес 1,50) приливают при перемешивании и наружном охлаждении до — 10 С, 56,5 мл (61,26 г или 0,6 моль) уксусного ангидрида. Поддерживая температуру около — 10 С, приливают раствор 23,59 г (или

0,06 моль) 16,17-ацетонида прегнатриен-1,4,9 (11)-триол-lба, 17а, 2l-диона-3,20 в 354 мл хлороформа. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 30 мин при указанной температуре и, наконец, взбалтывают с 1500 мл воды (ледяной). После разделения фаз водную фазу дважды экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу ооьединяют с хлороформными экстрактами, промывают до нейтра иной реакции, сушат безводным сулфатом нa! ри11 п хпap1111а1от 1,0, 1 в11куу мом досуха. 1 аким образом поку«;-»þò 25,.40 г бледно-желтого кристаллического 21-азотнокпслого эфира 16, 17-ацетонида прсгнатриен-1,4,9 (11)триол- 1 ба, 17а, 21-диона-3,20. По данным тонкослойной хрматографии продукт однороден; т. пл. !63 — 169 (при разложении). Выход 95 5%.

Продукт, перекристаллизованный из смеси метанола и ацетона (в соотношении 8 — 2), разлагается при 168 С.

Е ";, =385 (238- — 239 ммк; Et OH) .

Найдено, : О 24,90.

Cgi1lIggO7N (мол. вес 443,48).

Вычислено, %: О 25,25.

Характеристический абсорбционный максимум: 5,80; 6,01; 6,08; 6,17; 6,25; 7,80; 9,30; 9,57;

11,80 ммк.

П р и м ер 2. В 5,05мл (7,57 г или 0,12 моль) концентрированной азотной кислоты (уд. вес

1,50) приливают при перемешивапии и наружном охлаждении до — 10 С 18,9 мл (20,42 г нли 0,20 моль) уксусного ангидрида и затем раствор 8,69 г (0,02 моль) 16, 17 ацетонида9а-вторпрегнадиен-1,4-тетраол-l l р, 16а, 17а, 21-диона-3,20 в 87 мл хлороформа. Стероид растворяют в реакционной смеси в течение 1—

2 мин. Реакционную смесь перемешивают еще

30 мпн при — 10 С и выливают в 250 мл ледяной воды. Водную фазу трижды экстрагируют по порциям 90 мл хлороформа. Далее реакцию ведут аналогично примеру 1. Получают 9,06 г желто-белого кристаллического 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида 9а-фторпрегнадиен-1,4-тетраол-11Р, 16o., 17а, 21-диона-3,20.

Продукг по данным тонкослойной хромато493963 графин однороден; т. пл. 203 — 214 С (при разложении) . Выход 94,5О/о.

Полученный после многократной перекристаллизации из ацетона белый кристаллический продукт разлагается при 210 С.

Е,", „= 346 (238 — 239 м м к, Et О Н) .

Найдено, о/о.. F 3,84.

C 4H3ttOttF (мол. вес 479,51) .

Вычислено, o : F 3,96.

Пример 3. В 2,52 мл (3,78 г или 0,08 моль) концентрированной азотной кислоты приливают при — 10 С 9,44 мл (10,21 г или

0,10 моль) уксусного ангидрида и суспензию

6,93 г (0,02 моль) прегнен-4-диола-17и, 21диона-3,20 в 70 мл хлороформа, Реакционную смесь перемешивают 10 мин при — 10 С и затем ее выливают в 250 мл ледяной воды, Водную фазу дважды экстрагируют порциями по

70 мл хлороформа. Хлороформные экстракты обрабатывают, как указано в примере 1.

Получают 6,80 г 21-азотнокислого эфира прегнен-4-диол-17с4, 21-диона-3,20; т. пл, 154—

150 С (при разложении). Выход 86,8Я>.

После многократной перекристаллизации из метанола получают однородный продукт (по данным тонкослойной хроматограммы); точ кой р азл ожени я 159 С.

E t";„= 448 (240 — 241 м м к, Et OH) .

Найдено, /о. .О 24,38.

С>1С2 06N (мол. вес 391,45).

Вычислено„о/о .. О 24,52.

Характеристический абсорбционный макси»i it: 2,98, 5,81; 6,08; 6,22; 7,80; 11,75 ммк.

Пример 4. Приводят во взаимодействие

8,4 мл (12,6 г пли 0,20 моль) концентрированной азотной кислоты, 31,4 мл (34 г или

0,33 моль) уксусного ангидрида и 6,93 г (0,02 моль) перегнен-4-диол-17o., 21-диона3,20 (описанным в примере 3 способом) и затем продолжают перемешивать 2 час при 0 С.

Далее поступают, как описано в примере 3.

Получают 7,12 г 17, 21-азотнокислого эфира прегнен-4-диол-17п, 21-диона-3,20. Продукт по данным тонкослойной хроматографии однороден; т. пл. 127 — 140 С (при разложении).

Выход 81 5о/о

После перекристаллизации неочищенного продукта из смеси метанола и эфира (1: 1) и затем из метанола продукт разлагается при

141 С.

Е,";„" =416 (239 — 240 ммк, Е1 OH).

Найдено, о/о. О 29,21.

CgtHgttOttNg (vIoJI вес 436,45).

Вычислено, о/о. О 29,33.

Характеристический абсорбционный максимум: 5,68; 5,90; 6,01; 7,69; 7,75 и 11,82 ммк.

Пример 5. Раствор 7,21 г (0,02 моль)

16а-метилпрегнен-4-диол-17а, 21-диона-3,20 в

144 мл хлороформа вводят во взаимодействие согласно описанному в примере 2. В результате получают почти белый кристаллический

21-эфир 16и-метилпрегнен-4-диол-17а, 21диона-3,20. Вес однородного продукта (по данным тонкослойной хроматографии) составляет 7,45 г; т. пл. 146 — 159 С (при разложении) . Выход 92 О/о.

To t tea ttл авле;пttt it t tot a 1> Tt;o перекристал5 лизованного из метанола продукта 156 С (при разложении) .

Е1, = 432 (240 ммк, Et ОН).

Найдено, /о. О 23,87.

С Н 10qN (мол.вес 405,48) .

10 Вычислено, оо. О 23,68.

Характеристический абсороционный максимум: 2,98; 5,80; 6,01; 6,20; 7,80 и 11,70 ммк.

П р и м ер 6. Суспензию 7,17 r (0,02 моль)

9Р, 11Р-эпоксипрегнадиен-1,4-диол-17а, 21-диона-3,20 в 92 мл хлороформа обрабатывают описанным в примере 2 способом. Получают

7,84 г желтовато-белого маслянисто-кристаллического 21-азотнокислого эфира 9р, 11Рэпоксипрегнадиен-1,4-диол-17а, 21-диона-3,20.

20 Выход 95 8о/о.

Растиранием неочищенного продукта с

16 мл эфира получают 6,;2 г белого кристаллического вещества с т. пл. 148 — 160 С (при разложении) .

После нескольких перекристаллизаций из метанола он разлагается при 165 С и по данным тонкослойной хроматографии однороден.

Е," „=408 (248 — 249 ммк, Et ОН).

Найдено, / .. О 27,67.

С„tHg «OyN (мол. вес 403,42).

Вычислено, /о. О 27,76.

Характеристический абсорбционный максимум: 3,00; 5,80; 6,01; 6,11; 6,25; 7,80; 11,22 и

11,68 ммк.

Пример 7. Раствор 8,29 г (0,02 моль)

16, 17-ацетонида 9р, 11Р-эпоксипрегнадиен1,4-триол-16а, 17п, 21-диона-3,20 в 166 мл хлороформа обрабатывают азотной кислотой и уксусным ангидридом описанным в примере

2 способом. Реакционную смесь перемешивают 1 час при 0 С и далее обрабатывают, как указано в примере 2. Получают 9,02 r бледножелтого кристаллического 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида 9р, 11Р-эпоксипрегнадиен-!,4-триол-16я, 17а, 21-диона-3,20, который по данным тонкслойной хроматограммы однороден; т. пл. 145 — 152 С (при разложении) . Выход 98,1 /о.

Многократно перекристаллизованный из

50 метанол а он п. авится с раз о ением п рп

154 С.

Е,";, =357 (247 — 248 ммк, Et ОН), Найдено, о/,: О 27,60.

Cq4HqgOttN (мол. вес 459,48).

Вычислено, /о. О 27,86.

Характеристический абсорбционный максимум: 5,78; 5,99; 6,06; 6,13; 6,23; 7,78; 9,27;

9,62; 11, 70 ммк.

60 П р им ер 8. Азотную кислоту и уксусный ангидрид в количествах, указанных в примере

4, приводят во взаимодействие при — 10 С в течение 15 мин с суспензией 7,17 r (0,02 моль) прегнатриен-1,4,9 (11) -триола-16а, 17п, 2165 диона-3;20 в описанном в примере 2 способом, 493963

Зо

65 и реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 2 способом. Получают 8,32 r желтовато-белого кристаллическото 16, 21диэфира азотной кислоты и прегнатриен-1,4,9 (11)-триол-lба, 17а, 21-диона-3,20. Он однороден (по данным тонкослойной хроматографии) и содержит менее 0,1 о/о диола; т. пл.

172 — 182 С (при разложении). Выход 9,2 r.

Многократно перекристаллизованный из ацетона продукт плавится при 174 С (при разложении) .

Е =385 (237 — 238 ммк, Et ОН).

Найдено, /о. О 31,9.

C rH>4OgiNq (мол. вес 448,42).

Вычислено, о/о. О 32,11.

Характеристический абсорбционный максимум: 3,12; 5,77; 6,01; 6,08; 6,12; 6,20; 7,22;

7,80; 8,75; 9,60; 11,62 и 14.25 ммк.

Пр имер 9. Растворяют 11 r (0,025 моль) полученного в соответствии с примером 1 21азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида прегнатриен-1,4,9 (11) -триол-16а, 17а, 21-диона-3,20 в 220 мл тетрагидрофурана. В раствор приливают при комнатной температуре 13,5 мл (0,75 моль) воды, 4,5 мл (0,375 моль) 60О/Оной водной хлорной кислоты и 5,58 r (0,019 моль) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина. Раствор защищают от действия света и перемешивают час при 20 — 25 С и затем при перемешивании выливают его в раствор 2,7 г бисульфита натрия в 1100 мл воды. Суспензию перемешивают полчаса, затем отфильтровывают и продукт промывают водой до нейтральной реакции. Таким путем получают желтовато-коричневый 21-азотнокислый эфир

16, 17-ацетонида прегнадиен-1,4,9а-бромтетраол-11Р, 16а, 17а, 21-диона-3,20. Содержание бромгидрина 101 /о, т. пл. 206 — 214 С (при разложении). Выход 98,5 /rr.

Продукт после перекристаллизации из тетрагидрофурана и диизопропилового эфира плавится при 202 С (при разложении), Е „ =275 (241 — 242 ммк, Е1 ОН).

Найдено, %. Br 14,90.

C 4H>rrOrrBrN(мол. вес 540,42).

Вычислено, о/о. Br 14,79.

Характеристический абсорбц. максимум:

2,93; 5,80; 6,00; 6,09; 6,15; 6,22; 7,80; 9,55 и

11,70 ммк.

Пример 10. Раствор 9,91 r (0,02 .моль)

16, 17-ацетонида 9с -бромпрегнадиен-1,4-тетраол-11р, 16а, 17а, 21-диона-3,20 в 100 мл хлороформа обрабатывают описанным в примере 2 способом. Получают 8,27 г 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида 9а-бромпрегнадиен-1,4-тетраол-11р, 16а, 17а, 21-диона3,20. Содержание бромгидрина в желтом кристаллическом продукте достигает 101,7 /о, т. пл. 201 — 204,5 С. Выход 76,5О/о.

Продукт перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и диизопропилового эфира (1: 1). Этот продукт по данным УФ и ИКспектров и тонкослойной хроматографии идентичен с полученным B примере 9 продукттом, точка разложения 202 С.

Пример 11. Из 2,6 мл (3,9 r, 0,060 моль) концентрированной азотной кислоты и 10,0 мл (10,82 г, 0,105 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси при — !О С добавляют

5,0 г (0,014 моль) 21-оксипрегна-1,4,9 (11), lб-тетраен-3,20-диона в 250 мл хлороформа.

В процессе добавления температура смеси повышается на 20 С. При этой температуре осуществляют перемешив ание в течение

5 час. Затем смесь выливают в 50 мл ледяной воды и трехкратно экстрагируют хлороформом порциями по 150 мл. Дальнейшую обработку осуществляют таким же образом, как описано в примере 1.

При этом получают 4,0 r 21-оксипрегна1,4,9 (11), 16-тетраен-3,20-дион-21-азотнокислого эфира. Продукт хроматографически чист. Выход 72О/о, т. пл, 155 — 160 С (при разложении) . После перекристаллизации из метилового спирта 169 — 171 С.

ЕI%„=570 (240 — 241 нм, этанол).

Найдено, : N 3,50; 3,65; О 21,50; 21,80.

C>r H»O>N (мол. вес 369,46) .

Вычислено, . .N 3,78; О 21,65.

Пример 12. Из 756 мл (11,34 г, 0,18 моль) концентрированной азотной кислоты и

28,32 мл (30,5 г, 0,30 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси добавляют при — 10 С 21,50 r (0,06 моль) 11Р, 17сс, 21-триоксипрегна-1,4-диен-,3,20-диона, суспендированного в 210 мл хлороформа. Суспензию растворяют за короткий промежуток времени в реакционной смеси, затем при — 10 С в течение 10 мин перемешивают и затем выливают в ледяную воду.

Дальнейшую обработку осуществляют так же, как описано в примере 1. Пр этом получают 23,5 r 11р, 17а, 21-триоксипрегна-1,4диен-3,20-дион-21-азотнокислого эфира.

Выход 97 /о, т. пл. 180 †1 С (при разложении) .

Точка плавления после перекристаллизации из этилового спирта )88 †1 С.

ЕГ;"„, =390 (240 — 241 нм, этиловый спирт). (240 10 — ) — (241 ° 10 — ) м.

Найдено, о/о. N 3,30; 3,42; О 27,40; 27,10.

C rH»O7IN(мол. вес 405,45).

Вычислено, : N 3,45; О 27,62.

Пример 13. Из 5,04 мл (7,6 r, 0,12 моль) концентрированной азотной кислоты и

18, 90 мл (20,5 г, 0,20 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси добавляют 13,06 г (0,036 моль) l lр, 17а, 21-триоксипрегна-4ен-3,20-дион-21-азотнокислого эфир а, суспендированного в 140 мл хлороформа. Реакционную смесь при — 10 С в течение 10 мин перемвшивают и затем выливают в 500 мл ледяной воды. Дальнейшую обработку осуществляют способом, как описано в примере 1. По493963

Н

l !

С11 9 11

) 0 Н Н, Н

«С =С

9 11

Н

Сз ()) !

ОН а С)з — С17 представляет группу

Н

I — С =С !

6 )7 >

Н !

-С16 — С17- „ !

1 г

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор О. Т)орина

Заказ 1098/1 Изд. М 2223 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного кемитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

9 лучают 13,45 r 11р, 17а, 21-триоксипрегна-4ен-3,20-азотнокислого эфира.

Выход 93%; т. пл. 180 †1 С (при разложении).

E "" =414 (240 — 241 нм, этиловый

1с спирт). (240 10 — ) — (240 10 — ) м.

Найдено, %. N 3,58; 3,78; О 27,70; 27,80.

Сз)Нзз07И (406,46) .

Вычислено, /,: N 3,44; 0 27,55.

Пример 14. Из 16,80 мл (25,2 г, 0,40 моль) концентрированной азотной кислоты и

102,8 мл (112 г, 1,09 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси добавляют при — 10 С 13,86 г (0,038 моль) 11р, 17а, 21триоксипретна-4-ен-3,20-диона, суспендированного в 140 мл хлороформа. Реакционную смесь нагревают до 0 С, при этой температуре в течение 2 час перемешивают и затем выливают в 500 мл ледяной воды. Дальнейшую обработку осуществляют как описано в примере 1. Получают 16,04 r

11Р, 17а, 21-триоксипрегна-4-ен-3,20-дион-17, 21-азотнокислого эфира. Выход 94%, т. пл.

185 — 190 С (при разложении).

Точка плавления после перекристаллизации из этилового спирта 188 С.

Е", „ =400 (239 †2 нм, этиловый спирт) . (239. 10 — ) — (240 10 — ) м. где Х вЂ” агом галогена;

R1 — атом водорода; и- или Р-оксигруппа;

Кз — атом водорода или и-метильная группа, или свободная или этерифицированная в сложный эфир азот10

Найдено, /о. N 6,52; 6,30; О 29,23; 29,31.

Вычислено, /о. .N 6,41; О 29,09.

П р и м ер 15. 5,40 r (0,01 моль) 9а-бром11Р, 16а, 17а, 21-тетраоксипрегна-1,4-диен5 3,20-дион- l ба, 17а-ацетонид-21-азотнокислого эфира, полученного согласно примеру 9, растворяют в 135 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляют 10,8 мл пиперидина и реакционную смесь кипятят в течение 3 час. Затем

10 добавляют еще 5,4 мл пиперидина и снова кипятят в течение 7 час. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме приблизительно на 50 мл. Величину рН смеси устанавливают порядка 3 — 4 с помощью концентрированной

15 соляной кислоты, и затем смесь выливают в

250 мл воды. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Таким образом получают 3,29 r 9р, 11р-эпоксиl би, 17и, 21-триоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион20 16а, 17а-анцетонид-21-азотнокислого эфира.

Выход 71 6%.

Физические данные продукта те же, что в примере 7.

25 Предмет изобретения

Способ получения азотнокислых эфиров 21спиртов прегнанового ряда, имеющих в положении C) — С простую или двойную связь, в

30 котором Сз — C» представляет группу формул ной кислоты а-гидроксильная группа;

R3 — свободная или этерифицированная в сложный эфир азотной кислоты а-гидроксиль35 ная группа:

R4 и Кз — одинаковые или различные и представляют собой алкильную группу с C)—

С4, отличающийся тем, что 21-спиртовую группу прегнанового ряда, в котором

40 С) — С2, Сз — C», C„— С)7, Х, R, R2, R3, R4 и

Ез имеют вышеприведенные значения, переводят известным способом, например путем взаимодействия со смесью концентрированной азотной кислоты и уксусного ангидрида, в

45 сложный эфир азотной кислоты и полученный целевой продукт выделяют известным способом.