Способ получения 5-арил-/или гетероарил/ -3-окси-1н-1,5- бензодиазепин-2,4-/3н,5н/-дионов

Способ получения 5-арил-/или гетероарил/ -3-окси-1н-1,5- бензодиазепин-2,4-/3н,5н/-дионов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

! !. !!,,, аь.а..

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

00 493971

Соав Соввтввйй

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) 3 аявлено 24.01.72 (21) 1740811/1926941/

/23-4 (51) М. Кл. С 07d 53/04 (23) Приоритет — (32) 27.01.71 (31) P 2103745.6 (33) ФРГ

Опубликовано 30.11.75. Бюллетень № 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.781.3 (088.8) Дата опубликования описания 22.06,76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл-Гейнц Вебер, Адольф Бауер, Петер Данненберг и Клаус Минк (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-(ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ)3-0КСИ-1Н-1,5-БЕНЗОДИАЗЕП И Н2,4-(ЗН, 5Н)-ДИОНОВ

Изобретение относится к способу получения HQBbIY производных 1,5-бензодиазепина, являющихся ценными лекарственными средствами.

Основанный на реакции окисления енаминов, охватываемый настоящим изобретением, способ позволяет получать соединения, которые обладают лучшими свойствами, чем известные аналоги подобного действия.

Описывается способ получения 5-арил(или гетероарил) - 3 - окси — 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н) - дионов общей формулы 1 где К1 означает атом водорода, прямую илн разветвленную алкильную группу с 1--4 атомами углерода, которая в оз-положении может быть замещена оксигруппой, аллил- илп циклопропилметилгруппу, Rq — фенильный радикал, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена, трифторметильной илн нитрогруппой, или пиридильный радикал и

5 R — атом фтора, хлора или брома, или трифторметильная или нитрогруппа.

Согласно изобретению соединения формулы 1 получают мягким окислением соединений формi.лы II

В

rrO

11 — С В С=СН-Ю И в

3 — С, к где Ri, R2 и Ra имеют вышеуказанное зна20 чение, и радикалы R, которые могут быть одинаковыми плн разлпчпымн, означают атомы водорода, прямые или разветвленные алкпльныс радикалы, предпочтительно с 1 — 4 атомами углерода.

25 Окисление проводят в слабокпслой среде при низких температура.; с использованием

493971 в качестве окислителя перманганата калия.

Соединения формулы I, в которых R> означает атом водорода, в случае необходимости могут быть проалкилированы взаимодействием соли щелочного металла соединения 1 и алкилирующего средства, например, алкилгалогенида или диалкилсульфата.

Если Ri в формуле 1 означает оксиалкильный радикал, то последний может быть введен посредством взаимодействия соединения формулы I, где R> означает атом водорода, с алкиленоксидом в присутствии сильного основания, например тритона В, в среде подходящего растворителя.

Способом согласно изобретению могут быть получены следующие соединения формулы I:

3-окси-5-фенил-7-трифторметил - 1Н - 1,5бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

7-бром-3-окси-5-фенил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

7-хлор-3-окси-5-фенил-1А-1,5 - бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

3-окси-1-метил-5-фенил-7-трифторметил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион, 7-бром-3-окси - 1 - метил - 5 - фенил - 1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5H) -дион;

7-хлор-3-окси - 1 - метил - 5 - фенил-1Н-1,5бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

7-фтор - 3 окси - 1 - метил-5-фенил-1Н-15бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) - дион;

3 - окси — 1 метил - 7 - нитро - 5 — фенил1Н-1,5-бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н)-дион;

1 - этил - 7 - бром - 3 — окси - 5 - фенил-1Н1,5 - бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

1 - этил - 3 - окси - 5 - фепил - 7 - трифторметил - 1Н - 1,5 — бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н) — дион;

3 - окси - 1 - метил — 5-(о-трифторметилфенил) - 7 - трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н) - дион;

3 - окси - 5 - (о - трифторметилфенил)-7хлор - 1Н - 1,5 - бензодиазепин — 2,4 - (ЗН, 5Н) -дион;

3-окси - 1 метил - 5 - (м-нитрофенил)-7-трифторметил-1Н-1,5- бензодиазепин — 2,4 - (ЗН, 5Н) -дион;

5- (n-хлорфенил) -3-окси-1 -метил-7-трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)дион;

3-окси-1-изопропил-5-фенил - 7 - трифторметил- I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

3 - окси - 1 оксиэтил - 5 - фенил - 7 - трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин — 2,4 (ЗН, 5Н) - дион;

1 - аллил - 3 — окси-5-фенил-7-трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5Н)дион;

5 - (о-фторфенил) — 3 - окси - 1 - метил - 7трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин2,4- (3Н, 5Н) -дион;

3-окси-1-метил-5- (о-нитрофенил) -7-трифтор5

60 метил - 1Н-1,5 - бензодиазепин-2,4 - (ЗН, дион;

5- (о-бромфенил) -7-хлор-3-окси-1 -метил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

5- (о-хлорфенил) -3-окси-1-метил-7-трифторметил - IH - 1,5 - бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)дион;

7-хлор-3-окси-1-метил-5- (о-трифторметилфенил) - 1Н - 1,5 - бензодиазепин — 2,4 - (ЗН, 5Н) -дион;

5-(л-фторфенил) - 3 -окси - 1 - метил-7-трифторметил-1Н-1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н) -дион;

3-окси-1-метил-5-(м - нитрофенил) - 7 - трифторметил-1Н-1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н) -дион;

5-(п-хлорфенил) -3-окси - 1 -,метил - 7 - трифторметил - IH - 1,5 - бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н) -дион;

7-хлор-3-окси-1-метил - 5 - (а-пиридил) -1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

7 - бром - 3-окси-1-метил-5-(а-пиридил)-1Н1,5 - бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион.

Исходные соединения формулы II получают взаимодействием соответственно замещенного 1Н-1,5 - бензодиазепин - 2,4-(ЗН, 5Н) диона с диалкилформамидом и пентагалогенидом фосфора.

Пример 1. 3-окси-5-фенил - 7 — трифторметил-1Н-1,5 - бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион.

К раствору 15 г (0,04,моль) 2-дибутиламипометилиден-7-трифторметил - 5 - фенил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)-диона в 2,5 л ацетона прибавляют 200 мл 6%-ной серной кислоты, а затем в течении 20 мип 18 г перманганата калия в 400 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 час при — 25 С, фильтруют, упаривают большую часть ацетона, остаток забирают в хлористый метилен. Органический слой высушивают, упаривают; целевой продукт кристаллизуют из тетрагидрофурапа.

Получают 9,6 г (72%) кристаллов, т. пл.

260 — 264 С.

Пример 2. 3-Окси-1-метил-5-фенил-7-трифторметил-1Н-1,5 - бензодиазепин - 2,4-(ЗН, 5Н) - дион.

К 3,4 г 3-окси-5-фенил - 7 - трифторметил1Н-1,5 - бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -диона в

200 .мл тетрагидрофурана прибавляют 500 мл

50%-ного гидрида натрия, перемешивают

30 мин, добавляют 20 мл йодистого метила и перемешивают еще в течении 5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, а остаток забирают в хлористый метилеп, органическую фазу промывают, высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2,9 г (78%) целевого продукта, т, пл. 245 — 248 С.

Аналогично получают соединения общей формулы I, приведенные в таблице.

493971

Т. пл., С

Ra

Пример

262 †2

256 †2

269 †2

255 †2

250 †2

260 †2

189 †1

195 †1 с!

Вг

Br

NO, с!

CF3

CF, — сн, — сн — сн, — сн, — сн, — сн, — сн, — снз — с,н, — CeHs — Свнв

-с,н, — с,н, о СГв Свнв о — NOa — Свнв о — F — С,Н, N—.Ф

l о — CI — С,Н, СвНв о — Вг — С,Н, СвНв

4

6

8

10

218 — 220 — CH3

CF3

С 3

Сl

CF3

188 — 190

178 †1

253

201 †2

12

13

14

15 с в

CF

С! — с,н — с,н, — Свнв

16

17

СР, С! с 3 с 3 сг, с в л Р Свнв о — СРв-СвН, лг — CF,— C,Н, лг — NOa — C,Н„ и — С! — Свн4 — с,н, б

N— б — с,н — снв н

19

21

22

23

CH3 сн, СН3 сн3

204 †2

264 †2

25 снз н

Кз — атом фтора, хлора или брома, или трифторметильная или нитрогруппа, отл ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы II

1. Способ получения 5-арил- (или гетероарил) -З-окси-1Н-1,5 - беизодиазепии - 2,4 (ЗН, 5H) -дионов общей формулы 1

В, о

Ж вЂ” С

СН-0Н 1

Х-С

1 5 О где R< означает атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, которая в случае необходимости в гп-положении может быть замещена оксигруппой, аллил- или циклопропилметильиую группу;

R2 — феиильный радикал, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой, или пиридильный радикал и

15 где R, К2 и Яз имеют вышеуказанное значение и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, предпочтительно с 1 — 4 атомами углеро20 да, подвергают окислению с последующим выделением целевого продукта известным способом. — сн — ÑÍa CH=CH2 — сн сн — нс СН вЂ” Свнв — СН,— CH ОН н

Предмет изобретения

235 — 236

217 †2

278 †2 (разложение)

188 †1

281 †2

187 †1

230 †2

239 †2

245 †2

В1

1 Ф/0

N — С R с =сн- " !

N — C

R О

К а