Способ получения этамбутола

Способ получения этамбутола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(l1)

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Гые Соеетсккх

Со??нелнстниескнх

Реслублкк

К ПАТЕНТУ

< 61) Допол??ите, (!>?1ыЙ K патенту— (53) УДК 547.233.07 (088.8) ;22) Заявлено 28.12.72 (01) 1862813 23-- .".: (51) М.Кл.- С 07 С 91 04 (23) Приоритет — (32) 30.12.71 (31) 33117 А/71 (33) Италия (43) Опубликовано 05.01 75. Бюллетень № 1 (45) Дата 0.?убликова ?ня OHHсання 13.00,70

?осудеостеенный комитет

Ооеето Минкстроо СССР ло лелеее изобретений н очкоыткй (72) Авторы

Иностранцы

Луиджи Бернарди, Маурицио Фоглио и Альдемио 1 емперилли (Италия) Иностранная фирма

«Сосьете Фармасьютикн Италиа» (Италия? изобретения (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 31АМБУ1 ОЛА

Изобретение отнocHTcs к новому способу получения эяамбутола — (+)-2,2 - (этиле:-.диимино)-дибутан-1-ола, который обладает ценными фармакологическими свойствами.

Известен с locoб получения этамоутО IB, оспоза нный на взаимодействии избытка 2-амипо-1-бутанол Я с ли галоэтан ом. Од:I а ко, есмотря на большой избыток 2-амипо-1-оутапола. реакция образования этямоутола все: да сопровождается нежелатель:?ыми побочными реа кц??ям??. в результате чего целевой продук1 получают с довольно низким (40 — 45"-III) выходом и чаще всего в смеси с нежелательными токсичными соединениями. Кроме того, рацемическая,и мезо-формы 2,2 - (этилендиимино)-,дибутан-1-ола, которые по известному способу ооразуются в заметных количествах наряду с целевым продуктом, onладают помимо протлзотуберкулезного действия потенЦи 3,1b:?OII ТОКС>?Ч1?ОСТЬЮ.

Процесс получения 2-амн:?о-1-оутанола, осуществляемый обь:чно по схеме: низший углеводород-+ 1-нитро..? „1опа ? — 2-нитро - 1-бутанол -- 2-амино-1-бу танол. довольно сложен и

ВКЛЮЧЯЕТ ОЧЕНЬ ОПЯС??ЫЕ 01ЕРЯЦИИ.

С целью повышения выхода целевого Ipoдукта по предлагаемому способу 1,2-эпок .".—

3-бутен оорабатывают фосгеном з присутствии третичного амина, ".Ioëó÷åííû?1 хлорформнат подвергают ?взаимодействию с бензиламп:юм общей формулы R — Сё́— СНе — ХН „где R— водород, метил, ",à10ãåí, нитро- пли амнчогруппа, с образованием 2-хлор-3-оутсн-1-ол-Nбензилуретана, который подвергают вза:?модействию с гидроокисью щелочного металла, полученный 2-бензиламино-3-бутен-1-ол р азделяют па его о??т ??ческие антиподы с ?омо?цыо

ОПТИЧЕСКИ ЯКТИВПЫХ КИСЛОТ, IIPC?I#X ЩЕСТВЕ11??0 оптически BKTHBHQH д??б>е??зоис?в!?п??окамепной или миндальной кислоты, выделе.?ный (+)-2бензилам?шо-3-бутеп-1-ол подверга?от вза.liloдействию с 1,2-дигалоэтаном ??,1?? 1.2-дитозил01ксиэтаном,,пре??муществсн??о с 1,2-диоромэтапом или 1,2-дихлорэтаном, с образованием (+) — 2,2 - (N,N - диоензилэтплендипмнно)ди-3-бутен-1-ола и полученное соединение пидрелруют в присутствии обычных катализаторов гидрогенизации.

Б качестве катализатора гп дрогеннзацнн мож?-:о использовать па11àдпй, платину и1II никель.

Предлагаемый спосоо осу?цествляют следующим образом

1,2-ЭПОКСИ-З-бутен .подвергают взаимодействию с 1 — 2-экв??зе?..?е1?тами фосгена в 1рнсутствии каталитического ко.1пчества трети110IÎ азотного основания, такого, как пприд??п и т. п.

1,2-31окси-3-бутен дооазляют прп,персмешивг?лии 1ри низкой температуре, предпо ITHтельно (— 40) — (— 20 ) С, к >к??д?гому фосгену 1??бо

498902

1О!

5О

4, )

55

65 безводный или водный ни»ппп, . алк р",т-:л".--!е;с-кл и спирт, тетрагидрофуран или длo; ca!t, юдзергают гидрогенпзации в присугстзип осыч:-;=.:. катализаторов гидрогс;!Иза !Ич!. 01)ыч110 -!!— пользуют металлы 3 П! грулпы Пер:;о.—,: .ской .системы, предпочтптель 10 1!.7атпну, лалладий, их соли или окислы, з чистом виде или,нанесенные нл обычно используемые подложки, та!кже, как углерод, сульфат бария, карбонат !кальция. Хорошие результаты лолуЧавт таКжЕ глрн ПСПОЛЬЗОЗа:Ш:t:ØÊC7ÿ РЕНЕЧ.

Обычно 7 атаг!изато,) используют з 07кчестве 0,1 — 20 вес. % 3 зазисг!МОстб! От колги»с—

Стгза ГИДРИРУЕМОГО СОЕДИНЕН !Я. (2 ЗЛЕ!11! —.Сдоро ia может, изменяться з пглрс:;:tz

lлх, предпочтительно от атмосфер 10.0 .Тлл, пия дс 100 атгг. Реакцию Вндроге.::Излцил пгс

ЗОдят Прги тЕМПЕратурс QT,КО:;::laòf:QI:.:O

80 С.

Реакцию пfäðогеш!з2ци;! регулifруюT ренлем .кол пчества логлоп;ен но.-o зодоро.-а

По окончании гпдроге:-п.aaöll.i катал.:."a top отфильтровывают, фильтрат сушат в вакууме to постоянного леса с сбрл;званием 1;сс-нtще11НОГО дих.!Оргидратл э! 2мсут0.72 . : "!Îcë ò,ний очищают перекристаллизацией из подходящего раствор!!Тес!я, тако-.о,:клк эта:-;ол.

П р,и м е р 1. 2-Хлор-3-оу-,ен- l-ол-хлосформиат.

760 г фосгена колденснруют В 15 0 . )!- Эт::.— loBoI эфира, дооавляют 0,1 зг,г i:tp t)ftità„a затем ло каплям вводят 355 г 1,2-элокси-3-бутсна з течение 1 час прл;-:рех!Сппизанип л температуре — 30 С. Темггературу смсс«и -.юддержизают лри — 30 С з те е:.. e 3 час лри

iIåðñìåøèвании, лосле чего ост2зляю-. лри комнатной температуре в тече:Iffå 12 час. Избыток фосгена и этилового =-фпрл у-,лля..;-т вакууме,,а остаток перегоняют гю, даз,-..:.::.:-:

28 лл рт. )cT. и собирают фракцию при 7з г

Получают 810 г бесцветного жлдкогс прс1),г,кта, ИК-спектр (пленкa 1, с.,: — : ло toc«, 1775, 1150, 985, 940, 840, 815)

Аналогичные результать; получают без дсбавлсния лиридина, .!f0 tlродслжитель1 сеть процесса при этом больш»з.

П р,и м е р 2. 2-Хлор-3-бутс;--1-Ол-М - )е)1з!1луретан.

313 г,карооната натрия растворяют з

1500 )г,г воды )и изгмельченнс "0 льда, затем ,7обазляют 332 г бенз;72itifëa в 1500 л!.:г г ензола. 500 г 2-:. top-3-бутен-1-ол- лорфор;t,:tà-: .

70t)аЗЛЯЮт ПО КаПЛЯМ ПРИ Кг!ТЕНСИВНОV ЛЕO« мешлзанпи з течение 90 згич та .-, чтобы получить температуру среды лр::!Олизительно 10 —.

15 С. Смесь перемешиваюT 3 теченгие

Затем оргаг!иггеск)гго Ьаз, о-..—,.-ляют . Высх— ! шлвлют в закмтх!е .",О,ллс сTQHI-;-;îãî В 2. Пол.чаю-, 686 г лолутвердо:го оста "кл — 2-хд,i)-3бутан-1-ол-М - бензилуретглнл. тем!лсратурл замерзания которого 24 — 25= C. ! !К-спектр (СНС1«), с.г! : полось 3450, !

725) 1510.

П „к )f е р 3.. -Хлс!)-3-г))г.ен- l-сл-hl - Оенз.ил ур ет 2 17.

50 г 2-хл р-3-бутен-1 - с.-,i77oðôopì:-!ата добЛЗ IRioT;! pa! T: Олу (ОХЛлжд)Е:. ЛОМ )г С::О-!

Мсlцью flap)!Etioè ледсзсВОДЯНОЙ р ) бс шк:I)

6- г бензилагмг!На- ги 100 г!!.г );.7oðoôopita лри

Г

С. »!г-:()ез 3 " »«Ic Ecio )ел)::.цiiснн ) ю смесь o iба зляю г зо -,ой .:, x -го.)o,, ) G )) i iiьгй «) 2)-т зол с)г

Ш2Т 3 ВЛ. ""г )г МЕ ДО ПОСТОЯННО! 0 ЗЕСЛ.

Получают 74. 7 г полутзердого Остатка це,70aoco .-роду)кта. Бенз :;.лх!ИH 2bt7pляют

EO3HOCt) C Воя гутЕМ Сс)адл)««1.(:=. щ Лс Ной С.)ЕЭ КС . РЛКЦ1:".7!.

Дей)ствуя аналоГично. pio используя вместо

-г);)-".!Н;- Лг!" г-Ьг: I)oггэ-;0,.)Ы 0),щай

"ol)v)«Tt -.., — )С Н:.— СН- — )1Н) Где B — метlгл г Л .Ог..:;:;, «00 И!))1,-.",г;"f, О.-,г),г г,,;.,Лгг -г, ;,Лгот

Ссотв-ГС-:ЗугОГЦИ= „-2)МЕщЕН!.=:= ."Хг-5)PI:1Ç:)f,- óO)-.;-.— .—.ОЗ.

П p :::. v! с р 4. 4-z.ë .-1И,7- — !)елзг!«7о,х азоли,«IН G!i:.

)г

)"

; г)д i 22)7 IQT "l :;it 0 ) З ТЕЧЕНИ=,:аг

p2cTa0() y )4 г 2-кдср-3-бу-.:-: —.-1-Ол —.х - бс !злл.

)грЕТапа =- 4!Л .!г.г Этал-:ОЛЛ. МССЬ ià- .)С);: С-. С ог)ратнь:v; холодильнико)! 2 — 3 л!г!н, o ëaæ„-)ают и разгблвляют водой, -Ос,7= 1е-.о э стрлI

Ся Э:гСТЗ 1ГКТ Кслцаи ° Difpу!СТ 3 B2 )!)!. С. ПОЛ"« г1210Т j,r) г 2СЛЯН)!Сто .. С ОСTBТКГ, Сс,. .)ж:.:1410, 12.:;, 109 1060, 55. 705. д"- =-- - .-

-.1 «) !

Х

), !)C 1 (гi .,гг")-,";fQ 7 СТЗ л . СТЗ, Опг."!a:) ЭОИЗЗ

-.o;e окслсо-!Идчгноноз с 0:; 07ькь:х1 остлтвм, l-ол. ,К раствору 7,8 г гидроокиси -:атрея

60 я г э-."..-iî":.а добавляют 10 г -*-злнпл-,э-бе!зллок"лзî":ftäèí-2-сна, оастзо"-"нного H неоольщ О М К 0) «ггг)) г! Е)С т В Е Э т а П СЛг 2, И С М ЕС Ь К И П Я Т Я т C .)paтii- 71 хслодкльг.икс!л 3 lac. Затем смесь

СХЛЛЖД210Г, СМЕЦг!И&2ЮТ,С ВОДОЙ .. ЭЕСТРЗГИ)i ют .".Лорг!стьгс)1 ме,илансг!. Пслмчанньпл э!)Стра:-;-т сушат в =-акууме о .Гостоян:!ого —,ес2. Твердый остаток cìåøflâaQT с небо,7ьшпгл

КО.1ПЧЕСТЗОМ Ц)ИКЛСГЕКСаиа К фИЛЬ|РУЮ-;.

По7хгч,".:От 8,0 г 2-бензилагмин0-3-бертен-l-олз, пл. 7г) — 9 С.

ИК-".r тр (КВГ), ся — .:Иолось-: 3280, 1060, 750, 700.

Пр«им ар 6. 2-Бензила::Ätло-3 - б,т;-l-ол.

670 2-хлор-3 - бутан-1-сл-".чг - бе:1зилуре— тл a .-! Осят з рлсгзо - .56 г -.:: poo<ècè,íflT-ðèÿ -.:,3 200 л,ггг эта.иола. Смесь:-:.:.:.-.!ятя-, с Об;)aTfiым холод7!7ь- .-!ком 3 гас, концентрг!р,:От, Р2.. С" БЛЯЮТ ЗОДОИ И ЭКСТРBГИ", :ÎТ Х,.сг)ИСТ-ЫМ Хгагг ЛЕ«НС!!Л, ггоСЛЕ Ч«ЕГО .C Ш".T До ПО Toffft -.cãо ве",. - твердый сстаток,.промывлlo-: небольшим количеством цивл7огексаиа. Полу :;„- 498992

Формула изобретения

Составитель С. Г1лужнов

Ре;.актор 3. Горбунова Текред Е. Подурушина Корректор В. Гутман

Заказ 705/899 Изд. № 159 Тиран< 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4<<5

Тип. Харьк. <рил, пред. «Патент»

IGT 400 г 2-бе<нзилам<ино-3 — бутеп-1-ола, т. <Нл.

77 — "9 С. . . м е р 7. (+) -Бензилами«0-3 - бутс«-! -Ол

172 г 2-бензиламино-3-бутен-1-ола ll 185,3 г (+) -дибенз:IëB:I:-I«0

89.1 г нейтральной соли, т. пл. 173 — 174 С, (u)".о 274" (c = 1; H<О 1. Затссм =О.-:Hpаю-. доПОЛНИТЕЛЬНО КОЛИН Е "TBO IIPO IoT 3 воде и хлороформе и дс, Hвлелгием концентрированного ",аствора амми-.КН создаEOT СП Ib«0 ЩЕЛОЧ«У О СПСДУ.

0<г2H;I«ecкий слой сушат = "вакууме до постоянного Веса и,получают 89 г +)-2-бенBHI2..

ПОсле подки<слення ВОднОГО 2мми2чнОГО

cJIoH может BB!3 "

П р и м ер 8. Гидро. . Topèë (+)2„2 -(X Х ди 6 енз и л этпл енди и мино) -ди-3 — б уте<н -1-ол а.

15 г (+ ) -2-бепзила<мино-3-бутен-1-ола и

4.05 г 1,2-дибромэтана нагревают 2 час при

120 — 13Î С. Смесь. охлаждают, à "àòåì смешивают с 100 л<л водь< и 100 мл хлорофорхга.

Хлороформный слой промывают снова l00 гял

0,1 н. соляной, кислоты. Из водного слоя гпосле подщелач<изания выделяют 7,58 г (- ; ) -2бе«зила MHHО-3 — буTBH-1-GB 2, KQTopbié cHОва можно использовать. Орта ничеакий слой сушат .в вакууме до <постоянного веса и остаток

Омешивают с 20 лл этанола. Затем IK нему добавляют стехиометричеокое количество безводного газообразного хлористого водорода в эта<ноле и смесь о ставл яют при комн а твой температуре в течение 12 час.

Образовавшийся кристаллический осадок фильтруют и промь;вают <небольшим количеством охлажденного этанола. Получают 8,33 г гидрохлорида (-, ) -2,2 - (N, N — д<ибензилэтилендиимино) -ди-3 -бутен-1-ола, т. пл. 210—

213 С (и) о -<-15.4 (c = 5 Н.О).

Аналогичные результаты .получают при ис1,2 -:нгбромэ тапа 1,2-.IH— хлор этап 2 или 1,2-дитозH;IOKc пэта и 2.

Пример 9. (+) -2,2 - (Зтилспдч<тимино) I H 0l

K раствору 20 г гидрохлори:I2 (+) -2,2 (N, N — дибензилэтилендиимино) -ди-3 - бутснl-,0ë2 В 500 лл 90,1о-ного метанола добавляют 1 г 10ог<>-ного палладия I2;IpcBeclloм угле и смесь гидрируют при 25 С и атмосферном дазлен<ни. Через 1 час катализатор отфильтровывают, раствор сушат в вакууме до постоянного веса, а остаток псрс<кргисталл<нзовывают из этапола.

Получают 11 г (+) -2,2 (этплендиимипо)дибута<н-1-ола (этамбутола) в виде гидрохлорН32. который перекристаллизовывагот из

90",;< -ного этанола с образованием этамбутола, т.:.л. 198 — 201 С; (uJ ;, +5.9 (с = 2, Н О) .

1. С<пособ получения этамбутола — (+)2,2 -(этплендиимино)-дибутан - 1-ола, отл и25 ч 2 ю шийся тем, что, с целью повышения

BB<хода целевого продукта, 1,2-эпокси-3-бутен обрабатывают фосгеном в присутствии третичного 2<мппа, полученный хлорформиат подвергают взаимодействию с бензил а м и пом

З0 формулы R — СвН4 — СН2 — ХНа, где R — водород, метил, галоген, нитро- или амнногруппа, с ооразовапием 2-хлор-3-бутен-1-ол-Х - бензилурета:- а,:который обрабатывают гндроокисью щслочногO .металла, получе<нпыи 2бензиламино-3 - бутеп-1-ол разделяют на его оптпчс кие антиподы с <помощью оптически

2:KTHBIHblx кислот, преимущественно оптически ак IHBHoH дибензоилвинно ка<менной или vIHHдальной кислоты, виделенный (+ ) -2-бензил40 амипо-3 - бутен-1-ол подвергают взаимодействию с 1,2-дигалоэтаном или 1,2-дитозилокоиэтаном, преимущественно с 1,2-дибромэтапом H;IH 1,2-.дихлорэтаном, с образованием (+ ) -2,2 - (X, N — дибензилэтилендиимино) -ди45 3-бутен-1-ола,и полученное соединение гпдрируют в присутствии обычных катализаторов

ПИДР О ГЕН < 3 а ЦИ|И.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, 50 что в качестве катализатора .-идрогенизации и пользуют палладий, платину или никель.