Способ получения сульфониламинопиримидинов
Патент 499807
Авторы
Классы МПК
Способ получения сульфониламинопиримидинов
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (и) 499807 (61) Дополнительный к патенту— (5l) М. Кл. С07 0239/44 (22) Заявлено 29.12.73 (21) 1839306/
198265 1/23-4 (23) Приоритет 19.10.72 (32) 20.10.71
Государственный комитет
Соввтв 1йинистрав СССР оо делам изооретений и открытий (31) Р 2152230,5 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.01.76. Бюллетень.№ 2
1 (45) Дата опубликования описания 15.07.77 (53) УДК 547;853.7.07 (088.8) Иностранцы
Манфред Хюбнер, Рут Хеердт, Феликс Хельмут и Руди Вейер (ФРГ) (72) Авторы зобретения т--, Шмидт, Макс Т ль
II ( т
«у(71) Заявитель
Иностранная фирма
"Берингер Маннхайм" (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛАМИНОПИРИМИДИНОВ
А Со-МК Х 3 $(0) 61
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе сульфониламинопиримидинов общей формулы
Ri
М
А-CO-ИН-Т 60у ИН-(В
1 1
"в где А — бициклический остаток. где Х вЂ”; 8 — хлор, метилI яли метокеигруппа;  — насыщенная или ненасьпценная прямая или разветвленная алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода; У вЂ” прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1-3 углеродными атомами; R — водород или вместе с радикалом У углеводородная цепь с 3 или 4 атомами углерода;
8, — прямой или разветвленный алкил-, циклогексил-, циклогексилалкил-, алкокси-, алкокснал- 0 кил-, алкоксиалкокси-, алкилмеркапто-, алкилмеркаптоалкил-, фенил- или бензилостаток, с числом атомов углерода в алкильном остатке 1-4; Ra— водород или низшая алкилгруппа с 1-4атомами углерода, причем Rq u 8з могут вместе образовы2 вать цепь as 3-5 метиленавых групп, или их солей, обладающих физиологической активностью.
Известен способ получения соединений общей формулы! N. 40 MR X X p gpgi g2
v= где А — тиофеиильный и фурильный остаток, замещенный алкилом или алкоксилом; R — водо1 род j
R — алкил, циклоалкил и др., нли их солей, заключающийся- в том, что соединение общей формулы подвергают взаимодействию с 2 - аминопиридином формулы м,.(- и, где А, R Х и R .имеют вышеуказанные значения; m — число 0-2, причем в случае необходимости окисляют в сульфонамид и выделяют целе3 вой продукт в свободном виде или в виде соли, обладающей физиологической активностью.
Однако в литературе отсутствуют сведения о а эсобе получения соединений общей формулы,1, обладающих большей физиологической активностью, чем указанные выше coeAHHGHHH, и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Согласно изобретению описывается способ получения. новых соединений общей формулы 1, заключающийся в том, что соединение общей фор мулы к
SOB-c1
-CO-ЗН-Y где А, У и R, имеют вышеуказанные значения; и представляет собой число 0-2, подвергают взаимодействию с 2 - аминопиримидином общей формулы N н,м- Я, Х
85 где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, причем в случае необходимости полученное соединение окисляют в сульфонамид с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Взаимодействие соединений формулы I! и I I! целесообразно проводить в инертном растворителе в присутствии основания, преимущественно пиридина или триметиламина. Возможно также осуществление реакции с молярным избытком аминопиридина с целью улавливания образующегося в результа те реакции хлористого водорода. Последующее окисление сульфонамидов (n = О) до соответственно сульфонамидов (n = 1 ) осуществляют обычным образом, например путем обработки перекисью водорода, перманганатом калия или азотной кислотой.
3 качестве физиологически совместимых солей предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов и соли аммония, а также соли с основными соединениями, главным образом бигуанидами. Соли получают по известному методу, например путем взаимодействия с щелочами щелочных или щелочноземельных элементов, водным аммиаком илн соответствующими карбонатами.
Предло пительными являются соединения, в которых А означает бензофуранил-, 2,3 - днгидробензофуранил-, хроманил- или гомохроманилостаток, соответствующий тиоаналог, например 2,3цигидробенэотиенильный остаток.
Пример 1. 4 - (2 - (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3д гидробенэо(в) фуроил - (7) - амино) - этил) - N-(5 - изопропоксипирнмидинил - (2) ) - бензолсуль фонамид.
3,3r 4- (2- (5 - хлор - 2- метил-2,3дигндробензо (в) фуроил - (7) - амино) - этил)оензолсульфохлорида (т.пл. 156-159 С) вносят при
499807 охлаждении льдом в раствор 1,22 г 2 - амино - 5-изопропокси ° пиримидина (т.пл, 73-75 С) в 5 мл абсолютированного пиридина.
Сначала смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, затем 2 ч нагревают на паровой бане и после охлаждения выливают в разбавленную соляную кислоту (смесь из 100 мл воды и 15 мл концентрированной соляной кислоты) . Выпавший в осадок сырой продукт отсасывают, для очистки растворяют в разбавленной натриевой щелочи, раствор обрабатывают активированным утлем и вещество опять высаживают разбавленной соляной кислотой. Затем перекристаллизовывают из метанола при добавлении небольшого количества метиленхлорида.
Выход 1,4 г (33% от теоретического); т.пл, 196 С, Вычислено, %: С 56,55; Н 5,13; N 10,55.
Найдено, %: С 56,60, 56,53; Н 5,14, 5,07; N 10,21, щ 10,46.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
4 - (2.- (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3
-дигидробензо (в) фуроил - (7) - амино) - этил) - N- (5- изобутилпиримидннил- (2)) - бензолсульфонамид; т.пл. 169 С (из этанола) .
Вычислено, %: С 59,03; Н 5,53; N 10,59; мол, вес. 529,1.
Найдено, % С 59,11; 59,23; Н 5,50; 5,32;
N 10,58; 10,61; мол,вес. 532.
4. - (2 - (5 - Хлор - 2 ° метил ° 2,3
-дигидробензо (в) фуроил - (7) - амино) - этил) - N- (5 - (этилмеркаптометил) - пиримидинил - (2) )- бензолсульфонамид; т.пл. 168-170 С (из этанола) . !!5 Вычислено,, %: .С 54,89; Н 4,98; N 10,24; мол.вес. 547,1, Найдено, %: С 54,79; 54,71, Н 4,98; 4,93;
N 10,06; 9,96; мол.вес. 552. о
40 4- (2- (5- Хлор- 2- метил- 2,3 дигидробензо (в) фуроил- (7) - амино) - этил) - N.
- (4- метил - 5 - этилмеркаптопиримидинил - (2) )-бенэолсульфонамид; т.пл. 160- 162 С (из метанола) .
45 Вычислено,%: С 54,89; Н 4,98; N 10,24.
Найдено, %: С 54,76; 54,56; Н 4,82; 4,85;
N 9,96; 9,98.
4 - (2- (6- Хлорхроманил- (8) - карбониламино) - этил) - N - (5 - (мегоксиметил) - пиримидичп нил - (2) ) - бенэолсульфонамид, т.пл. 116-118 C (перекристаллизовывают из бензола и затем из метанола), Вычислено, % С 55,76; Н 4,68; N 10,84; мол.вес. 517,0.
Найдено, %; С 55,79; 55,51; Н 4,72; 4,90;
N 10,57; 10,63; мол.вес. 522.
4 - (2 - (5 - Метокси - 2 - метил - 2.3
-дигидробензо (в) фуроил- (7) - амино! - этии) - N(5 - (циклогексилметил) - пиримидинил - ()) } -бензолсульфонамид; т,пл. 183-!85 С.
499807
Вычислено, Я: С 63,81; Н 6,42; N 9,92; мол.вес. 564,7.
Найдено, %: С 64,09; 64,09; Н 6,33; 6,33;
N 9,98; 10,04: мол.вес. 565; 562.
4 - (2- (2,4 - Диметил -. 2,3 - дипщробенэо (в) ° фуроил - (7) - амино) - этил) - N - (5 - пропилпиримидинил - (2) ) - бензол - сульфонамид; т.пл. 169-172 С (из нитрометана).
Вычислено, %: C63,14; Н 6,11; 1ч 11,33; мол. вес, 494,6, 10
Найдено, %: С 62,78; 62,90; Н 6,20; 6,40;
N 11,27; 11,23; мол,вес. 491, 4 - (2 - (2,5 - Диметил - 2,3 - дигидробензо. (в) фуроил - (7) - амино) - этил) - N - (5 беизилпиримидинил - (2) ) - бензолсульфонамид; т.пл. 182-184ОC (из нитропропана1.
Вычислено, %: С 66,40; H5,57; N 10,38; мол. вес.542 7.
Найдено. %: С 66,52; 66,25; Н5,58; 5,55;
N 10,01; 10,10; мол.вес, 539; 541. 20
4 - (2 - (2,5 - Диметил - 2,3 - дигидробензо (в)фуроил - (7) - амино) - этил) -М - (5 - фенилпиримидинил (2) ) - бензолсульфонамид; т.пл. 183-185 С (из нитропропана).
Вычислено, %: С 59,30; Н5,74; N 10,64; мол, 25 вес. 526,6.
Найдено, %: С 58,95; 59,04; Н 6,05; 6,07;
N 10,48; 10,46; мол.вес. 526.
4 - (2 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидробензо {в). фуроил - (7) - амино) -.этил) - N - (5 - (2-метокси- ЗО эток си) - пиримидинил - (2) ) -. бензолсульфонамид; т.пл. 157-159 С (из этанола) .
Вычислено, %, .C65,90; Н5,34; N 10,60; мол. вес, 528,6, Найдено, %: С 65,82; 65,74; Н 5,56; 5 63;
N 10,47; 10,45; мол.вес. 529.
4- (2- (5 - Хлор- 2- ьютилбензо (в) фуроил(7) - амико) - этил) - N - (5 - изобутилпиримидинил - (2) ) - бензолсульфонамид; т.пл, 181-182 С (продукт перекристаллизовывают сначала из смеси 4© метанол - метиленхлорид и затем из ацетона, он содержит 0,5 моля кристаллизационного ацетона) .
Вычислено, %: C59,40; H 5,44; N 10,08; мол, вес, 556,1.
Найдено, %: С 59,08; 59,32; Н 5,21; 5,34; 46
N 9,86; 9,92; мол.вес. 557.
4 - (2 - (5 - Хлор - 2 - метил - 23 дигидробензо (в) фуроил - (7) - амино) ° этил) - N- (5 - (этилмеркантометил) - пиримидинил - (2) )бенэолсульфонамид; т.пл. 168-170 С (из этанола). ®
Вычислено, %: С 54,89; Н 4,98; N 10,24; мол. вес. 547,1.
Найдено, %: С 54,79; 54,71; Н 4,98; 4 93;
N 10,06; 9,96: моллес. 552.
2 - (5 - Хлор - 2 - метил - 2,3 - дигидробензо (в) фуроил - (7) - амино) - N - (5- иэобутилпиримидинил - (2) ) - индан - 5 - сульфонамид; т.пл. 241-244 C (из нитрометана).
Вычислено, Я: С 59,94; Н 5,40; N 10,36; мол. вес. 541,1, 60
Найдено, %: С 59,55; 59,75; Н 5,38; 5,32;
N 10,10; 10,13; мол.вес, 539.
2 - (Хроманил- (8) - карбониламино) - N- (5изопропилмеркаптопиримидпнил - (2) ) - 1,2,3,4тетрагидронафталин - 7 - сул1фонамид; т.пл. 1! 8120ОС (для очистки перекрисгаллизовывают из водьi натриевую соль и затем с разбавленной соляной кислотой перев одят в св ободное соединение) .
Вьряслено,%: С 60,20; Н 5,61; N 10,40.
Найдено, %: С 59,96; 59,97; Н 5,76; 5,63;
N 10,14; 10,21.
4 - (2 - (Гомохроманил - (9) - карбониламино) - этил) - )ч - (5, 6, 7, 8 - тетрагидрохиназолинил - (2) ) - бензолсульфонамид; т.пл. 221-223 С (из смеси изопропанол - бензол) .
Вычислено, %: С 64,01; H5,97; N 11,06; мол. вес. 506,6, Найдено, %: С 63,84; 63,73; Н 6,19; 6,02;
N 10,79; 10,89; мол.вес, 498, 4 - (2 - (2 - Метил - 2,3 - дигидробензо (в)теноил - (7) - амино) - этил) - N - (5 - иэобутилпири мидинил - (2) ) - бен зол сульфона мид; т. пл. 168 -—
170 С.
Вычислено,%: С 61,03; Н 5,92; N 10,97.
Найдено, %: С 60,90; 60,73; Н 5,72; 5,94;
N 10,94; 10,87.
4 - (2- (5 - Хлор - 2 - метилбензо - (в) фуроил(7) - амино) - этил) - N - (5 - изобутоксипиримидинил- (2) )-; т.пл. 198—
199 С.
Вычислено, %: С 57,71; Н 5,01; N 10,32, Найдено, %: С 57,2; H 5,3; N 10,5.
4 - (2 . (5 - Хлор - 2- метилбеизо (в) фуроил(7) - амино) - этил) - N - (5 - циклогексилпиримицинил - (2) ) - бензолсульфонамид; т.пл. 218-220 C (иэ смеси этанол - диметилформамид).
Вычислено, %: С 60,82; Н 5,28; N 10,23, Найдено,%: С 60,7; Н 5,3; N 10,4.
4- (2 - (5 - Хлор- 2- метилбенэо (в) фуроил(7) - амино) - этил) - N - (4 - метил - 5изопропилпиримидипил - (2) ) - бензолсульфонамид; т,пл. 190-192 С (из смеси этанол - диметилформамид) .
Вычислено,%: С 52,26; H5,16; N 10,63.
Найдено, %: С 59,4, Н 5;2; N 10,6.
Пример 2. 1 - (2 - Фенилэтил) - бигуанидная соль 4- (2- (2,5- диметил- 2,3- дигидробензо (в)— фуроил- (7)-аминс}-этил) - N - (5 -(2- метокси - дигидробенэо (в) фуроил - (7) - амино) - этил) - N- (5 - (2- метокси - этокси) - пиримидинил- (2))бензолсульфонамида.
1,75 г 4 - (2- (2,5 - диметил - 2,3 ° дигидробензо (в) фуроил ° (7) - амино) ° этил) - N ° (3(2 - метоксиэтокси) - пиримидинил - (2) ) бенэолсульфонамида и 0,63 мл 30%-ного раствора метилата натрия нагревают в 50 мл абсолютированного этанола, добавляют 0,8 г хлоргидрата 1 - (2фенилэтил) - бигуанида и смесь нагревают в течение
499807
Формула нэобреx
А-60-МН- Y
$0„-Cl, нр- в, м
Составитель Т. Титова
Техред 3. Фанта
Корректор E. Скучка
Редактор Т. Девнтко
Тираж 554 Подписное
ЦНИИПИ Государственйого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 1127/539
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
4 ч с обратным холодильником.,После охлаждения отсасывают выпавший в осадок хлорид натрия и фильтрат в вакууме концентрируют до 10 мл, смешивают с 30мл абсолютированного эфира и npogyin етсасывают, Он плавится при 108-110оС.
Способ получения сульфониламинопиримиди нов общей формулы 1
В1
К—
A-Ее-NM sorsí.( г г где А — бициклнческий остаток К " где Х вЂ” кислород или сера; R — хлор, метил или метоксигруппа;  — насьпценная или ненасьпценная прямая илн разветвленная алкиленовая цепь с
2-4 атомами углерода; У, — прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1-3 углеродными атомами; Нт — водород или вместе с радикалом У .углеводородная цепь с 3 или 4 атомами углерода;
R — прямой или разветвленный алкил-, циклогексил-, циклогексилалкил-, алкокси-, алкоксиалкил-, алкоксиалкокси-, алкил - меркапто-, алкилмеркаптоалкил-, фенил- или бензилостаток, с числом атомов углерода в алкильном остатке .1-4;
R3 — водород или низшая алкилгруппа с
1-4 атомами утлерода, причем Вз и йз могут вместе образовывать цепь из 3-5 метиленовых групп, или их солей, отличающийся тем, что, соединение И1 общей формулы 1l
1 где А, У и R> имеют вышеуказанные значения;
1и и представляет собой число 0*2, подвергают взаимо- действию с 2 - аминопиримидином общей формулыП1
20 к где йз и R3 имеют вышеуказанные значения, и в случае необходимости полученное соединение окисляют в сульфонамид е последующим выделением целевого продукта в свободном виде нли в виде соли.