Способ получения замещенных 4 @ -тиено-(2,3- @ ) (1,4)- бензотиазин-3-карбоновых кислот или их диалкиламиноалкиловых эфиров

Патент 507038

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ SAflEi'JEH- НЫХ 4Н-ТИЕНО

(19)SU(II) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 1875486/2021961/ 23-О4 (22) 05.05.74 (23) 23.01.73 (46) 15.12.83, Бюл. Р 46 (72) В.И.Иведов, О.Б.Романова, В.К.Васильева, Н.A.×îâèöêàÿ, Г.Н.Першин и A.H.Ãðèíåâ (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-Фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе (53) 547. 732.07(088 ° 8) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ 1(ЕННЫХ 4Ч-TIIEHO (2, 3 -Ь) (1, 4) -БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ДИАЛКИЛАИИНОАЛКИЛОВыХ ЭФИРОВ общей формулы

3(51) С 07 Р 279/14; С 07 D 513 04 где В вЂ” низший алкил;

R вЂ” водород, диалкиламиноалкил;

R3 вЂ” водород, галоид, карбалкокси, отличающийся тем, что производное 4Н-тиено- (2,3-в)(1,4),бензотиазина общей Формулы ,,С где R< и R имеют указанные значения, подвергают щелочному гидролизу при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты Я или соли известным способом, или переведением полученной соли в диал- /Гф киламиноалкиловый эфир взаимодействием с диалкиламиноалкилгалогенидом ( в среде органического растворителя, 507038

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе замещенных 4Н-тиено (2,3-в)(1,4)-бен зотиазин-3-карбоновых кислот или их диалкнламнноалкиловых эфиров общей формулы а также их солей, где В1 вЂ” низший алкил;

R вЂ” водород, диалкиламиноалкилу

R вЂ” водород, галоид, карбалкоксн.

Известен способ получения производных 2-метил-3-карбалкокси-4Н-тиено-(2, 3-b) (1,4) -бензотиаэина общей формулы

20 где R вЂ” алкил;

В .Н; алкил, галоген, циклизацией 2-метил-3-карбалкоксн-4окси-(или метокси}-5-(2-аминоарилтио) тиофена в присутствии.каталитичес,ких количеств йода . Однако в литера- ЗО .туре нет сведений,о способе получения соединений общей формулы 1 . Полученные соединения представляют интерес как промежуточные в синтезе биологически активных веществ. 35

Согласно изобретению описывается способ получения соединений формулы I заключающийся в том, что производное 4Н-тиено-(2,3-b)(1,4)бенэотиазина общей формулыЫ

Н, „2„"У где R и R< имеют вышеуказанные значения, подвергают щелочному гидролизу при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты. или ее соли или переведением полученной соли в диалкиламиноалкиловый эфир взаимодействием с диалкиламиноалкилгалогенидом в среде органического растворителя.

Пример 1. 1-Метил-4Н-тиено-(2,3-Ь,55 (l,4)-бензотиазин-3-карбоновая кислота.

Смесь 2,9 г (0,01 моль) этилового эфира 2-метил-4Н-тиено-(2,3-Ь)(1 4)" бензотиаэин-2-карбоновой кислоты 60 кипятят в течение 30 мин в 30 мл этилового спирта, после чего реакционную массу охлаждают и выливают в воду. Водный раствор обрабатывают углем и подкисляют уксусной кислотой 65 до рН 5-6. Выпавший осадок отделяют, промывают водой, сушат и получают

2,3 г (88Ъ) 2-метил-4Н-тиено-(2,3-0) (1 4)-бензотиазин-3-карбоновой кис1 о лоты с т.пл. 250 С (из диоксана) с разложением.

Найдено, Ъ: С 54,80; 54,94;

Н 3,46; 3,80; N 5,29; 5,40; S 24,24, 24,34.

С Н НО 32

Вычислено, :: С 54,73; H 3,45;

Б 5,32, S 24,35.

Пример 2. 2-Метил-б-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазин-3-карбоновая кислота.

Из 9,.8 r (0,03 моль} этилового эфира 2-метил-б-хлор-4Н-тиено-(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазин-З карбоновой кислоты, 2,4 r (0,06 моль) едкого натра и 100 мл этилового спирта аналогично вышеприведенному примеру получают

7,6 r (85o) 2-метил-б-хлор"4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазин-З-карбоновой кислоты с т.пл. 265-267 Ci(из диоксана) с разложением.

Найдено, Ъ: С 48,54; 48,45;

Н 2,74; 2,67; С0 11,96; 11 71;

S 21,93; 21,86, С, HgCGNOg Sg.

Вычислено, Ъ: С 48,39; Н 2,70;

CO 1$,90; S 21,56.

Пример 3 ° 2-Метил-6-бром-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиаэин-Ç-карбоновая кислота.

Аналогично примеру 1 иэ 3,7 r (0,01 моль) этилового эфира 2-метилб-бром-4Н-тиено-(2,3-Ь)(1,4)-бензотиа» зин-2-карбоновой кислоты, 0,8 r (0,02 моль) едкого натра и 40 мл этилового спирта получают 2,96 г (90Ъ) 2-метил-б-бром-4Н"тиено-(2,3-Ь) ,(1,4) -бенэотиазин-3-карбоновой кис.лоты с т.пл. 272;-5-273,5 C :(из диоксана) с разложением .

Найдено, Ъ: С 42,21; 42,06;

Н 2,44; 2,46; Br 23,24; 23 59;

S 18,93; 18,88.

С 12 НЯВГИОЯБ2

Вычислено, Ъ: С 42,11; Н 2,36;

Br 23,35, 8 18,74.

Пример 4. Хлоргидрат диэтиламиноэтилового эАира 2-метил-4Н-тиено(2,3-в) (1,4} -бензотиазин-3-карбоновой кислоты..

К 2,6 г (0,01 моль) 2-метил-4Нтиено-(2,3-a)(1,4)-бензотиазин-3-. карбоновой кислоты в 20 мл изопропилового спирта прибавляют 0,23 г (0,01 г атом) металлического натрия в 2 мл метилового спирта перемешивают 30 мин, после чего добавляют

1,1 г (0,01 моль) диэтиламиноэтилхлорида и реакционную массу кипятят в течение 4 ч. Затем охлаждают,выливают в воду, экстрагируют эфиром, эфирную вытяжку промывают водой, сушат, а растворитель отгоняют. Остаток растворяют в сухом заире, под507038

С в Ч < Br< 0> Б, Вычислено,. Ъ: С 48,97; Н 4,80;

Br 18,10; N 6,35; S 14,53.

Хлоргидрат диэтиламиноэтилового

5 эфира 2-метил-6-бром-4Ч-тиено(2,3-b)(1,4)-бензотиазин-З-карбоновой кислоты имеет т.пл. 195-196 С (из этанола).

Найдено, Ъ: С 45,10; 45,40;

Н 5,00; 5,00; Br+Cd 24,14; 24,41у

10 И 5,85, 5,47, Я 13,51, 13,43.

С,ц Н, В ; 0 Я НСР .

Вычислено, Ъ: С 45,25;. Н 4,64;

Cg+Br 24,14, N 5,89, S 13,41.

Пример 7 ° Хлоргидрат диметиламино15 пропилового эфира 2-метил-4Н-тиено (2,3-Ь)(1,4)-бензотиазин-3-карбоновой кислоты. кисляют эфирным раствором хлористого водорода, после чего отделяют осадок, промывают его заиром, сушат и получают 2,25 г (56Ъ) хлоргидрата диэтиламинозтилового эфира 2-метил4Н-тиено-(2,3-Ь)(1,4) -бензотиазин3-карбоновой кислоты с т.пл. 207208,С, (из этанола), Йайдено, Ъ: С 53,95; 54,12;

Н 5,81; 6,08; С 8,98; 8,74,"

N 7,04, 6,73; S 16,11.

Сщ Н„, N G S HCP, Вычислено, Ъ: С 54,18; Н 5,81;

Cg 8,89; N 7,02; S 16,07.

Пример 5. Диэтиламинозтиловый эфир 2-метил-6-хлор"4H-тиено-(2,3Ь) (1,4)-бензотиазин-3-карбоновой кислоты.

Из 3 r (0,01 моль) 2-метил-б-хлор

4Н-тиено-(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазин-3карбоновой кислоты, 0,23 г (0,01 г 2( атом) металлического натрия в 2 мл метанола, 20 мл изопропилового спирта и 1,1 г (0,01 моль) диэтиламиноэтилхлорида аналогично вышеприведенному примеру получают 2,3 г (58Ъ) диэтиламиноэтилового эфира.

2-метил-б-хлор-4Н-тиено-(2,3-b(1,4)бензотиазин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 65"66 С (из этанола).

Найдено, Ъ: С 54,72; 54,60;

Н 5,34; 5,30; С 8,75; 9,06;

И 7,29; 7;61; Я 15,93;16,31.

С р, Йу,(С 1) 0дЯд.

Вычислено, Ъ: C 54,46; Н 5,33, Cg 8,93; N 7,06; $ 16,16.

Полученное соединение может быть переведено в хлоргидрат диэтиламино-. этилового эфира 2-метил-6-хлор-4Чтиено-(2,3-в)(1,4)-бензотиазин-3карбоновой кислоты с т.пл. 185186 С (из этанола) с разложением. 40

Найдено, Ъ: С 50.,03; 50.,01;

Н 5.,01; 5.,29; Cg 1.6,05у 1.6,02; И 6,21; 6,31у $ 14,90, 15 01.

С(8 Hg C0NgOZ Я,. HCf

Вычислено, Ъ: С 49,88; Н 5,12;

С0- 16,36; N 6,46; Я 14,80.

Пример 6. Диэтиламиноэтиловый эфир 2-метил-б-бром-4Н-тиено-(2„3-b) (1,4)-бензотиазин-3-карбоновой кислоты. 50

Аналогично вышеприведенному примеру из 3,4 г (0,01 моль). 2-метилб-бром-4Н-тиено-(2,3-Ь)(1,4) -бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 0,23 г (0,01 r атом) металлического натрия в 2 мл метанола, 30 мл.изопропилового спирта и 1,1 г (0,01 моль) диэтиламиноэтилхлорида получают

2,5 г (57Ъ) диэтиламиноэтилового эфира 2-метил-б-бром-4Н-тиено-(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазин-3-карбоновой кис 60 лоты с т.пл. 63-64рС (из смеси метанол:ацетсн-3:1).

Найдено, Ъ: С 49.,12; 49.,05;

Н 4.,84; 4.,88; Br 18,27; 18 20;

N 6,05; 6,09; S 14,64; 14,28., 65

Из 2,6 r (0,01 моль) 2-метил-4Н-, тиено- (2, 3-Ь) (1, 4) .вЂ”.бензотиазин-3карбоновой кислоты, 0,23 г (0,01 r атом) металлического натрия в 2 мл метанола, 20 мл изопропилового спирта и 1,22 r (0,01 моль) диметиламинсчропилхлорида аналогично примеру 4 получают 1,54 г (40Ъ) диметиламинопропилового эфира 2-метил-4Н-тиено-(2,3-b)(1,4)-бензотиазин-3-кар боновой кислоты с т.пл. 210-211,C (из абсолютного этанола).

Найдено, Ъ: С 53,17; 53,07;

Н 5,39; 5,37; СР 8.,96; 9,09;

И 7,08; 7,30; Я 16,66; 16,67.

Сп HgpN202 Sz HCE .

Вычислено, Ъ: С 53.,04; Н 5,50;

С0 9,21; N 7,28; Я 16,66„

Пример 8. Хлоргидрат диметиламино пропилового эфира 2-метил-б-хлор4Н-тиено-(2,3-b) (1,4) -бензотиазин-3карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 4 из 3 г (0,01 моль) 2-метил-6-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4) -бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 0,23 г (0,01 г атом) металлического натрия в 2 мл мета нола, 1,22 г (0,01 моль) диметил« аминопропилхлорида и 20 мл изопропилового спирта получают 1,77 г (42,5Ъ) хлоргидрата диметиламинопропилового..эфира 2-метил-6-хлор-4 :вЂ” тиено-(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазин-3карбоновой кислоты с т.пл. 185-186,С; (из абсолютного этанола) с разложейием.

Найдено, Ъ: С 48,86; 48,80;

H 5,00; 4,70; С(16,96р 16,91;

N бгбЗю бгб0 S 15к45к 15,37 °

С Н C0N G@Sg НСР.

Вычислено, Ъ: С 48,68; н 4,81;

С1 16,91; И 6,68; S 15,29.

Пример 9. Диметиламинопропиловый эфир 2-метил-б-бром-4Н-тиено-(2,3-b) (1,4) -бензотиазин-3-карбоновой кислоты.

В реакцию берут 3,4 г (0,01 моль)

2-метил-б-бром-4Н-тиено-(2,3-b)(1,4)бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 38

Редактор Ч.Горькова Техред A.À÷ Корректор И.Эрдейи

Заказ 10692/6 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

$ 5070

0,23 г (0,01 г атом) металлического ". натрия в 2 мл метанола, 1,22 r (0,01 моль) диметиламинопропилхлорида, 25 мл изопропилового спирта и аналогично примеру 5 получают 1,95 r (46Ъ) диметиламинопропилового эфира 2-метил-б-бром-4Ч-тиено-(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 80,5-81,5",С (из метанола).

Найдено В: С 47,90; 47,73; 10

Br 18,911 Н 4,30у 4,601 М 6,75у

$ 15,06.

С„ Н ВгЫ О, .

Вычислено, %: С 47,77; Н 4,48;

Br 18,70, N 6,55, S 15,01.

Хлоргидрат диметиламинопропилового эфира 2-метил-6-бром-4Нтиено-(2,3-b)(1,4)-бензотиазин-3карбоновой кислоты имеет т.пл. 214215 .С (из абсолютного этанола).

Найдено, Ъ: С 43,85 43,68;

Н 4,.>0; 4,27; Br+Cd 24,75; 25,05;

N 5,81; 5,78; S 1 3,81; 13,69.

С 7 Н t4 Br N 02 $.2

Вычислено, Ъ: С 44,02; Н 4,35;

Br+Cd 24,87; N 6,04, S 13,82.