Способ получения 4-аминоацильных производных 4 @ -тиено (2, 3- @ ) (1,4)-бензотиазина

Патент 508056

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

CfnOCOB ПОЛУЧЕНИЯ 4-АГ'1ИНО- АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-ТИЕНО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСА ЛИН (19) (И) ГОСУДАРСТаЕННЫЙ НОМИТЕТ CCCP

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н двтоеском свидетельству

О-4-в„!

М1 6 Ь (21) 2021959/ 23-04 (22) 05.05.74 (46) 15.12.83. Бюл. 9 46 (72) В.И.Шведов, О.Б.Романова, В.К.Васильева, Й.А.Новицкая, Г.Н.Першин и А.Н.Гринев (71) Всесоюзный научно-исследова» тельский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе ,(53) 547.876.07(088.8) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АИИНО

АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНИХ 4Н-ТИЕНО(2,3 -Ь) (1,4)-BEHÇOTHAÇHHA общей формулы

o=e-ий

И 1006 М 3

g где В вЂ” низший алкил;

R< - Ж вЂ, P -,6) -диалкиламиноалкил, М вЂ,P â€,6) -пиперидиноалкил, М вЂ,f3 -, 6)-морфолиноалкил, К -, P -,.6) -алкил (арил)пиперазиноалкил,oc -, р- д -диалкиламиноалкилпиперазиноалкил;

R вЂ” водород, галоид, карбалкокси, y(5g С 07 D 279/14; С 07 D 513/04 отличающийся тем, что

4-()-галоидациальное производное

4Н-тиено(2,3-b)(1,4)-бензотиазина общей формулы где R< и R> имеют вышеуказанные эначения1

В разветвленный или нераэветвленный галоидный Р9 алкил, . подвергают взаимодействию с одним из перечисленных вторичных аминов; диалкиламином, пиперидином, морфо- ( лином, алкил(арил)пипераэином, диалкиламиноалкилпиперазином в сре" де инертного органического растворителя или избытка вторичного амина с последующим выделением целевого продукта в виде основания или пере- (,Я ведения его в соль известными способами.

508056

Найдено, В: С 50,72; 50,59; о Н 5., 27; 5, 18, CP 14,96; 14,61

N 5t67i 5гб9г - > 13,60; 13r77 ° я Вычислено, В: С 50,52;: Н 5,09;

60 С.О 14,92; N 5,89; S 13,49.

Пример 3, 2.-метил-3-карбэтокси4-диэтиламиноацетил-6-бром-4Н-тиено (2,3-Ь)(1,4)-бензотиазин.

Для опыта берут 4,5 г (0,01 моль)

2-метил-3-карбэтокси-4-хлор-ацетилИзобретение относится к способу получения 4-аминоацильных производных 4Н-тиено(2, 3-в) (1,4) -бензотиазина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности

В органической химии известен способ получения третичных аминов при взаимодействии галоидных алкилов с вторичными аминами.

Использование известного способа применительно в 4-Я- галоидацильным производным 4Н-тиено(2,3-b)(1,4)бензотиазина позволяет получать 4-аминоацильные производные 4Н-тиено (2,3-Ь)(1,4) -бензотиазина а ценными ,фармакологическими свойствами.

Предложен способ получения 4-аминоацильных производных 4Н-тиено(2,3-b)(1,4)-бензотиазина общей формулы

I где R - низший алкил;

R4 вЂ” К вЂ,, p â€, 4) -диалкиламиноалкил, К вЂ,t) â€,M -пиперидиноалкил, К, вЂ”, P вЂ”, (й -морфолиноалкил, М вЂ”, P вЂ”,(д -алкил (арил) пиперазиноалкил, сс вЂ”, 3-, Ы -диалкиламиноалкилпипе разиноалкил; водород, галоид,.карбококси, или их солей, по которому 4-й-галоидациальное производное 4Н-тиено(2,3-b) (1,4)вЂ” бензотиазина общей формулы

0-- С-H4 !

R 001 !

В1 где R(и R имеют укаэанные значения;

Н4 вЂ” разветвленный или неразветвленный галоидный алкил, подвергают взаимодействию с одним из перечисленных вторичных аминов; диалкиламином, пиперидином, морфо» лином, алкил(арил)пиперазином, диалкиламиноалкилпиперазином в среде инертного органического растворителя или избытка вторичного амина с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными спос бами.

В качестве кислот для образовани солей могут быть использованы минеральные или сильные органические кислоты»

Пример 1. Хлоридгидрат 2-метил3-карбэтокси-4-диэтиламино-ацетил

4Н-тиено(2,3-b)(1,4)-бензотиазина.

Смешивают 3,7 r (0,01 моль) 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил-4Нтиено(2,3-b)(1,4) -бензотиазина, 2,5 г (0,05 моль) диэтиламина и

20 мл бензола. Реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают, промывают водой, сушат сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют. Остаток растворяют в минимальном количестве абсолютного эфира и подкисляют эфирным раствором хлористого водорода до кислой реакции на конго.

Осадок отделяют, промывают эфиром и сушат. Выход хлоргидрата 2-метил-3карбэтокси-4-диэтиламиноацетил-4Нтиено(2,3-в)(1,4)-бензотиаэина

4,15 г (94В}, т.пл. 224,5-225,5 С, (метанол:ацетон=l:5).

Найдено, В: С 54,54; 54,40;

Н 5,70; 5,55; C(8,03; 7,85;

И 6,03; 6,17 ; Б 14,77; 14,63. (О. Б, НС0.

Вычислено, В: С 54,47; Н 5,71;

СР 8,04; N 6,35; S 14,55.

Пример 2. 2-Иетил-3-карбэтокси4-диэтиламиноацетил-б-хлор-4Н-тиено (2,3-b,(1,4)-бензотиазин.

Для опыта берут 4 г (0,01 моль) . 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетилб-хлор-4Н-тиено(2,3-b)(1,4) -бензотиазина, 2,5 г (0,05 моль) диэтиламино и .20 мл бензола. Реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают, промывают водой, сушат сульфатом магния.

Растворитель отгоняют. Остаток кристаллизируют из метанола.

Выход 2-метил-3-карбэтокси-4диэтиламиноапетил-6-хлор-4Н-тиено (2,3- Ь)(1,4)-бензотиазина, 4,05 г (92В), т.пл. 92-93ОС (из метанола).

Найдено, В: С 54,75; 55,10;

Н5.,,27; 5,17; С0 7,65; 7,78;.

N 5,97; 6,14; S 14,66; 14,36.

С20 НЛСЫ203Sz

Вычислено,В. "С 54, 72; H 5,28;

СС 8,08; N 6,38; . > 14,61

Хлоргидрат 2-метил- З-карбэтокси.4-диэтиламиноацетил-6-хлор-4Н-тиено (2,3-Ь)(1,4) -бензотиазина получают обычным способом . Т.пл. 216-217 С (из смеси метанол-ацетон:эфир=

= 1:4".4), +К раствору основания в. эфире добавляют эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции.на конго.

Осадок отделяют и промывают эфиром.

508056

4Н тиен< (2i 3 b) (<1 4) 6eHgo (96 7 ) T 124 тиазина, 2,5 r (0,05 моль) диэтиламина и 25 мл бен л мл бензола. Реакцию и Найдено, %: С 53,30; 53,4 1 виях и и выделение вешества проводят в усло- н 4 74. 4 86 сВ 7 94. 7,74; ка б пРимеРа 2. Выход 2-метил-3- N 5 74 5 98 S 14 00. р этокси-4-диэтиламиноацетил-б- 5 С Н CCN О S р

14, 27 . бром-4Н-тиено(2 3(2,3-Ь)(1,4)-бензотиа- Вычислено, Ъ: C 53,03; Н 4,67;

20 21 2 4 2 зина 4,3 г (91,5%) . Т.пл. 95-96© С8 7,83; N б 18 ° S 14 б (из метанола), Найдено, Ь: С 49,96; 49 80"

Хлоргидрат 2-метил-3-карбэтокси-41l Br 16,б4; 17 17 ° 1О морфолиноацетил-6-хлор-4Н-тиено (,3-b) (1,4)-бензотиазина получают

CHBrNOS

1, Я 13,51! 13,26. обычным способом. Т.пл. 206-207 С;

3 (из смеси метанол: ацетон: эфир

Вычислено, ь : С 49,69; Н 4,79; = 1:4!5).

Br 16,52 N 5 80

5,80, Я 13,27. Найдено, %: С 49,32; 49,40;

ХлОргидрат 2-метил-3-карбэтокси- 15 Н 4,45; 4р60; СР 14р22; 14,25; (, вЂ” )(1,4)-бензотиазина получают

2 3-Ь

4-диэтиламиноацетил-6-бром-4Н-тиено N 5,57; 5 74. S 12 98

НСГ

13,27. обычным спос способом. Т.пл. 212-213 С Вычислено, %: С 49,08; Н 4,53;

20 23 2 4 2 (из смеси метанол:ацетон:эфир=

1:4:4) . С8 14 49 И 5 7 2; S 13,10.

Найдено, В: С 46,57; 46 45.

gp Пример 6. 2-метил-3-карбэтокси-4морфолиноацетил-б-бром-4Н-тиено

N 5,34; 5,34; $ 12 51 1 (2 3-Ь) (1 4) -бензотиази

С дН BrN О S HCC

S 12,51; 12,18. Для опыта берут 9 r (0,02 ) т г ; моль

Вычислено, 3: С 46,20.;

20 -23 2 3 2 2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетилВ +СО 22, 9; 4 б-бр .м-4Н-тиено (2, 3-в) (.1, 4) -бензотиВ +С 22, 9;,, 12,34. азина в 45 мл морфолина. Реакцию

Пример 4. Хлорги ат 2др метил-3- и выделение вецества проводят в ускарбзтокси-4-морфолиноапетил-4Н- ловиях приме а 5. Вы 2тиено (2, З-b) (1 4) -бе м ра . ход -метил-3"

)-бензотиазина. карбэтокси-4-морфолиноацетил-б-бромСмешивают 3,7 г (0,01 моль) 4Н-тиено(2,3-b)(1,4)-бензотиазина

4Н-т

2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил- 9 5 (95% ) . °

-тиено(2,3-b)(1,4)-бензотиазина метанола) . и -15 мл сухого морфолина. Реакцион- Найдено Ъ: С 48 40 48 18 ° н ю

° I ° у смесь кипятят 4 чр охлаждают .Н 4/21; 4/09: Br 16,38: 16 35; 4.21 выливают в воду. Образовавшееся

Q l< 2 4 2 масло экстрагируют эфиром. Экстракт 2 H BrN S ° промывают водой, сушат, растворитель Вычислено, Ъ: С 48,29; Br 16,07; упаривают. Остаток растворяют в аб- N 5,63р S 12,89. солютном эфире и подкисляют эфирным Хлоргидрат 2-метил-3-ка б раствором хлористого водорода до кис- 4-мо ф лой реакции на конго. Осадок отде- 4О (2 3- ) (Р олиноацетил-б-б омляют и сушат. Выход хлоргидрата о ычным способом. Т.пл ина получают

-В) (1,4) -бензотиаз

2-метил-3-карбэтокси-4-морфолиноО ацетил-4Н-тиено(2 З-.Ь) (1 4)" но, -., -бензоиз смеси метанол:ацетон:эфир g:4:5) . тиазина 4,1 r (90,5%). Т.пл. 159о

Н 4 05;

-1á0 C;(H3 метанола. 45 Н 4,97; 4 95, р

4 01; Br+C8 21 46 2 °

Найдено, Ъ: С 52,60; 52,84;. ,95; $11,78; 11 87.

Н 5 00. 4 ° ° р

2о., ВгИ20qЯ 2 HCf ,68; СГ 8,05; 8,07; Вычислено, В:. С 44 99 ° H

N 6,1бу 5,95; $14,11; 14,36. Br+Ce 2l 6 °

С Н г р 11 N 5,25; S 12,01.

p, Дихлоргидрат 2-метил5О карбэтокси-4- -м ти пиперазиноПример 5, 2-метил-3-карбэтокси- тиазина.

1, )-бензо4-морфолиноацетил-б-хлор-4Н-тиено (2,3-b)(1,4)-бензотиазин. Для опыта берут 7 3 г (О г, 2 моль)

Смешивают 4 02 r (О 01 )

2-метил-3-ка бэто г, моль 4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бенэот р этокси-4-хлорацетил2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацет - . 9 9 (О, ) ,б-хлор-4Н-тиено(2 3-Ь)(1 4)-б н ил- г l моль) И) И-метилпиперазина вЂ” ензо- и 40 мл сухого бензола. Реак и тиазина и 20 мл сухого морфолина дел л . еакцию и выРеакционную смесь кипятят 4 ч овЂ” д ление вецества п ово ч, ох- виях примера 1.

Р дят в услолаждают и выливают на лед. Осадок 60 Вых отделяют, промывают водой сушат

I т кар этокси-4-N-метилпипе изин

ыход дихлоргид ата 2и перекристаллизовывают из метанола. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4тил- -тиено (2, 3-b) (1 4))(, )-бензотиаморфолиноацетил-б-xnvp-4Ч-тиено ( зина 8,5 г (8q%) . T.ïë. 185- ос

-186 (2,3-b)(1,4)-бензотиазина 4,35 г 65 = 1.4.4) из смеси мет ол:а е цетон:эфир

508056

40 (Редактор П.Горькова Техред. И.Тепер Корректор И.Эрдейи

Заказ 10692/6 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, М-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4.Найдено, Ъ: С 49,61; 49,88;

Н 5,40; 5,45; С0 13,93; 13,89;

Н 7,98; 7,82; 5 12,91; 12,98.

Cg Н NgOgS ° НС .

Вычислено, Ъ: С 49,99; Н 5,39; .

СК 14,05; N 8,33; S 12,71.

Пример 8. Дихлоргидрат 2-метил3-карбэтокси-4-N-метилпиперазиноацетил-б-хлор-4Н-тиено(2,3-b)(1,4)бензотиазина.

Для опы"..i берут 4,02 г (0,01 моль)

2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил-6хлор-4Н-тиено(,2,3-Ь) (1,4) -бенэотиазина, 5 r (0,05 моль) Й-метилпиперазина, 20 мл сухого бензола. Реакцию и выделение вещества проводят в 15 условиях примера 1.

Выход дихлоргидрата 2-метил-3карбэтокси-4-N ìåòèëïèïåðàçèíîацетил-б-хлор-4Н-тнено(2,3-b)(1,4)бензотиазина 4,5 r (84%), Т.пл. 192- ур

193 С (из смеси метанолгацетон: эфир = 1:4:4).

Найдено, Ъ: С 46,88; 46,75; Н 4,95; 5,05; С1 19,41; 19,71;

N 7,92; 7 84; S 11,91.; 11,78. 25

С g Йд4 CCNyOq Sg ° 2НС.

Вычислено, Ъ: С 46,80; Н 4,86;

С 19,74; N 7,80; 11,90.

Пример 9. Дихлоргидрат 2-метил3-карбэтокси-4-N-метилпиперазиноацетил-б-бром-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)»бензо" тиазина.

Для опыта берут 4,5 r (0,01 моль).

2-метил-3-карбэтокси-4-хлорацетил6-.бром-4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазина, 5 r (0,05 моль) N-метилпиперазина, 25 мл бензола. Реакцию и выделение вещества проводят B условиях примера l.

Выход дихлоргидрата 2-метил-3, карбэтокси-4-N-метилпиперазиноацетил-б-бром-.4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)бензотиазина 4,95 г (90,5%).

Т.пл.196-197",C (из смеси метанол: ацетон:эфир = 1:4:4).

Найдено, Ъ: С 42,91; 42,98;

Н 4. 60; 4.,50; Вг+СР 25,82; 25,48;

7,25; 7,24; S 10,64; 10,76.

С „Н 4ВгН О,S ° 2НСГ.

Вычислено, %: С 43, 23; Н 4, 49;

Br+C(! 25,87; N 7, 20; S 10 99.

Пример 10. Хлоргидрат 2-метил3-карбэтокси-4-диэтиламино-пропионил-б-бром-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)бензотиаэина.

Для опыта берут 4,6 г (0,01 моль)

2-метил-3-карбэтокси-4-хлорпропионилб-бром-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина, 2,5 г (0,05 моль) диэтиламина и 25 мл сухого бензола. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 1. Выход хлоргидрата 2-метил-3-карбэтокси-4-диэтиламинопропионил-6-бром-4Н-тиено (2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина 5,12 г (963) . Т.пл. 187,5-188,5 С, (из смеси метанол:ацетон:эфир = 1:4:5).

Найдено, % С 47,53; 47,21;

Н 5,00;4,83; Br+CO 21,41;21ð45;

Н 5,51; S 12,201 11,94.

С, Й ВгЫ О Я HUE.

Вычислено, Ъ: С 47,24; Н 4,91;

Br+Cd 21,60; N 5,25; S 12,01, Пример 11. Хлоргидрат 2-метил3-карбэтокси-4-диэтиламинопропионил-б-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)бензотиазина.

Для опыта берут 4,2 г (0,01 М)

2-метил-3-карбэтокси-4-хлорпропионилб-хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)-бензотиазина, 2,5 r (0,05 моль) диэтиламина и 20 мл сухого бензола. Реакцию и выделение. вещества проводят в условиях примера 1.

Выход хлоргидрата 2-метил-3-карбэтокси-4-диэтиламинопропионил-6хлор-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,4)«бензотиазина 4,65 г (95Ъ). T.ïë. 195 5»

196,5 С (иэ смеси метанол:ацетонз эфир = 1:4:4).

Найдено,Ъ: С 51,41; 5475;

Н 5,10; 5,22у Cg 14,27; 14,24у

N 5,68: 5,38; S 13,27;12,89 ° Сq, Нд СЕЙ О S,- йсг.

Вычислено, Ъ: С 51,53; Н 5,35;

С8 14p49; N 5,72; S 13,10.