Способ получения оксиметилпиридинов

Способ получения оксиметилпиридинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 510998 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 26.12.74 (21) 2091 928/4 (23) Приоритет — (32) 29.12.73 (31) g 1-533 (33) ВНР (51) М. Кл. С 07D 213/28

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР

llo делам нзооретений и открытий (43) Опубликовано 15.04-.76 Бюллетень № 14 (53) УДК 547.821.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 26.10.76

Иностранцы

Йожеф Тот, Мате Ковашитш, Анна Боор, Каталин Гергеньи, Тамаш Сен и Габор Сепеши (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятия

"Рихтер Гедеон Вецьесети Дьяр PT" (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВ

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения оксиметилпирицинов, которые служат исходными соединениями для получения вешеств с высокой фармакологической активностью. 5

В литературе известны способы получения окспметилпирицинов, заключаюшиеся в том, что соответствуюшие ацетоксиметилпирицины подвергают гицролизу с помошью концентрированной соляной кислоты или воц- 1р ной шелочью. Так, по оцному из известных способов 2,6-циацетоксипирицин гицролизуют посрецством нагревания в течение 1 ч, при температуре кипения с концентрированным раствором соляной кислоты, который 15 берут в 30%-ном избытке. Продукт гицролиза упаривают в вакууме и из остатка осаждают метиловым спиртом солянокислую соль оксиметилпирицина, которую перевоцят в основание известными способами. Выхоц 20

36%. Оцнако по известному способу целевой продукт получают с очень низким выходом и применение его в промышленном масштабе ограничено из-за высокой коррозионности среды. 25

Предлагаемый способ получения оксиметилпирицинов заключается в том, что соответствующий ацетоксиметилпирицин подвергают обработке метанолом в безводной среде в присутствии основания. Реакцию можно проводить при температуре от О C о цо температуры кипения реакционной сме-. си, преимушественно при комнатной температуре. Основание обычно используют в количестве, меньшем стехиометрически эквивалентного количества, прецтточтительно в каталитическом количестве. При этом в качестве основания используют летучие основания, преимушественно органические третичные основания, аммиак или гицроокись натрия. Метиловый спирт можно использовать в смеси с безвоцным растворителем неспиртового типа. Целевой продукт выцеляют в вице основания с выходом

95-99%. Кроме того, целевой продукт. можно выделить в вице соли.

Пример 1. 24 55 r (О 11 моля)

2,6-циацетоксиметилпирицина перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре в растворе, соцержашем 8,0 г

5 10998 (0,2моль) гидроокиси натрия в 224 мл безвоцного метилового спирта. значение рН раствора цовоцят цо 1 прибавлением раствора хлористого воцороца в метиловом спирте, и смесь охлажцают 0-10 С. Вьщелив- 5 о шийся в осацок хлористый натрий отфильтровывают и фильтрат упаривают,цо получения сухого остатка. Получают 18,70 г белых кристаллов солянокислой соли 2,6-циоксиметилпирицина, примерно с примесью 7% хлористого натрия. Т, гд. 151-154 С. о

По цанным спектрофотометрического опрецеления процукт соцержит 93,6% чистого соецинения вместе с хлорйстым натрием. B расчете на чистое соецинение l5 выход составляет 96,6%.

П р ч м е р 2. 24,55 г (0,11 моля)

2,6-циацетоксиметилпирицина поцвергают метанолизу описанным в примере 1 способом в смеси 112 мл безвоцного метилово- 20 го спирта и 112 Мл ацетонитрила в присутствии гицроокиси натрия. После завершения реакции и цовецения рН до необхоцилюго значения реакционную смесь обрабатывают по аналогии с описанным в при- 25

r crepe 1. B результате получают 19,5 г солянокислой соли 2,6-циоксиметилпирицина с примесью неорганической соли. Т. пл. полученного процукта 150-154 С.

Опре целе нное спек трофотометрическ и содержаниее чистого соецинения составляет

95 8о

Выход, рассчитанный на чистое соецинение, составляет 97%.

П р и и е р, 3. 4,46 г (0,02 моля)

2,6-диацетоксиметилпирицина растворяют в

44,6 г безвоцного метилового спирта, раствор смешивают с 0,28 мл (0,2 г =

0,002 моля) триэтиламина и реакционную сл есь нагревают в течение 3 ч при температуре кипения. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 2,82 r бесцветного маслообразного продукта, Его перекристаллизовывают из 10 мл петролейного эфира и получают кристаллы 2,6-ци45 окспметилпирицина. После высушивания выход продукта составляет 2,69 г (96,7% от теоретического). о

Т. пл. 1 1 3-1 1 4 С. Опре целе нное спектрофотометрически соцержание чистого соецинения составляет 99,6%.

Пример 4. 4 46 г (О 02 моля)

-,6-циацетоксиметилпирицина растворяют в 44,6 мл безвоцного метилового спирта и приготовленный раствор перемешивают с

4,2 мл (3,01 г = 0,03 моля) триэ=иламина при комнатной температуре в течение

8 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3 и получают 2,64 г 2,6-циоксиметилпирицина с т. пл. 114-116 С. о

Выхоц 95,0%. Содержание чистого соецинения составляет 99,68%.

Пример 5. Опыт осушествляют по примеру 3, однако вместо триэтиламина применяют эквивалентное количество пиперицина. После провецения .реакции в течение

5 ч получают 2,71 г процукта с соцержанием чистого 2,6-.циоксиметилпиридина

99,6%. Т. пл. 114-115оС. Выхоц 97,4%, Пример 6. Опыт осушес-вляют по примеру 4, однако вместо триэтиламина применяют эквивалентное количество метиламина в виде раствора в этиловом спирте.

Реакция процолжается в течение 7 ч при

25оС. Получают 2,72 г 2,6-,циоксиметилпирицина с т. пл. 1 1 2-1 1 4оС. Выхоц 97, 9%.

Пример 7. 8,76 г (0,05 моля)

2-метил-6-ацетоксиметилпирицина перемешивают в течение 5 ч при 25оС в 88 мл безвоцного метилового спирта с 6,25 мл (0,045 моля) триэтиламина. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 6,32 г процукта с соцержанием 2-метил-6-оксиметилпирицина 95,8%. Рассчитанный на чистое .соецинение выхоц составляет

98,3%.

Пример 8. 15 1 г (0,1 моля)

4-ацетоксиметилпирицина растворяют в 75 мл безвоцного метилового спирта и приго.товленный раствор смешивают с 12,5 л л (0,09 моля) триэтиламина. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения

3 ч и упаривают в вакууме цосуха. B остатке получают 10,54 r кристаллов блецножелтого цвета. Соцержание чистого соецинения, опрецеленное с помошью газовой хроматографии, составляет 98,2%. Выхоц

96,7%.

Пример 9. 24,55 г (0,11 моля)

2, 6-циацетоксиметилпирицина растворяют в 1 1 0 мл безводного метилового спирта.

Приготовленный раствор смешивают с 16,2 мл безвоцного метилового спирта, насышенного аммиаком (3,4 г аммиака = 0,2 моля), выцерживают в течение 24 ч при комнатной температуре и отгоняют растворитель.

Полученный процукт перекристаллизовывают из 30 л циэтилового эфира и отфильтровывают выделившийся в осацок 2,6-циоксиметилпирицин. Выхоц 13,4% 96,3% от теоретического. о

Т. пл. 1 1 1-1 1 3 С. Определенное спектрографически содержание чистого соединения составляет 97,8%.

Пример 10. 200 г неочишенного

2,6-циацетоксиметилпирицина, с соцержанием чистого продукта 60% и примесью 3-ацетокси-2,6-лутицина, 2-метил-6-формилпиридиндиацеталя и 2-ацетоксиметил-3-аце510988

Составитель г. Мосина

Техред E.Ïåòðîâà

Корректор Л.Брахнина

РедактоР Емельянова

Заказ 243/1

Тираж 575 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета. Министров СССР по делам изобретений и открытий

) 13035, Москва, Ж 35, Раушская наб, д.4/5

Москва, Енисейская ул., 2 "Гипроводхоз" токси-6-метилпирицина растворяют в 1 500 мл безвоцного метилового спирта. К полу-ченному раствору добавляют раствор 50 r гицроокиси натрия в 500 мл безвоцного метилового спирта; реакционную смесь пере- б мешивают в,течение 5 ч при 25-30оС, рН смеси доводят цо 1 прибавлением раствора хлористого водорода в етиловом спирте и выделившийся в осацок хлористый натрий отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме и получают вязкий, окрашен-. ный в темно-коричневый цвет маслообразный процукт, который перекристаллизовывают из смеси 50 мл метилового и 50 мл этилового спиртов. Солянокислую соль !5

2,6-циоксиметилпирицина осаждают в вице окрашенных в серый цвет кристаллов, которые отфильтровывают и сушат.

Получают 97,2 г процукта, который по данным спектрофотометрического опрецеления соцержит 85,2% солянокислой соли

2,6-циоксиметилпирицина и 14,8% хлористого натрия. Его можно использовать цля цальнейших превращений без очистки.

Выход процукта, рассчитанный на чистое соединение, составляет 87,6%.

Формула изобретения

1. Способ получения оксиметилпирицинов из апетоксиметилпиридинов с послецуюшим выцелением целевого процукта известным способом, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрощения технологического процесса и увеличения выхода целе-, вого процукта, адетоксиметилпирицин поцвергают обработке метанолом в безводной среце в присутствии основания при температуре от ОоС цо температуры кипения реакционной смеси.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что основание используют в количестве, меньшем стехиометрически эквивалентного количества, предпочтительно в каталитическом количестве.