Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения

Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

зт йд, 1- : i;"(О ИС Й-Й

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

9878

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 04.06.75 (21) 2150345/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 25.12.76. Бюллетень № 47

Дата опубликования описания 25.01.77 (51) М. Кл.2 С 07D 213/56

А 61К 31/44

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.826.1 (088.8) (72) Авторы изобретения

В. Ф. Даниленко, Ф. П. Тринус, В. А. Портнягина, Т. К. Рябуха и Б. М. Клебанов

Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (71) Заявитель (54) КАРБОКСИФЕНИЛАМИДЫ 1-ОКИСЕЙ НИКОТИНОВОЙ

ИЛИ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ . соын

N к

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к карбоксифениламидам 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты общей формулы где R=o-, м-, или n=COOH, и способу их получения. Карбоксифениламиды приведенной структуры являются фармакологически активными соединениями, обладающими противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим действиями.

Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны.

Известны карбоксифениламиды никотиновой или изоникотиновой кислоты, однако данных об их противовоспалительной активности в литературе не представлено, Целью изобретения является синтез карбоксифениламидов 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств.

Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты приведенной формулы получают конденсацией хлорангидридов

1-окиси никотиновой или изоникотиновой кислоты с о-, м- или п-аминобензойными кислотами. Реакцию проводят в присутствии соединений основного характера, которые связывают выделяющийся хлористый водород. В качестве таких соединений целесообразно применять пиридин, триэтиламин, карбонат натрия.

Реакцию проводят при охлаждении льдом, 1О затем смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение часа, после чего оставляют на

12 час при комнатной температуре.

Необходимые для синтеза хлорангидриды

1-окиси никотиновой или изоникотиновой кис15 лоты получают взаимодействием соответствующих 1-окисей пиридинкарбоновых кислот с хлористым тионилом при нагревании в присутствии катализатора — диметилформамида и без очистки используют в реакции с о-, м- или

20 п-аминобензойными кислотами.

Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты приведенной структуры представляют собой кристалличе25 ские вещества, растворимые в диметилформамиде и разбавленных кислотах.

Полученные соединения обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действиями и по этим данным

539878 дов в 11 — 12 раз ниже, чем у мефенамината натрия, и в 2 раза ни:ке, че:и у салицилата натрия, что видно из табл. 1. приближаются к прпменяемым в клинической практике салицилату и мефенаминату натрия.

В то же время токсичность полученных амиТаблица 1

Ингибирование отека, Положение амидной группы в пиридиновом кольце

Положение карбоксила в бензольном кольце

О О

Токсичность (ЛД-50), мг/кг

Соединение, )чя формалинового каолиноного

30,9 6,0

21,6 7,2

25,8 5,9

25,2 7,2

41,4 + 5,0

31,4 2,7

30,6 7,8

Салицилат натрия

Мефенаминат натрия

1,20 0,20 шивании за час прибавляют 13,7 r (0,1 моля) антраниловой кислоты в 50 мл сухого пиридина. Затем нагревают час на водяной бане, оставляют на ночь при комнатной температуре, отгоняют избыток пиридина и остаток кристаллизуют.

Пример. Смесь из 13,9 г (0,1 моля) 1-окиси никотиновой или изоникотиновой кислоты, 30 мл (0,42 моля) хлористого тионила и 5 — 10 капель диметилформамида кипятят час с обратным холодильником. Отгоняют избыток хлористого тионила в вакууме водоструйного насоса при 50, дважды прибавляют по 10 мл сухого бензола и отгоняют в тех же условиях.

К остатку прибавляют 50 мл безводного пиридина и при охлаждении льдом и перемеАналогично получают другие амиды. Свойства полученных соединений приведены в табл. 2.

Т аблица 2

Пол ожени е амидной группы в пиридиновом кольце

Положение карбоксила в фенильном остатке

Температура плавления, ОС

Вычислено

N, О/, Выход, Соединение, у, Найдено N, О, Брутто-формула

ОО

10,86; 10,94

10,98; 11,01

10,73; 10,65

10,92; 11,02

10,93; 11,05

10,60; 10,65

205 — 7

265 — 6

300 †3

260 †2

272 †2

300 где R=o-, м-, или и=СООН, обладающие противовоспалительной активностью.

2. Способ получения соединений по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, что хлорангидрид

1-окиси никотиновой или изоникотиновой кислоты конденсируют с о-, м- или и-аминобензойной кислотой в присутствии акцептора хлористого водорода.

Формула изобретения

1. Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты общей формулы

1 СОЫН

Заказ 3023/5 Изд. Хе 349 Тираж 554

Подписное

ЦНИИПИ

Типография, пр. Сапунова, 2

II

Ш

IV

VI

II

III

IV

3

4

60,7

61,3

62,3

58,5

59,5

59,3

150

4,2

36,9

34,2

26,2

18,4

34,3

С13Н10(Ч204

С13Н101Ч,04 13H10N204 13H10N204

С13Н ОИ204

С13Н101Ч204

Анальгезия (при термическом раздражении) 40,2+ 9,8

47,1 8,4

59,8+8,5

85,9 4,1

45,7 + 6,3

55,1 + 5,0

Жаропонижа 1огцее действие (снижение в С при молочной лихорадке) 0,60 0,19

0,70 0,23

0,70 0,34

1,10 0,18

0,60 0,11

10,85

10,85

10,85

10,85

10,85

10,85