Способ получения изохинолинов или их солей

Способ получения изохинолинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ еь flAEÅHEÓ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 11.04.75 (21) 2121918 04

Сефз Соввтсепа

Сеней инестмчетсетеея еееспубптие (ее) 5-577%

j t

/ м

Я ° (5!) М. Кл.а С07О 401/04

С07 О 217/00

С 07 0 295/11.8

А61К 31/47 (23) Приоритет — (32) 25.04.74.

31.01.75 (31) Р 2420012.2 (3З) ФРГ

Р 2503961.6 (43) Опубликовано 05.05.77. Бюллетень № 17

Гееударстееннва инсат

Веаате Мнннстрее СССУ

N делам нзебретеннй в еткрытнй (+) УДК 547.831.7.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 23.12.77 (72} Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Никль, Эрих Мюллер, Вольфганг Шретер, Йозеф Рох и Вальтер Хаарманн (ФРГ)

Иностранная Фирма

"Д-р Карл Тома ГмбХ" (ФРГ) (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУНЕНИЯ ИЗОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения тяэохинолинов общей формулы I где R, — водород, метил, формул, ацетнл или зтоксикарбонил;

Ят — остаток морфолина, тиоморфолина или 1оксидотиоморфолина;

R, — водород, фтор или хлор, метил, метоксиили ннтрогруппа, или нх солей с неорганическими или органическими кислотами, обладающих фармакологическими свойствами.

Известно получение 4 - метилизохииолинов, например 4- метил - 1 - морфолино - 3- (морфолинометил) - изохинолина, и замещенных только в положении 1, например 1 - (4 - метил - 1 пиперазинил) - 6,7 - диметоксиизохинолина.

Предлагаемый способ получения целевых соединений заключается в том, что соединение общей формулы И се

К где R и R3 имеют вышеуказанные значежя, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы тц

Н-К К-Q !

1а где R — как указано выше, при 100 — 250 С, предпочтительно в присутствии акцецтора кислоты в растворителе, например диметилсульфок сиде, трисдиметиламиде фосфорной кислоты, дифениловом эфире, диоксане, диметиловом эфире гликоля, нли в избытке исходного производного иэохинолина, при необходимости в автоклаве. В качестве акцептора кислоты применяют неорганические основания, такие, как карбонат натрия, карбонат калия или трет - бутилат калия, и третичные

25 ооррггааннииччеессккиие е оосснноовваанниияя,, ттааккинее, как триэтиламит1

557756 или пиридин, которые могут служить и растворителем.

Полученные целевые соединения переводят в соли с неорганическими и органическими кислотамн, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, молочной, лимонной, винной или малеиновой.

Пример i. 1 - Тиоморфолино - 3хлоризохи налип. !

9,8 r ((00,1 моль) 1,3 - дихлоризохинолина и

25,8 г (0,25 моль) тиоморфолина в 100 мл сухого диоксана кипятят 7 час с обратным холодильником, отсасывают гидрохлорид тиоморфолина, сгущают фильтрат, добавляют воду, отсасывают осадок, супат и перекристаллизовывают из уксусного эфира.

Выход 18,4 г (69,5%); т.пл. 133 С.

Аналогичным образом получают 1 - (1 - оксидотиоморфолино) - 3 - хлоризохинолин, т.пл. 167 — 168" С (уксусный эФир) .

При мер 2. 1- Тиоморфино - 3 - хлор

- 5 - метилизохинолин.

23,3 г (0,11моль) 1,3 - дихлор - 5 - метилизохинолина и 28,3г (0,275 моль) тиоморфолина s

110 мл сухого диоксана кипятят 4 час с обратным холодильником, упаривают, обрабатывают остаток толуолом и водой, сушат толуольную фазу, упаривают и перекрксталлизовывают остаток из 100 мл уксусного эфира. Выход .22,7 г (72%); т,пл. 134 — 1136 С.

Аналогично получают;

1 - Морфолино - 3 - хлоризохинолин, т.пл. 95 — 96 С (метанол)

I - Тиоморфолино - 3,5 - дихлоризохинолин, т.пл. 141-143 С (уксусный эфир)

1 - Тиоморфолино - 3,7 - дихлоризохинолин, т.пл. 124 — 126 С (и- пропанол)

1 - Тиоморфолино - 3 - хлор - 5 фторизохино. лин, т.пл. 166 — 168 С (уксусный эфир)

1 - Тиоморфолино - 3 - хлор - 5 - метоксиизохинолин, т.пл. 163 — 165 С (уксусный эфир) ! - Тиоморфолино - 3 - хлор - 5 - нитроизохинолнн (иэ 1,3 - дихлор - 5 - нитроизохинолина, т.пл. 163 — 165" С (уксусный эфир) .

Пример 3. 1 - Тиоморфолино - 3пиперазиноизохинолин.

32,8 r (0,124моль) 1 - тиоморфолино - 3-хлоризохинолина и 69 г (0,8 моль) безводного пиперазина в 170 мл дифенилового эфира нагревают

16 час до 220 С и размешивают 44час при 170 С, охлаждают, разбавляют бензолом, основное количество пиперазина удаляют многократной промывкой водой, зкстрагируют 2н.соляной кислотой, промывают кислую фазу уксусным эфиром, сильно подщелачивают едким натром и экстрагируют продукт реакции хлороформом. После промывки, сушки и упарнвания растворяют остаток (41,4 г) в

150 мл метанола, добавляют 15 г малеиновой кислоты в 50мл метанола и перекристаллнэовывают сырой малеинат из 1 л кипящего метанола. Выход. 2,5 r (42,2%); т.пл. 182-183 С (разя.); т.пл. гид рохлорида 245 — 247 С (вода).

Вычислено,%: С 58,58; Н 6,08; N 13,01; S 7,45.

Ср) Н ь Ь404$ {430,53).

Найдено,%: С 58,90; Н6,30; N 12,82; $7,32.

Аналогичным образом из 1 - (! - оксидотиоморфолино) - хлоризохиналина и пипераэина в дифениловом эфире при 180 С получают малеинат

1 ° (1 - оксидотиоморфолино) - пиперазиноизохинолина, т.пл. 193 — 195 С (разя).

Пример 4. 1 - Тиоморфолино - 3пиперазино - S - метилизохинолин.

22,3 г {0,08 моль) 1- тиоморфолино- 3- хлор-5 - метилизохинолина и 34,4 г (0,4 моль) безводного пиперазина в 80 мл дифенилового эфира нагревают 28 час при 190 С, дифениловый эфир и избыток пиперазина в основном удаляют дистилляцией в вакууме, добавляют к остатку воду и 8 мл концентрированной соляной кислоты, отсасывают

20 моногидрохлорид, промывают и сушат. Выход 29 г (99%); т.пл. 289 — 291 С (вода).

Вычислено,%: С 59,26; Н 6,90; и 15,35; CI

9,?1; $8,78.

С, 8 Н„CIN4$ (364,96).

Найдено,%: С 5 .,10; Н 7,15; N 15,40; CI9,80;

$8,86.

УФ - спектр, Хмакс (loge), нм:370 (3,6), 300 (4,24), 240 (4,4) .

В примерах 5-1S проводят опыт, как в приЗО мере 4.

Пример 5. 1 - Морфолино - 3 - пиперазиноиэохинолин.

1 - Морфолино - 3 - хлоризохинолин нагревают с пиперазином и выделяют гидрохлорид, r.ïë.

35 245 — 247 С (вода); выход 26%

Вычислено,%. С 60,99; Н 6,92; N!6,73; С! 10,59.

C$7HQ3CIN40 (334,86).

Найдено,%: С 60,70; Н 7,01; N 16,80; Cl 10.70.

40 Пример б. 1 - Морфолино-3- N-метилпиперазиноизохинолин.

1 - Морфолино - 3 - хлориэохинолин нагревают в N - метилпиперазине до 200 С. Т.пл. 130-131 С (пиклогексан); выход 41%.

Вычислено,%: С 69,20; Н 7,74; N 17,96.

С s Н 4 М40 (312,42).

Найдено,%: С 69,40; Н 3,00; N 17,80.

Пример 7. 1 - Тиоморфолино - 3-пиперазино - 5 - хлоризохинолин.

50 1 - Тиоморфолино - 3,5 - дихлоризохинолин и пинеразин нагревают в дифениловом эфире до

200 С. Т.пл. гидрохлорида 273 — 275 С (вода); выход 97%.

Вычислено, %: С 25,97; Н 5,76; и 14,54; Cl

ss 18,41; S 8,32.

С q Н 2 С I N S (385,38) .

Найдено, %: С 53,20; H 5,69; N 14,26; Cl 18,25;

S 8,38.

Пример 8. 1 - Тиоморфолнно - 360 пиперазино - 7 - хлор - изохинолип.

557756

М N-Я, \ /

В2

Соста вит

Техред О

РедактоР Т. Шарганова

Корректор А Власенко

Заказ 938/67

Тираж 553 Подписное

ШзИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушсквв аб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная, 4

1 - Тиоморфолино - 3,7 - дихлоризохииолин и пипаразин нагревают в дифениловом эфире до

200 С. Т.пл. малеината 188-190 С (этаиол); выход 85%.

Вычислено,%: С 54,26; Н 5,42; и 12,06; С1

7.63; S 6,86.

Сз1 Нзс СЬ4048 (464>93).

Найдено,%: С 54.60; Н 5,58; N 12,32; С1,7,81;

8 7,06.

Пример 9. 1 - Тиоморфолино - 3 - пипераэино - 5 - фторизохинолин.

1 - Тиоморфолиио - 3 - хлор - 5 - фторизохинолин нагревают 30 час с пиперазином в дифениловом эфире до 200 С. Т.пл. 213 — 215 С (изопропанол); выход 90%.

Пример 10. l - Гиоморфолино - 3-пипераэино - 5 - метоксиизохинолин.

1- Тиоморфолино - 3 - хлор - 5- метоксиизохи нолин нагревают 50 час с пиперазином до 190 С в дифе ниловом эфире. Т. лл. гемисульфата

282 — 284 С (разл,, вода); выход 41%.

Вычислено,%: С 54,94; Н 6,40; И 14,24.

С 4H)4N„OS 0,5 Нз$04 (393)53), Найдено,%: С 54,80; Н6,33; N 14,05.

П р и и е р l l. l - Тиоморфолина - 3-пнпераэино - 5-нитроизохинолич.

l - Тиоморфолино - 3 - хлорнитроизохинолин нагревают 5 ас с пипераэином в диоксане до 100 С.

Т.пл. гидрохлорида 245 — 247 С (вода); выход 53%.

Вычислено, %: С 51,57; Н 5,60; N 17,69; Cl

890 S 8,10.

С, Нз з С18 Оз $ (395,93) .

Найдено, %, С 51,00; Н 5,60; N 17,20; С!8,20;

$8,26;

Пример 12.1- Морфолино- 3- N-формилпипераэиноизохинолин.

1 - Морфолнно - 3 - хлориэохинолин нагревают с формилпиперазином. Т.пл. 121 — 122 С (четырех пористый углерод-циклогексан); выход 32%.

Пример 13. 1 - (l - Оксидотиоморфолино)-3 - И - ацетилпиперазино - 5 - метилиэохинолин.

1- (1 - Оксидотиоморфолино) - 3 - хлор - 5- метилиэохинолина нагревают с 1ч - ацетилпиперазином. Т.пл. 201 — 202 С (изопропанол); выход

65%.

Пример 14. 1 - (1 - Оксидотиоморфолино)-3 - N-карбозтоксипиперазино - 5 - метилизохинолин.

1 - (1 - Оксидотиоморфолино) - 3 - xnop - 5. метилизохинолин нагревают с N - карбоэтоксипипераэином. T.ïë. 227 — 229 C (пропанол); выход

40%.

Пример 15. 1 - (1 - Оксидотиоморфолино)

-3 - и - метюпишеразино - 5 - вяепаизохинолии.

1 - (1 - Окадотиоморфолино) - 3 - хлор - 5-метилизохинолин нагревают с N - метилпиперажном. Т.пл. 181 — 183 С.

Формула изобретения

1. Способ получения изохинолинов общей фор. мулы 1 2 где й, — водород, метил, формил, ацетил или эток сикарбонил;

20 . Яз — остаток морфолина, тиоморфолина или 1 - оксидотиоморф олина;

R3 — водород, фтор или хлор, метил, меток си- или нитрогруппа, или их солей, о т л и ч а юш и и с я тем, что соединение обшей формулы Ц

С1

30 в которой Rз и йз имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с пипераэином общей формулы 111 где R, — как указано выше, при 100 — 250 Сс последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. l, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии неорганического или третичного органического основания.

Приоритет по признакам:

25.04.75 при R i — водород;

R> — остаток тиоморфолина или 1 - оксндотиоморфолина;

R3 — водород.

31.01.75 при R, — меп л, формил„ацетил или этоксикарбонил;

Яз — остаток морфолина;

R3 — фтор, хлор, метил, метокси- или нитрогрупи получении солей целевых соединений. елъ Ф. Михейлидин .Луговая