Способ получения производных 7-оксо2,3,6,7-тетрагидро-5н оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола или их солей

Патент 576949

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 576949 (61) Дополнительный к патентувЂ” (22) Заявлено 06.11.75 (21) 2186405/04 (23) Приоритет вЂ” (32) 07.11.74 (31) 7436962 (33) Франция (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень №38 (45) Дата опубликования описания 17.11.77 (51) М. Кл.

С 07 0 515/04

С 07 О 241/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК

547.861.3 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Мишель Барро, Клод Котрель и Клод Жанмар (Франция) Иностранная фирма

"Рои- Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-ОКСО-2,3,6,7-ТЕТРАГИДРО-5Н- ОКСАТИИНО (1,4) (2,3-с) ПИРРОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2

@co- J а (фИзобретение относится к способу получения новых производных 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро5H -. оксатиино (1,4) (2,3-с)-пиррола или их солей которые могут найти применение в химикофармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных 4алкил - 1 - пиперазинкарбонильных соединений, заключающийся в том, что производное изоиндолина подвергают взаимодействию с хлоркарбонилпиперазином 11) .

11елью изобретения является разработка на основе известного способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SHоксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола общей формулы I где А вЂ” фенильныи, 2 - пиридильный, 3пирлдазнльный, 2 - хннолильный нли 1,8 - нафтиридин - 2 - ильный радикалы, которые могут быть замещены галоидом, алкилом с 1 вЂ” 4 атомами С, алкоксилом с 1 вЂ” 4 атомами С или нитрогруппой, R вЂ” алкил с 1 вЂ” 4 атомами С, алкенил с 2-4 атомами С, илн их солей, заключающийся в том, что соедннение общей формулы 11 б

l0 Я-Л

0Н где значения А указаны выше, подвергают взаимодействию с хлоркарбонилпиперазином обшей формулы 111 где значения указаны выше, 20 н целевой продукт вьщеляют в виде основания илн соли.

Реакцию можно проводить при действии соединения обшей формулы ll на щелочную соль (возможно приготовленную in situ) соединения об25 щей формулы 111 в среде безводного органичес 76949 кого растворителя, такого как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре ниже 60 С нли при действии соли соединения общей форму. лы 11, обычно хлоргидрата, на соединение общей формулы 1!1 в присутствии сильного органического основания, такого как третичный амин, обычно триэтиламин, при температуре от 20 С до температуры кипения реакционной смеси.

Производное оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола обгцей формулы 111 может быть получено при частичном восстановлении соответствующего 5.7° диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро. 5Н- оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола обычно щелочным боргидридом в таком органическом растворителе, как метанол. 5,7

- Дигидро - 2,3,6.7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пирролы получают взаимодействием амина с ангидридом 5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин2,3 ° дикарбоновой кислоты.

Обычно реакцию проводят при температуре

60 вЂ” 240 С в среде такого органического растворителя, как этанол, фениловый эфир, уксусная кислота, диметилформамид или ацетонитрил, или в присутствии конденсирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида, или при температуре

50 вЂ” 80 С в среде такого органического растворителя, как диметилформамид, в присутствии оксисукцинимида и дициклогексилкарбодиимида.

Соединения общей формулы 1 могут быть очищены физическими методами (дистилляция, кристаллизация, хроматография) или химическими методами (образование солей, кристаллизация их с последующим разложением в щелочной среде, при этом природа аниона соли безразлична, нужно только, чтобы соль холошо кристаллизовалась) .

Соли получают при действии соединений общей формулы 1 на кислоты в соответствующих растворителях, в качестве органических растворителей используют, например, спирты, простые эфиры, кетоны или хлорированные растворители. Образовавшиеся соли выпадают в осадок, иногда после концентрирования раствора, потом их отделяют фильтрованием или декантацией, В качестве солей используют соли минеральных кислот (например, хлоргидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или соли органических кислот (например, ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, тартраты, теофиллинацетаты, салицилаты, фенолфталеинаты, метилен - бис - Pоксинафтоаты или производные этих кислот) .

Особый интерес представляют соединения общей формулы 1, в которой А является фенильным, 2 - пиридильным, 1 - пиридазинильным, 2хинолильным. или 1,8 - нафтиридин - 2 - ильным радикалом возможно эамещенным атомом хлора, метильным, метоксильным радикалом, à R является метильным радикалом или алкенилом, содержащим 2--4 атома углерода.

Особенно следует отметить соединения общей формулы 1, у которых А представляет собой 2пиридильный, 2 - хинолильный или 1,8 - нафгири!

55 дил - 2 - ильный радикал, замещенный агомом и ора, метилом или метоксилом à R представляет собой метильньгй или алкильный радикал, Наиболее интересны следующие соединения:

6 - (7- метокси - 1,8- нафтиридин - 2- ил) - 5карбонилокси - (4 . метил - 1 - пиперазинил) - 7оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол; б - (7 - хлор - 2 - хинолил) - 5 - карбонил. окси(4 - метил - 1 - пиперазинил) - 7 - оксо - 2,3,6,7

- тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол;

6 - (5 - хлор- 2- пиридил) - 5- карбонилокси(4 - метил - 1 - пиперазинил) - 7 . оксо - 2,3,6,7тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол;

6 - (5 - метил ° 2 - пиридил) - 5 - карбонилокси

- (4 - метил - 1 - пиперазинил - 7 - оксо - 2,3,6,7тетрагидро ° SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол;

6 - (7 - хлор - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 5° карбонилокси - (4 - метил - 1 - пипераэинил) - 7° оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол;

6 - (7 - хлор ° 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 5.карбонилокси - (4 - аллил - 1 - пиперазинил) - 7-оксо - 2,3,6,7 ° тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол.

П ри ме р 1. Ксуспензии 5,12 гб - (5- хлор- 2

- пиридил) - 5 - окси - 7 ° оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро

5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола и 10,7 г солянокислого 1 - хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в 90 мл метиленхлорида прибавляют 10,1 мл триэтиламина, потом 45 мл пиридина. Затем реакционную смесь нагревают 2 час 15 мин при температуре около 50 С, После охлаждения полученный раствор выливают в смесь 500 мл воды и 100 мл метиленхлорида. Водный слой декантируют и промывают два раза

50 мл метиленхлорида. Органические соли объединяют, промывают декантацией два раза 100 мл воды, один раз 100 мл 1 н. едкого натра, два раза

100 мл воды, сушат над беэводны- сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досу .,-г пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из 60 мл ацетонитрила получают 4,6 г б - (5хлор - 2 - пиридил) - 5 - карбонилокси - 7 - (4метил - 1 - пиперазинил) - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 193 С.

Вычислено,%: С 49,69; Н4,66; N 13,64.

Найдено,%: С 49,8; Н4,65; и 13,90.

6 - (5 - Хлор - 2 - пиридил) - 5 - окси - 7 - оксо

- 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) лнррол получают при добавлении 1,24 г боргидрида калия к суспензии 6,5 г 6 - (5 - хлор - 2 - пиридил)- 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола в 40 мл метанола. Реакцион. ную смесь нагревают до 35 С.

Через 10 мин полученную суспензию охлаждают, потом вьгливают в 300 мл воды. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, три раза промывают 30мл воды, потом два раза 10мл

Ч6949 меинола. !!осле сушки получают 5,5 г б - (! - хлор

2 - пиридил) - 5 - окси - 7 - оксо - ?,3,6,7тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 202 С.

6 . (5 - Хлор - 2 - пиридил) - 5,7 - диоксо2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол получают при нагревании при 200 С в течение l час 10 мин суспенэии 5,2 г ангидрида 5,6дигидро - 1,4 - оксатиино - 2,3 - дикарбоновой кислоты и 3,88 г 2 - амино - 5 - хлорпиридина в 10

25 мл дифенилоксида и 0,5 мл уксусной кислоты.

После охлаждения к полученному раствору прибавляют 200 мл дииэопропилового эфира. После охлаждения отфильтровывают образовавшийся твердый осадок и три раза промывают его 20мл 15 изопропилового эфира. После сушки получают 7 r 6

- (5 - хлор - 2 - пиридил) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 152 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 4,25 r 5 ?и

- окси - 6 - (7 - метокси - 1,8 - нафтиридин - 2 - нл)

- 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола и 10,5 г солянокислого 1хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в виде суспензии в смеси 7,8 г триэтиламина, 42,5 мл безводного пиридина и 50мл метиленхлорида, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,4 r 6(7 - метокси - 1,8 - нафтиридин - 2- ил) - 5карбонилокси - (4 - метил - 1 - пипераэинил) - 7-оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) Зо (2,3-с) пиррола, плавящегося при 258 С.

Вычислено,%: С 55,13; Н 5,07; N 15,31.

Найдено,%: С 55,5; Н 5,1; N 15,5.

5 - Окси - 6- (7- метокси- 1,8- нафтиридин- 2

° ил) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - 35 оксатиино (1,4) (2,3- с) пиррол получают при действии 0,68 r боргидрида калия на 4,23 r 6 - (7метокси - 1,8,- нафтиридин - 2- ил) - 5,7 - диоксо2,3,6,7 - тетрагидро ° 5H - оксатиино (1,4) (2,3 с) пиррола в 45 мл метанола. Получают 4,25 г 5 - окси 40

- 6 - (7 - метокси - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 7оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-c) пиррсла, плавящегося при 222 С.

6 - (7 - Метокси - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил)-5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино 45 (1,4) (2,3-с) пиррол получают при действии 2,3 г 2

- амино - 7 - метокси - 1,8 - нафтиридина на 2,26 г ангидрида 5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиино - 2,3дикарбоновой кислоты в 25 мл дифенилоксида при

170 С. Получают 2,73 r 6 - (7 - метокси - 1,8 - 50 нафтиридин - 2 - ил) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 255 С.

2 - Амино - 7 - метокси - 1,8 - нафтиридин может быть получен при действии 21 r метилата натрия на 15 r 2 - амино - 7 - хлор - 18 нафтиридина в 450 мл метанола при кипячении с обратным холодильником. Таким образом получают 12.34 r 2 - амико - 7 - метокси - 1,8 нафтиридина, плавящегося при 154 С. 60

Пример 3. Аналогично примеру иэ 4,47 г 6- (7 - хлор - 2 - хинопил) - 5 - окси 7 - оксо - 2,3,6,7

- тетрагицро ° 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, l l г солянокислого - хлоркарбонил - 4 - метилпипераэина, 8,1 г триэтиламина, 45 мл безводного пиридина и 55 мл хлористого метилена, после нерекристаллиэации из ацетонитрила получают I.Ç г б(7 - хлор - 2 - хинолил) - 5 - карбонилокси - (4 ° метил - 1 - пипераэинил) - 7 - оксо - 2,3,6,7тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 228 С.

Вычислено, o. С 54,72; Н 4,59; N 14,35.

Найдено, %: С 55,15; Н 5,0; М 14,45.

6 - (7 ° Хлор - 2 - хинолил) - 5 - окси - 7 - оксо

- 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол получают при действии 0,72г боргидрида калия на 4,6 r 6 - (7 - хлор - 2 - хинолил) - 5 7диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола в 50 мл метанола. Таким образом получают 4,47 г 6 - (7 - хлор - 2 - хинолил) - 5окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрапщро - SHvxcammo (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося прн

270 С.

6 - (7 - Хлор - 2 - хинолил) - 5,7 - диоксо2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3.с) пиррол получают при действии 3,78 r 2 - амино - 7 ° хлорхинолина на 3,44 г ангидрида 5,6 ° дигидро1,4 - оксатиино - 2,3 - дикарбоновой кислоты в

40 мл дифенилоксида при 180 С. Таким образом получают 4,6 г б - (7 - хлор - 2 - хинолил) - 5,7диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 218 C.

2 - Амино - 7 - хлорхинолин получают при нагревании в автоклаве при 125 С в течене 25 час смеси 36,7 г 2,7 - дихлорхинолина и 700 мл !6 н, водного аммиака, После охлаждения нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 120 мл воды. После сушки получают

34 г продукта, плавящегося при 115 вЂ” 120 С, После перекристаллизации из 150 мл бензола получают 10 г 2 - амнно - 7 - хлорхинолина, плавящегося при 175 С.

П риме р4.Ксуспензии 2,9г5-окси- (5метил - 2 - пиридил) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро

5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола и бб,бг солянокислого 1 - хлоркарбонил - 4 ° метилпипе. разина в 55 мл хлористого м..тилена постепенно прибавляют 6,2 мл триэтиламина, потом 27,5 мл безводного пиридина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. После охлаж денчя прибавляют 150 мл воды и 50 мл хлористого метилена. Декантируют водную фазу и промывают ее

50 мл хлористого метилена. Объединяют органические фазы и промывают декантацией последовательно два раза 50мл воды, 50мл l н. едкого натка, потом два раза 50мл воды. После сушки над сульфатом натрия и обработки активированным углем органическую фазу упаривают при пониженном давлении. После перекристаллиэации остатка из 40 мл ацетонитрила получают 2,8 r 5 - карбо576949

7 нилокси - (4 - метил - 1 - пиперазннил) - 6 - (5метил - 2 - пиридил) ° 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро

- 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 183 С.

Вычислено,%: С 55,37; H 5,68; И 14,35. 5

Найдено, %: С 55,30; Н 5,65; N 14,45.

S Окси - 6 - (5 - метил - 2 - пиридил) - 7 - оксо- 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол получают при действии 0,94г боргидрида калия на 4,6 r 6 - (5 - метил - 2 - пиридил) - 5,7 - IQ диоксо - 2,3,6,7 - тетрашдро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола в 35 мл метанола при 30 С. Таким образом получают 3,1 r 5 - окси - 6 - (5 - метил - 2пиридил) - 7- оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SHоксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 15

183 С.

6 - (5 - Метил - 2 - пиридил) - 5,7 - диоксо2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол получают при действии 2,16 г 2 - амино - 5метилпиридина на 3,4 г анпщрида 5,6 - дигидро - 20

1,4 - оксатиино - 2,3 - дикарбоновой кислоты в

1 мл дифенилоксида при 200 С. Таким образом получают 2,5 г 6 - (5 - метил - 2 - пиридил) - 5,7диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 155 С. 25

Пример 5. Аналогично примеру 4 из 3 г 6(1 - хлор - 1,8 - нафтиридич - 2 . ил) S - окси2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола и 5,33 г солянокислого 1 - хлоркарбонил4 - метилпиперазина в 45 мл хлористого метилена 30 в присутствии 5 мл триэтиламина и 22 мл пиридина, получают 2,1 г 6 - (7 - хлор - 1,8 - нафтиридин - 2. ил) - 5 ° карбонилокси - (4 - метил - 1 пиридазинил) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SHоксатиино (1,4) (2,3-с) пнррола, плавящегося лри 85

308 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 52,00; Н 4,36; N 15,16, Найдено, %: С 52,13; Н 4,33; N 15,10.

6 - (7 - Хлор - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 5окси - 7 - оксо - 2,3 6,7 . тетрагидро - SH - 40 оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол приготовлен при действии 0,54 r боргидрида калия на 3,59 г 6 - (7хлор - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 5,7 - диоксо2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола в 30 мл метанола при 30 С. Таким образом 45 получают 3,06 г 6 - (7 - хлор - 1,8 - нафтиридин - 2ил) - 5 - окси - 7 - оксо - 2 3 6 7 - тетрагидро - 5 Hоксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавлящегося прн

277 С, 6 - (7 - Хлор - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 5,7 - 50 диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол получают при нагревании ири 60 С раствора 3,44г ангидрида 5,6 - дигидро - 1,4оксатиино - 2,3 - дикарбоновой кислоты с 2,86 г Nоксисукцинимида в 100 мл безводного диметилформамида. После 18 час нагревания к реакционной смеси прибавляют 3,6 r 2 - амино - 7 - хлор - 1,8иафтиридина и 8 r дициклокарбодиимида и реакционную смесь нагревают при 75 С в течение 24 «ас

После охлаждения прибавляют к реакционной сме- 60 ев I мл воды, после чего нерастворимый продукт отделяют фильтрованием и промывают 00 мл хлоиистого метилена, К органическому фильтрату прибавляют 100 мл воды, отфильтровывают нерастворимый продукт, потом промывают его 200 мл хлористого метилена. После сушки получают 4,4 г 6(7 - хлор - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 5,7 - диоксо2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) о пиррола, плавящегося при 264 С.

Пример 6. Аналогично примеру 4 иэ 3 54 r 5- окси - 6 - (5 - нитро - 2 - пиридил) - 7 - оксс2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино - (1,4) (2,3-с) пиррола и 7,2 r солянокислого - хлоркарбонил - 4- метилпиперазина в 60 мл метиленхлорида в присутствии 6,75 мл триэтиламина и 30 мл безводного пиридина получают 3 г 5 - карбонилокси - (4 метил- 1 - пиперазинил) - 6 . (5 - нитро - 2ииридил) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 515 оксатнино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 230 С.

Вычислено,%: С 48,45; Н4,54; N 16,62.

Найдено,%: С 48,8; H4,55; N 17,00, 5 - Окси - 6- (5- нитро- 2- пиридил) - 7- оксо- 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол получают при действии 1,08 г боргидрида калия на 5,86 г 6 - (5 - нитро - 2 - пиридил) - 5,7диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола в 80 мл метанола при 30 С. Таким образом получают 4,8 г 5 - окси 6 - (5 - нитро - 2пиридил) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SHоксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при

272 С.

6 - (5 - Нитро - 2 - пиридил) - 5,7 - дноксо2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пнррол приготовлен при действии 2,78 г 2- амино5 - нитропириднна на 3,44 г ангидрида 5,6 - дигидро1,4 - оксатиино - 2,3 - дикарбоновой кислоты в

15 мл дифенилоксида при 200 С. Таким образом получают 3,9 r 6 - (5 - нитро - 2 - пиридил) - 5,7дноксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (?,3-с) пиррола, плавящегося при 226 С.

Пример 7. Аналогично примеру 4 из 3 53 г 5- окси - 6 - (3 - нитрофенил) - 7 - оксо - 2,3,6,7тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола и

7,2 г солянокислого 1 - хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в 60 мл хлористого метилена в присутствии 6,75 мл триэтиламина и 30 мл безводного пирндина получают 2,9 г 5 - карбонилокси - (4метил - 1 - пиперазинил) - 6 - (3- нитрофенил- 7оксо - 2,3,6,7 - тетрагндро - 511 - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 170 С.

Вычислено, %: С 51,42; Н 4 79; N 13,33.

Найдено,%: С 52,00; Н 5 1; N 13,5.

5 - Окси - 6 - (3 - нитрофенил) - 7 - оксо2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-c) ииррол получают ири действии 1,19 г бор|идрида калия на 6,42 r 6 - (3 - нитрофенил) - 5.7 - диоксо2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатннно (1.4) (2,3-c) пиррола в 88 мл метанола ири 30 (. аким образом получают 6 г 5 - окси - 6 - (3 - ни рофении) - 757694о

-(4- метил - 1 - пиперазинил) - 6- (1,8 - нафтиридин-20 оксо - 2,.),6,7 - те1рагидро - 5Н - оксатилно (1,4) (2,3-с) пиррола. плавящегося при 110 C, wirnM npu

222 С.

6 (3 - Нитрофенил) - 5,7 - диоксо - ?.3,6,7тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пнррол получают при действии 2,76 r 3 - нитроанилнна на

3,44 г ангидрида 5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиино - 2,3 дикарбоновой кислоты в 15 мл дифенилоксида при 200 С. Таким образом получают 3,7 г 6 - (3нитрофенил) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро-5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 166 С.

П р и м р 8. Аналогично пркмеру 4 из 5 г 5окси - 6 - (1,8- нафтиридин - 2 - ил) - 7 - оксо2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола и 13,2 г солянокислого 1 - хлоркарбонил-4 - метилпиперазина в 69 мл хлористого метилена в присутствии 13,7 мл триэтиламина и 50 мл безводного пиридина получают 3,28 г 5 - карбонилокси- 2 - ил) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагндро - 5Ноксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при

263 С (с разложением).

Вычислено,%: С 56,20; Н4,95; N 16,38.

Найдено,%: С 56,75; Н 5,0; N 16,35.

5 - Окси - 6 - (1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 7оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол приготовлен прк действии 0,79 г боргидрида калия на 4,49 г 6 - (1,8 - нафтиридин - 2

- ил) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Ноксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола в 50 мл метанола при 30 С. Таким образом получают 3 г 5 - окси - 6-(1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 7 - оксо - 2,3,6,7тетрагкдро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 162 С.

6- (1,8- Нафтиридин- 2 - ил) - 5,7 - диоксо2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол приготовлен при нагревании при 60 С раствора 6,88 г ангидрида 5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиино - 2,3 - дикарбоновой кислоты с 5,72 г Nоксисукцинимида в 200 мл безводного диметилформамида. После 20 час нагревания к реакционной смеси прибавляют 5,8 г 2 - амино - 1,8 - нафтиридина и 24,72 r дициклок4рбодиимнда. Затем реакционную смесь нагревают при 75 С в течение 27 час.

После охлаждения нерастворимый продукт отделяют фильтрованием и промывают четыре раза

50 мл хлористого метилена, Затем прибавляют диизопропиловый эфир к органическому фильтрату и продукт, выпавший в осадок, отделяют фильтрованием, промывают два раза 150 мл диизопрокилового эфира. После сушки получа от 11 г 6 - (1,8нафтиридин - 2 - ил) - 5,7 ° диоксо - 2,3,6,7тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 200 С, потом при 227 С, Пример 9, Аналогично примеру 4 из 2,44 г 5- окси - б - (6 - метокси - 3 - пиридазинил) - 7оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола и 6,05 г солянокислого 1 - хлоркарбопил - 4 - метилпиперазина в 50 мл хлористого

45 метилена в присутствии 7,1 мл триэтиламина и

24,5 мл безводного пиридина получают 2,32 г 5карбоиилокси - (6 - метоксн - 3 - пиридаэинил) - 7

- оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатнино (1,4) (2,3-c) пиррола, плавящегося при 194 C.

Вычислено, %: С 50,11; H 5,2; N 17,19.

Найдено, %: С 50,8; Н 5,25; N 16,3.

5 - Окси - 6 - (б - метокси - 3 пиридазинил) - 7.оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол приготовлен при действии 1,05 r боргидрида калия на 6,2 r 6 - (6 - метокси - 3-пиридазинил) 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро-5H - оксатинно (1,4) (2,3-с) пиррола в 63 мл метанола при 25 С. Таким образом получают 2,44 г

5 - окси - б - (6 - метокси - 3 - пирндазинил) - 7.оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 165 C.

6 - (6 - Метокск - 3 - лиридазинил) - 5,7- диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол получают при нагревании при 60 С раствора 3,44 г ангидрида 5,6 - дигидро - 1,4оксатиино ° 2,3 дикарбоновой кислоты с 2,86 r N.оксисукцинимида в 100 мл безводного диметилформамида. После 19 час нагревания прибавляют к реакционной смеси 3,52 r 3 - амино - 6 - метоксипиридазина и 12 36 г дициклогексилкарбодиимида.

Затем реакционйую смесь нагревают при 75 С в течение 8 час. После охлаждения нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают три раза

25 мл хлористого метилена, затем четыре раза промывают декантацией 200мл воды, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Полученный остаток обрабатывают 300 мл дннзопропилового эфира и нерастворимый продукт отделяют фильтрованием. После сушки получают

6,3 г 6 - (6 - метокси - 3 - пиридазинил) - 5,7 ° диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксаткнно (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 157 С.

Пример 10. Аналогично примеру 4 из 3,5 r 5

- окск - 6- (7 - метил - 1,8 - нафтиридин - 2- ил) - 7

- оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола и 8,15 г солянокислого 1 - хлоркарбонил - 4 - метил - пиперазина в 70 мл хлористого метилена в присутствии 9,5 мл триэтиламина и

35 мл безводного пиридина получают 1,30г 5карбонилокси - (4 - метил - 1 - пиперазинил) - 6(7 - метил - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 7 - оксо2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксагиипо (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 258 С.

Вычислено, %: С 57,13; Н 5,25; N 15,86.

Найдено,%: С 56,95; Н 5,3; N 15,4, 5 - Окси - 6 - (7 ° метил - 1,8- нафтиридин - 2ил) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиичо (1,4) (2,3-с) пиррол получают при действии 0,61 г боргидрида калия на 4,7 г 6 - (7 - метил - 1,8нафтиридин - 2 - ил) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 ° тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола в

50 мл метанола при 25 С. Таким образом получают

3,6 г 5 - окси- 6- 7- метил- 1,8- нафтирндин- 2576949

ОН

Составитель В. Ковтун

Техред А. Демьянова

Корректор А. Лакида

Редактор Е, Хорина

Закаэ 2955/703

Тиаж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственною комитета Совета Министров СССР ло делам иэобретенЯ и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раугпская наб., л. 4/5

Филиал 1ПП1 "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4 ил) 7 - оксо - 2,3,6 7 - тетрагидро - 5Н - оксатнино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 260 С.

6 - (7 - Метил - 1,8- нафтиридин - 2 - ил) - 5,7диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол получают по методике примера 9 из раствора 3,44г ангидрида 5,6 - днгидро - 1,4-оксатиино - 2,3 - дикарбоновой кислоты и 2,86 r М . оксисукцинимида в 100 мл безводного диметилформамида, к которому прибавляют 3,18 г 2амино - 7 - метил - 1,8 - нафтиридина и 8,24 r дициклокарбодиимида. Таким образом получают

4,2 г 6 - (7 - метил - 1,8 - нафтиридин - 2 - ил) - 5,7

° диоксо - 2,3,6,7 ° тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола, плавящегося при 233 С (с разложением) .

5 - Карбонилокси - (4 - аллил - 1 - пиперазинил) - 6 - (7 - хлор ° 1,8- нафтиридин - 2 - ил) - 7оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5H - оксатиино (1,4 (2,3-с) пиррол, т.пл. 254 С.

Формула изобретения

Способ полученя производных 7 - оксо2,3,6,7 - тетрагидро - SH - оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола общей формулы

0 где А вЂ” фенильный, 2 - пиридильный, 3 пиридаэильный, 2 - хинолильный или 1,8 - нафтиридин - 2- ильный радикалы, которые могут быть замещены галоидом, алкилом с 1--4 атомами С, алкоксилом с 1 вЂ” 4 атомами С или нитрогруппой, R вЂ” алкил с 1 вЂ” 4 атомами С, алкенил с 2-4 атомами С; или их солей, отличающийся тем. что соединение общей формулы где значения А указаны выше. подвергают взаимодействию с хлоркарбонилпипераэином общей формулы где значения R указаны выше, 26 и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции Н 2117740, кл.

A 61 K 27/00, 1972.