Способ получения производных 6- метилканамицина а и в

Способ получения производных 6- метилканамицина а и в

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Советских

Социалистических

Республик (1}) 5О1873 (6}) Дополнительный к патенту (Ь}) Л . Кл. (22) ЗаЯвлено 09.12,75 (2}) 2195304/2 3-04 (23) Приоритет - (32) 09.12 74 (3}) 530787 (332 СШ (43) Опубликовано 251177 Бюллетень № 43 (45) Дата опубликования описания I171177

С 07 Н 15/22 (53) gg}(547.07 (088. 8) Иностранцы

Такаюки Наито, Сусуму Накагава, Юкио Нарита и Соичиро Тода (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Бристоль Мейзерз Компани (COlA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6- N -NETHJIKAHAMMQHHA A и В

Изобретение oTHGGHTcR к способу по-. лучения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтиче- ской проьыаленности.

Описываемый способ основан на реакции ацилирования аминов. Использо<%>

HO НО где Ы -L- (-) — Т -амино- -гидроксн-! бутирнл, L — (-) — и -адажио- < -гидрок- -гидроксивалерил, à 8> - гидроксиль-и прописнил или L — (-) — 8 -амино- < - 30 ная или аминогруппа.

Госудорстоениый комитет

GDBBT& Мииистрое СССР по делом изобретений и открытий

2 вание известного способа позволяет пэлччать новые соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Описывается способ получения новых производных 6-метилканамицина A н В общей формулы I

5818",3

НО

Н0

О 0

И П

С-СН -СН -С8

0 0

П И вЂ”. e-0 — C— - у

М вЂ” о — м —

О

II

С или

N — 0—

С

II

Способ заключается в том что сое. динение общей формулы П где И имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом общей формулы Itl

0Н О

I II (С +2)п где М - следующие радикалы

О СИЗ

И I И

СН 0 — С . H3 С,0 С 1

1

Сн>

М - следующие радикалы:

Π— N 0 И02, О МОР

9 !

0 "02 и — целое число 1-3, при соотношении реагирующих веществ 0,5:1,4 в растворителе, представляющем собой смесь воды и диметилового эфира этиленгликоля, диоксана, диметилацетамида, диметилформамида, тетрагидрофурана или диметилового эфира пропиленгликоля, с последующим снятием защитной группы

М гидрогенизацией водородом в присутствии металлического катализатора в системе вода - смешивающийся с водой растворитель.

Обычно в качестве ацилирующего агента используют соединение общей формулы Ш

0Н 0 ! (l H2)„CH — С вЂ” M где 6 - радикал формулы о

If

СН,— 0-С/

N р ади к ал формулы

t N 0- или -0 — я

66 и — целое число 1-3, при соотношении 0,8 моля ацилирующего агента к 1,1 молю соединения общей формулы П и реакцию проводят в водном тетрагидрофуране.

66 Гидрогенизацию проводят водородом в присутствии палладия, платины, скелетного никеля, родия, рутения или никеля, предпочтительно в присутствии палладия на древесном угле, в смеЕе си воды и диоксана, тетрагидрофурана, диметилового эфира этиленгликоля или диметилового эфира пропиленгликоля, предпочтительно в системе вода - диоксан 1:1 в присутствии каталитичес

65 кого количества уксусной кислоты.

581873

Пример 1 ° 1- N -(L )-(Г -амино- < -гидроксибутирил)-б — N Måòèëканамицин A.

К раствору 750 мг 6- 8 -метилканаФ мицина A н 30 мл 60%-ного водного тетрагидрофурана добавляют 525 мг гидроксисукцинимидного эфира 8 -карбобензокси- L — Г -амино- A -гидроксимасляной кислоты. Реакционную смесь гидрируют ночь при комнатной температуре при атмосферном давлении в присутствии 500 мг 10%-ного палладия на древесном угле. Реакционную смесь фильтруют, сушат под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в небольшом количестне воды и адсорбируют в колонке с Амберлитом CG-50 (NH»

70 мл) . Колонку промывают водой и последовательно нымывают 850 мл 0,1 н.

NH»OH (20 мп фракции 1-43), 1450 мл

0,2 н. NH»OH (20 мл фракции 44-115) и, наконец, 100 мл 0,5 н. МК»ОК (20мп фракции 116-215) . Фракции 152-161, обнаруживавшие биоактивность и ниигидриноную реакцию при R 0,17 в

Т L C (силикагель, СН Из — СН ОЯ28Ъ МН»ОИ вЂ” Hg0 1: 412: 1), объединяют, выпаривают под уменьшенным давлением, лиофилизируют и получают 149 мг (16%) целевого продукта с т.пл . 187-189оС (разл. ); ИК-спектр (КЯ ): Ч

О, 1650 см l Вычислено, a: С 39,42; Н 7,03;

N .9,23 2ЬН»5И50п 2Н СОз 2Нз0

Найдено, Ъ: С 39,26; 39,00 Н 6,69»

6,54> N9,69, 9,20.

Для удаления следов изомера И типа 3"- М -ацилированный изомер продукт подвергают хроматографированию в колонке с ионообменной смолой

Амберлит С(З-50 тетрааминомедного тйпа (TA Qu ) . Для этого продукт (73г) растворяют в небольшом количестве води и хроматографируют в колонке

Амберлитом CG 50 (3 мл) . Колонку проьмвают 20 мл воды и затем элюируют

100 мп 0,2 н. NH»ОН и затем 0,1 н.

MH»0H . Элюат собирают фракцйями по 7 мл, которые испытывают нингидриновой реакцией и на биоактивность (бактерии Subtitis PC1-219 и Pseudomana.ь aeruginosa) и TLC на силикагеле (Х -100, нингидрин). Фракции 21-24, обнаруживавшие положительную нингидриновую реакцию и биоактивность (против штамл,a p, neruqingSa ), объединяют, выпаривают н вакууме и получают 30 мг синего порошка. Этот синий остаток растноряют н небольшом количестве воды, хроматографируют в колонке с

CG-50 (NH„З мл) и элюируют 20 мл

0,2 н. ИН»ОН и 200 мл 0,5 í. МН»ОН.

Элюат собирают фракциями по 7 мл.

Фракции, дававшие положительную нннгидриноную реакцию, объединяют, выпаривают н вакууме, сушат при температуре ниже О С и получают 20 мг чистого целевого продукта с т.пл. 187)О 189 С (разл.).

Пример 2. 1-М-(L )"

-амино- -гидроксипропионил) -6- (Ч

-метилканамицин А.

Смесь 218 r (0,912 ммоля) N -карбобензокси — 1 - изосерина, 163 мг (0,912 ммоля) N -гидрокси-5-норборнен-2, 3-дикарбоксимида (OHNB ) и

188 мг (0,912 ммоля) дициклогексилкарбодиимида (0СС ) в 10 мп тетраги20 дрофурана оставляют стоять на ночь при 5 С и затем фильтруют. Фильтрат добавляют к раствору 441 мг (О, 892ммоля) б- N -метилканамицина А н 20 мл

50%-ного водного тетрагидрофурана и смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре и концентрируют затем под уменьшенным давлением до 2 мл. Концентрат адсорбируют в колонке с Амберлитом CG-50 (N H», 26 мп), которую промывают 40 мл воды и элюируют

500 мл 0,1 í. NH»QH . Элюат собирают фракциями по 10 мл. Фракции 11-16 объединяют, выпаривают в вакууме и получают 231 мг К ацилированного продукта. Из элюата раствором 0,3 н.

NH»0Н извлекают 175 мг (40%) исходного производного канамицина.

К раствору ацилпроизводного в 20мп

50%-ного водного этилового спирта добавляют 130 мг палладиевого (10%-но40 го) .катализатора на древесном угле и смесь гидрируют при обычНОм давлении и комнатной температуре. Эатем катализатор отфильтровывают и фильт рат выпаривают для удаления органи45 ческого растворителя, полученный вод" ный раствор подвергают хроматографи» рованию н колонке c CG-50 (NH»

25 мп). Колонку последовательно элюируют 40 мл воды, 240 мл 0Ä1 н. NH»OH, 50 500 мл, 0,2 í. NH» ОН, 300 мл 0,4 н.

МН» OH и элюат собирают фракциями по 10 мл. Биоактинные фракции объединяют, выпаривают в вакууме и получают 127 мг неочищенного продукта, ко55 торый опять хроматографируют в колонке с Амберлитом СЯ-50:(тетраминомедного типа 4 мл) и элюируют 200мп

О, 3 н. КН»OH, 300 мл 0,5 н, МН»ОИ и 300 мл 1 н, NH»ОН . Элюат собирают

g) фракциями по 10 мп.

Результаты приведены в табл.1.

581873

Таблица 1

Фракци я

Элюант

Количество, мг

О, 3 н. NH)OH

0,5 н. ИН„ОН

0,33

0,33

0,37

19-24

50-54

1,0 . МН„ОН

Неактивная

Неактивная, вероятно изомер % М

Целевой продукт

Таблица 2

Колич

Элюант

Фракция

0,5 н. NH OH

То же

7-8"

9 м%

0,21

0,21

0,29

10-14

0,29

"Неактивная

Фракции 50-54 объединяют, выпаривают досуха и получают 35 мг (6,8Ъ) целевого биоактивного продукта с т.пл.

178-185 С, " = О 1630 см 1. 20

Пример 3. 1-И вЂ” (L) — (p -амино- О -гидроксивалерил) -6- M -метилканамицин А.

Смесь 94 мг (О, 353 ммоля) М -кар- 95 бобензокси- L — )) -аминогидроксивале— риановой кислоты, 64,5 мг (О, 353 ммоля) HOB и 74,5 мг (0,353 ммоля)

D С С в 5 мл сухого тетрагидрофурана оставляют стоять на ночь при 4 C и у) фильтруют. Фильтрат добавляют к раствору 175 мг (О, 35 ммоля) б — N -метилканамицина А в 10 мл 50Ъ-ного водного т етр а гидрофур ан а и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Реакционную смесь затем гидрируют при комСмесь двух компонентов

Целевой продукт

Фракции 10-14 объединяют, выпаривают досуха и получают 24 мг (11Ú) желаемого биоактивного продукта с т. пл. 167-174 С (разл, ); Ч О, 1620см

Пример 7. 1- И вЂ (() — ф

-амино- о(. -гидроксибутирил) -б — М—

Ю

-метилканамицин В.

Смесь 253 мг (1 ммоль) N -карбобензокси 1- -амино- + — гидроксимасля— нс и кислоты, 115 мг (1ммоль) Я -гидроксисукцинимида и 206 мг (1 ммоль)

DC С перемешиваю" 3 ч при 5 С и фильт- ба натной температуре в присутствии палладия (10Ъ-ный, на древесном угле) .

Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают для удаления тетрагидрофурана. Полученный водный концентрат хроматографируют в колонке с Амберлитом CG 50 (типа NHI, 20 мл) при последовательном элюировании водой (50 мп), 0,1 í. ЛНцОН (250 мл), 0,2 н.

NH OH (450 мл) и 0,5 н. ЙН(Он (400мл).

Элюат собирают фракциями по 10 мл.

Биоактивные фракции объединяют, выпаривают досуха и получают 40 мг неочищенного продукта, который опять хроматографируют в колонке с Амберлитом CG 50 (тетраминомедногоi типа, 1,5 мл) и элюируют 10 мл воды и 100мл

0,5 í. NHI, ОН . Элюат собирают фракциями по 5 мл.

Результаты приведены в табл. 2. руют для удаления осадка, выделивше гося при реакции. Полученный раствор активного сложного эфира добавляют к раствору 497 мг (1 ммоль) б- К -метилканамицина В в 10 мл воды и смесь перемешивают ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл воды и адсорбируют в колонке с Амберлитом CG-50 (смола типа ИН„, 45 мл) и элюируют последовательно 200 мл воды, 1500 мл

:) 81873

Формула из обретени я

Н0

О, 05 и. аммиака и 500 мп О, 3 н. ° аммиака. Элюант собирают фракциями по

10 мл. Промежуточное производное содержится во фракциях 58-72, элюированных 0,5 н. аммиаком, а из фракций, элюированных 0,3 н. аммиаком, извлекают 163 мг (ЗЗЪ) исходного продукта.

Раствор промежуточного производного в 20 мл 50Ъ-ного тетрагидрофурана гидрируют ночь под обычным давлением, в присутствии 30 мг 10% †íî палладия на древесном угле. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют до 4 мл.

Концентрат адсорбируют в колонке с ймберлитом СЯ-50 (NH q, 10 мп), которую промывают 150 мл воды и элюируют последовательно 350 мл 0,5 н.

НН ОН, 300 мп О, 1 í. NH ОН, 150 мл

О, 3 í. NH OH и 500 мл 0,5 и. МН ОН.

Элюат собирают фракци ями по 15 мл .

Фракции 67 и 68, обнаруживавшие биоактивное пятно при R 0,22 íà TLC (силикагелевая пластинка, CHCt -CH>ОН28Ъ NH цОН Н20=1: 4: 2 ". 1), объединяют и снова хроматографируют в колонке с Амберлитом CG-50 (нижняя часть, NHö — типа, 1 мп, верхняя часть те1траминомедного типа, 2 мл) . Колонку элюируют 100 мл 0,5 н. ИН ОН и затем 50 мп 1 í. MEöOH и элюат собирают фракциями по 5 мл. Фракции 15-33 объедин яют, выпаривают в вакууме и получают 29, 4 мг (5%) желаемого биоактивного продукта с т.пл. 188-192 C (разл. ); ИК-спектр (КВг ):

О 1640 см

Вычислено,Ъ: С 41,55; Н 6,97;

N 11,63 с нцвХ601

Найдено,Ъ: С 41,52; Н 6,72;

N 10,95

Пример 8. 1- N — (t )—

-амино- -гидроксипропионил)-6- И

-метилканамицин В.

Перемешиваемую -.месь из 120 мг (0,5 ммоля) Ы -карбобензокси-1-изосерина, 58 мг (0,5 ммоля) HOSu u

103 мг (0,5 ммоля) ЮСС в ТГФ оставляют на ночь при 5 С. Смесь филь.-руют, фильтрат добавляют к раствор)

248 мг (0,5 ммоля) 6 в М -метилкана-I мицин а В в 5 мл воды и перемеши вают ночь. После удаления ТГФ водный раствор адсорбируют в колонке на Амберлите CG-50 (NH< типа, 10 мл) . Элюиров ание производят 30 0 мл О, 5 н .

ЙНцОН, затем 300 мл О, 1 н. ИИ„ОИ и собирают фракции по 10 мл . Желаемое промежуточное производное получают после выпаривания фракций 18-31 и элюирования 0,5 н. NH

-метилканамицина В.

Раствор промежуточного производного в 10 мл воды гидрируют в течение ночи в присутствии 20 мг 10%-ного

20 яалладиевого катализатора, затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют до 5 мл. Концентрат хроматографируют в колонке с Амберлитом C(-50

+ (ХНц, 8 мл) с элюированием после25 довательно 280 мл 0,05 í, NH OH

340 мл О, 1 н. NH NOH и 200 мл 0,2 н.

NH OH . Биоактивный компонент (35мг) получают из фракций, элюированных

0,2 н. NH OH . Продукт, все еще пока39 зывающий or двух до трех положительных пятен, очищают повторной: роматографией в колонке с Амберлитом С(-50 (нижняя часть NH„1 мл, верхняя часть тетраминомедного типа, 2 мл) д с элюированием последовательно 60 мл

0,3 н. NH QH, 110 мл 0,5 í. МН ОН. и 100 мл 1 н. )4}Ц)Н.

Желаемый продукт получают из фракций 40-50, элюированных 1,0 í. NH OH.

Выход 8 1 мг (3%); т пл. 190-198 С (разл.); HK-спектр (((;Sr ):

О 1630 см 1

45 1. Способ получения производных

6- N -метилканамицина A и В общей формулы I

581873 сн янсн

НО

"Нг

О K

2 следующие радикалы:

N — 0- или -o—

0 — 0-N — 0 i i NO

g !

Я0

-0-N

0

ll с

I N-ОС где R1 -- (- — (-) — Г -амино- -гидроксибутирил р L () p амино ф

-гидроксипропионил или L - (-) - д

-амино- 4 -гидроксивалерил, à R г где R имеет приведенные значения, п< цвергают взаимодействию с ацилирующим агентом общей формулы Ш .

ОН 0 ! ll.

W — NH-(СН2)„- CH С вЂ” М где Ч вЂ” следующие радикалы: о СН3 0

I l i

СН2 — Π— С-., СН3 — С вЂ” Π— С-; !

C+3

О или С вЂ” СНг — СН2 — С—

0 0 ! I

-С вЂ” 0 — С вЂ” N 1 или

И гидроксильная или аминогруппа, отли ч ающи и с я тем, что соединение общей формулы Ц в — целое число 1-3, . при соотношении реагирующих веществ О, 5: 1, 4 в растворителе, предо ставляющем собой смесь воды и диметилового э Фира этиленгли кол я, диоксана, диметилацетамида, диметилформамида, тетрагидрофурана или диметилового эфира пропиленгликоля, с посЗО ледующим снятием защитной группы VU гидрогенизацией водородом в присутствии металлического катализатора в системе вода — смешивающийся с водой растворитель.

Зв 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют соединение общей формулы III

0Н 0 ())

®-Nm- (СН2)„— СН- С- М где Ф вЂ” радикал формулы

/ X

ll

СН2-О- СМ вЂ” радикал формулы

n - целое число 1-3, при соотношении 0,8 моля ацилирующего агента к 1,1 молю соединения общей формулы II и процесс осуществляют в водном тетрагидрофуране.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что гидрогениэацию проводят водородом в присутствии палладия, платины, скелетного никеля, родня, рутения или никеля в смеси воды и диоксана, тетрагидрофурана, диметилового эфира зтиленглнкаля или диметилового эфира пропиленгликоля.

581873

14

Составитель В.Жестков

Редактор Т.Загребельная Тех ед М.Левицкая Ко екто П Макаревич

2 Ы

Заказ 3941/3 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий л. ь Х— .к И

Филиал ППП Патент, г Ужгород, ул. Проектная, 4

4. Способ по пп. 1, 3, о л ич а ю шийся тем, что в качестве катализатора на стадии гидрогенизации используют палладнй на древесном угле и стадию осуществляют в системе вода — диоксан 1:1 в присутствии ка талитического количества уксусной кислоты.