Производные 4-фенилпинеридина,обладающие анальгетической активностью
Иллюстрации
Показать всеРеферат
ОПИСАНИЕ
ЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К АВТОРСКОМУ СВИЛЕТЕЛЬСТВУ (6E) Дополиительиое к авт. саид-ву (5I) М. Кл.2
С 07 D 21 1/52
А 61 К 31/445 (22) Заявлено 018676 (2I) 2368622/23-04 с присоелииеиием заявки Ph фяв
Гввудврвтввввый ввввтвт
Соввтв )вввввтрвв СССР
Ni двлвв взвврвтвввв
N Вттрнтвв (23) Приоритет (43) Опубликовано 050278.Бтоллетеиь рвт 5 (45) Дата on áëèêîâàïèÿ описания 26.0178 (53) УЛК 547. 823 (088. 8) (72) Авторы изобретения
Д.В.Соколов, К.Д.Пралиев, Н.A.Áåëèêoâà, В.М.Курнленко, F..Н.Хлиенко и JT.Ì.ÈoèñååBà (Институт химических наук АН Казахской CCP и Новокузнецкий научно-исследсвательский химико-фармацевтический институт (71) Заявители (54 ) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕПИЛПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ
АНАЛЬГЕТИЦЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Изобретение относится к новым химическим соединениям — производным
4-фенилпиперидина, обладающим анальгетической активностью.
В медицине в качестве анальгетика 5 широко применяется отечественный препарат — промедол (1).
Указанный препарат обладаат рядом недостатков: относительно высокая токсичность, умеренная активность, угне- 10 тение дыхания и наркотическое действие.
Предлагаемые производные 4-фенилпиперидииа общей формулы
15 с,нв ойдо,н, ° НС1
N !
NTg 20 где R - 4-н-бутоксибутин.-2- ил или в
4-и-бутоксибутен-2-ил,в 2,7-4 раза превосходит промедол как по величинам активных доз, так и По широте фармакологического действия, не отличаясь Ф> от промедола по острой токсичности.
Синтез предлагаемых соединений основан на известной реакции аминометилирования с последующим ацилированием и в случае необходимости восстаиовлением тройной углерод-углеродной связи до двойной в присутствии катализатора, например палладиевого (2) .
Предлагаемые производные 4-фенилпипериднна получают взаимодействием легкодоступного 4-фенил-4-пнперидола с параформом и 4-н-бутоксипропином-2 в присутствии каталитического количества свежеприготовленной однохлористой меди при температуре 80-100 С в среде сухого диоксана. Полученный
1-(4 -н-бутоксибутин-2-ил) -4-фенил-4-пиперидол представляет собой вязкую жидкость слегка желтоватого цвета, которая легко кристаллизуется иэ эфира в виде бесцветных кристаллов,т.пл.
82-83, 5 C.
1-(4-н-бутоксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-пиперидол ацилируют пропионовым ангидридом в среде пропионовой кислоты при 90-100 С, затем обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и выделяют гидрохлорид 1-(4 -н-бутоксибутин-2 -ил)-4- фенил-4 — пропионилокси»пиперидина.
Гидрохлорид 1-(4 -н-бутоксибутин2 -ил) -4фенил-4-пропионилоксипипери.— ( дина восстанавливают водородом при комнатной температуре в присутствии .палладиевого катализатора в среде эта591466 нола и выделяют гидрохлорид 1-(4 -н-бутоксибу rен-2 -ил) -4-фенил-4-пропионилоксилилеридина.
На всех стадиях выход целевых продуктов близок к количественному. а
Индивидуальность синтезированных производных 4 — фенилпиперидина подтверждена данными тонкослойной хроматографии (ТСХ),. а строение — полным элементным анализом и данными ИК-спектроско- 1О пии.
II р и м е р 1. 1-(4-н-Бутоксибутин1
-2 -ил) -4-фенил-4- пиперидол и его гидУ рохлорид.
Смесь 5,4 r (0,03 моль) 4-фенил-4- 15
-пиперидола, 4,03 г (0,03 моль) 3-н-бутоксипролина -1, 1,35 r параформа и
0,4 r свежеприготовленной однохлористой меди в 100 мл сухого диоксана на-. гревают при 100 С в течение 4 ч. Пос- 20 ле охлаждения реакционной смеси осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме до объема 50 мл, разбавляют. 50 мл холодной воды и трижды экстрагируют серным эфиром (по 75 мл). 25
Объединенные эфирные вытяжки сушат поташом, фильтруют и после удаленйя эфира получают 9,5 г (82,4Ъ) 1-(4 -н-бутоксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-липеридола в виде бесцветных кристаллов,. т.пл. 82-83, 5 С (эфир).
При TCX одно четкое пятно с Bf 0,77 (во .всех примерах окись алюминия Щ степени активности в системе этанолэфир, 1:50).
В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения, характерные для гидроксильной группы (3430 см ), ацетиленовой (2265 см )связи и простой эфирной группы (1100 см 1); полоса поглощения вто ричной аминогруллы отсутствует.
Найдено, Ъ: М 4,58; 4,76.
С1з Нь„К 02.
Вычислено, Ъ: N 4,65.
Гидрохлорид — мелкие бесцветные кристаллы,т.пл.98-99 С (ацетон).
Найдено, Ъ: N 3,96; 4,14.
Си Н2 ОЖОГА
Вычислено, Ъ: N 4,,14 °
Пример 2. 1-(4 -н-бутоксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин и его гидрохлорид.
Смесь 1,51 г (0,005 моль) 1-(4 —
-н-бутоксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-липе55 ридола, 0,34 мл (О, 07 моль) пропионового ангидрида и 3,0 мл (0,04 моль) лропионовой кислоты нагревают лри 95 С в течение 3,5 час. После упаривания: в вакууме остаток растворяют в 20 мл воды и 20 мл серного эфира, нейтрали- 60 зуют на холоду 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия до рН 8. Продукты ацилирования экстрагируют эфиром и сушат над прокаленным сульфатом магния. После удаления растворителя 65 маслянистый остаток растворяют в сер ном эфире и лри охлаждении до 0 С добавляют эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и лерекристаллизовывают из абсолютного этанола.Получают 1,8 r (92,3Ъ ) гидрохлорида 1-{4 -н-бутоксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-пропионилоксилнлеридина в виде порошка, т. лл. 152-153 C, Rf 0,87.
В ИК-спектре отсутствует полоса поглощения, характерная для гидроксильной группы, и появляется интенсивная узкая полоса (1743 см ),характерная для сложноэфирного карбонила.
Найдено, Ъ: С 66,99; 66,83; Н 8,19;
N 3,44; 3,65; С1 9,35; 9,48.
32ДЮЪ.
Вычислено, Ъ: С б 7, 07; Н 8, 19;
К 3,56; CL 9,00.
Пример 3. Гидрохлорид 1-(4
-н-бутоксибутен-2 -ил)-4-фенил-4-лролионилоксилилеридина.
В утку для гидрирования вносят раствор 1,7 г гидрохлорида 1-(4 -н-бутоксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-лролио1 нилоксипиперидина в 100 мл абсолютного этанола, где предварительно было насыщено водородом в 100 мл абсолютного зтанола 0,15 r лалладиевого катализатора, нанесенного на карбонат кальция (5Ъ активного металла), и ведут гидрирование лри 21 C и атмосферном давлении при энергичном встряхивании. После поглощения рассчитанного количества водорода (117 мл в течение 7 мин) гидрирование прерывают, катализатор отфильтровывают, дважды промывают горячим этанолом. Спиртовой раствор упаривают и кристаллизацией остатка из смеси этанола с эфиром получают 1,6 г {93,4Ъ) гидрохлоI 1 рида 1-(4-н-бутоксибутен-2 -ил) -4-фенил — 4-лропионилоксипиперидина, т. пл.
136-137 С, RP 0,79.
В ИК-спектре сохраняется интенсивная полоса поглощения, характерная для сложноэфирного карбонила (1743 см, и исчезает полоса поглощения, характерная для ацетиленовой связи.
Найдено, Ъ: С 66,61; 66,64; Н 8,92;
8,94; N 4,00; 4,09; С1 9,16; 8,87.
С „Н,„С%О, Вычислено, Ъ: С 66,73; Н 8,66;
CE 8 95 К 3,54.
Пример 4. В опытах на белых жыах и крысах определяют острую токсичность и анальгетическую активность гидрохлорида 1-(4 -н-.бутоксибутин-2 —
-ил)-4-фенил-4-лропионилоксипиперидина (соединение Nl) и гидрохлорида 1-(4 -н-бутоксибутен-2 -ил)-4-фенил-4-llpoBR0» нилоксилилеридина (соединение Р 2) °
Результаты опытов приведены в таблице.
591466
«Ч л ,«ь л!
«О Ч
СО
««Ъ
+! о с
«»1
С«
«л
+! о
«л
« 4
Cl 4 CO о
«! о ! I ! ю! о
4 о х
LA
01 Х
4 о х
««Ъ N
c"
Ю
«л о « Ъ
Ch Ф.« «,1 е о «л
\ л ГЧ
ГЧ «Ч м в ы о>
Ц 4
« Ъ о Ю с о «
Щ
Ю 4
«л М
4 о ы
««» N
X о
Ю «Ъ
«М ° Ф о
Я а о
Ф о
Ах х ««3 э
Z эххэ.ь о о е«;.ае ж охх!A в е
«! х м х в
5
1! I I ц д в оц ««д» о
4в!« х4о х
ÎI.ИМ! ОХАХ ахохэхвхz
4 X Z nS 4 u Ct m м о .
Ц 4
Е о ! о 4
М I Х 4 I A !.М4ОН оzoхи с а а ц O I«: ««: . «л хмовeхЙ. двх» цю ! х
«» ь«! 1 в 6l
îz лд» он цэ«цх4ох
OI VeI OXX ахохэхвх
Кхэ40Ц
oxeP
««I I X 4 !«I A
I e4OI
ozo.хо о аа«:оэ! ю хеоэв!
ЛВжь И (Ч
М " ! о йГ
РЪ
С» (Ч
«л о ) !
««»» о"
«А
М о"
«л
«Г о
Ю
« т«
О
Ю У
Ц о
М
Ф
Е о «". ао
591466
Формула изобретения
Составитель В.Ковтун
Редактор T.Øàðãàíoâà Техред О.Андрейко Корректор М„Демчик
Заказ 527/20 Тираж 559 Подпи снсе
ЦИНИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, _#_-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Соединения 91 и 92 обладают выраженной анальгетической активностью при всех трех видах болевого раздражения.
При электрическом раздражении соединение 9 1 уступает. промедолу, а соединение 9 2 превосходит его. Так, если минимальная активная доза промедола равна 10 мг/кг, то болеутоляющее. действие соединение 9 1 проявляет в >О дозе 70 мг/кг, а соединение 9 2 существенно повышает порог болевой чувствительности уже в дозе 2,5 мг/кг.
Соединение 9 2 значительно превосходит промедол по широте фармакологи- ческого действия.
По острой токсичности соединение
9 1 менее токсично, чем промедол, а соединение 9 2 близко к промедолу.
Производные 4-фенилпиперидина обОСОС
6 6 гБз
HC 1
Я где R<- 4-н-бутоксибутин-2-ил или
4-н-бутоксибутен-2-ил, обладающие анальгетической активностью.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1 .Назаров И.Н. и др.,Гетероциклические соединения, 39, ЖОХ, 1956, т. 26, с. 2798-2811.
2. Авторское свидетельство СССР
Р 480706, кл. С 07 D 211/52,15.08.75.