Способ получения производных бензо -пирона или их солей

Способ получения производных бензо -пирона или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 611590 (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.12.74 (21) 2098258/23-04

27.12.73 (23) Приоритет -- (32) 04.07.74

32089A/7 3 17.07.74 (31) 24777А/74 (33) Италия

25244А/74 (43) Опубликовано 15.06.78. Бюллетень № 22 (51) И. Кл.

С 07 0 311/24//

//А 61 К 31/35

Гасударственный комитет

Совета Мииистроа СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК

547.814.1.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания22,05.78

Иностранцы

Джанфедернко Дорна, Пьерникола Джиральдн, Франческо Лауриа, Мария Луиза Корно и Пьеро Сберзе Марчелло Тиболла (Италия) Иностранная фирма

"Карло Эрбэ С.П.А." (Италия) (72) Авторы изобретения (7I) Заявитель ($4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОу-ПИРОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10 па

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бензо-т-пирона формулы 1 р где n> — целое число, равное 0 или 1;

R — карбоксигруппа, 5-тетразолил, групО

И

-c, — а — сн,— а — со — в, ы где 8, — С1 — С4 алкнл, или С, — С» карбалкоксигруппа, причем алкоксигруппа является незамещенной или замещенной группой

Rq u Rz — одинаковые или различные С вЂ” С» алкил или R и R> вместе с атомом азота, с кото- д

2 рым были связаны, образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо, R» — атом водорода, пропил или аллил, Rs u Й» — одинаковые нли различные, атом водорода или метил, нт — 3TQM водорода или ) С» алкоксигруп па, R8 — окснгруппа, атом галогена, нитрогруппа, группа -SR>, гле R»-Ñ вЂ” С» алкил, группа Кто

-Ж к„

Rip u Ri т — одинаковые или различные, атом водорода или С> — С4 алкнл; группа - (О) иВ12в где гп — целое число, равное 0 нли 1, R т з -Сз -С» алкеннл или С, — С» алкил, и ричем алкил, иезамещенный или замещенный замести. теием, выбранным нз группы, состоящей из оксн. группы > -Сз алкокснгруппы нлн . В 13 г в группы, где Й q н R>4 одинаковые или различные

С1 — С» алкил, 611590

Х вЂ” фенил, пири/юя, пираэинил, фурил, тиенил, имидазолил или пиридил-N-оксид, причем R может быть s 6-или 7-положении бензопиронового кольца, или их солей, за исключением соединений, у которых — когда Хпредставляет собой фенил, Q, -целое число, равное О, R4 и R7 — атом водорода и R в положении 6 означает карбоксигруппу, R6 — атом

/ / водорода или Вв в 3-или 4-положении фенильной группы означает окси-, метоксигруппу, атом хлора, брома и йода, причем дополнительно исключаются следующие соединения: 7-карбоксифлавон, 7-метоксикарбонилфлавон, 7-этоксикарбонилфлавон.

Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Известен способ получения бензо- у-пирона циклизацией о-оксибензоилацилметана в присутствии кислотного катализатора (1) . ,. Целью изобретения является способ получения новых производных бенэо-7-пирона, обладаюп их биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что .оединение формулы Й

О

С

1н

0Н 50 ((=С) п1

Н5 б

30 где nr,,R, "4 ° 8< ° R(;, R7, нв н X имеют укаэан35 ные значения, подвергают циклизации при нагревании в присутствии кислоты и вьщеляют целевой продукт в виде свободной кислоты, сложного эфира или соли. Предпочтительно процесс проводят при температуре кипения реакционной среды.

Целевые продукты вьщеляют в виде смеси стереоизомеров или полученную смесь разделяют на отдельные нзомеры. В качестве кислоты предпочтительно используют 99,5% -ную муравьиную кислоту или уксусную кислоту.

П р н м е р 1. Раствор 60 r метил-3-ацетнл-4-окснбензоата и 120 г метил-2-изопропоксибенэоата в 400 мл диоксана медленно, нри перемешивании и комнатной температуре добавляют к

45 r суспензии 50%-ного гидрида натрия в 200 мл

50 диоксана. Смесь выдерживают 4 ч при 80 С, разбавляют 600 мл петролейного эфира и фильтруют.

Собранный осадок растворяют в воде, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу промывают 5%-ным раствором карбоната калия и водой, вьшаривают досуха н кристаллнзуют иэ этанола. Получают 70 r (2-окси- 5- карбометоксибензоил) - (2-изопропоксибензоил)-метан, r,rr/I. 105 — 107 С. Этот продукт затем нагре.. вают с обратным холодильником 15 мин в смеси с 280 мл 99%-ной муравьиной кислоты. После охлаждения, разбавления 1 л воды и фильтрования получают осадок, который кристалл11зуют из ацетона. Полученный 6-карбометокси-2/-изопропоксифлавон (60 г, т.пл. 154 — 155 С) пщролизуют

1 020 л 1%-ного раствора гидроокиси калия в 95%ном этаноле с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают, подкисляют уксусной кислотой, концентрируют в вакууме и получают осадок, Этот осадок отфильтровывают, промывают

95%-ным этанолом и водой. После кр/ сталлизации из этанола получают 45 r 6-карбокси-2-изопропоксифлавон, т.пл. 209 — 211 С.

Таким же способом получают следующие соединения: б-карбокси-2 -пропоксифлавон, т.пл, 201 — 203 С;

/ б-карбокси-2 -(2-мепшпропокси)-флавон, т.пл. 193 †1 С;

6-карбокси-2/-бутоксифлавон, т.пл. 204 †2 С;

6-карбокси-2 -этоксифлавон, т.пл. 225 †2 С;

6-карбокси-2 -метоксифлавон, тя.265 — 267 С;

6- карбокси- 1,6-диметоксифлавои, тлл. выше

300 С, инфракрасный анализ (КВч): 4СО (карбокси) 1715 cM f с=о (xpoMQH) 1640 см

6-карбокси-2 ° (1- метилпропокси) -флавон, тлл. 186 — 188 С;

6-карбокси-2 -аллилоксифлавон, тлш. 193—

196 С, / /

6-карбокси-2 -изопроиокси-5 -хлорфлавон, т.пл. 300-302 С

6-карбокси-2 -тиоизопропилфлавон, т.пл.172174 С;

6-карбоксн-2 -нзопропилфлавон, т.пл. 218-

221 С;

6-карбометокси-2 -пропоксифлавон, т.пл.211—

213 С;

6-карбометокси-2 - (1-метнлпропокси) -флавон, т.пл. 147 — 150 С;

6-карбометоксн-2 -аллилоксифлавон, т.пл.

111-114 С;

6-карбометокси-2 - (1-метилпропокси) -флавон, т.пл. 132 — 135 С; б-карбометокси-2,6 -днметоксифлавон, т.пл.

189 — 192 С /

6-карбокси-4 -иэопропокснфлавон, т.пл. 263—

265 С; /

6-карбокси-3 -изопропоксифлавон, т.пл. 235—

237 С;

/ б-карбокси-4 -иэопропилфлавон, т.пл. 250253 С; (/ б-карбометокси-2,4-диметоксифлавон, т.пл.

210 — 213 С;

/ ( б-карбокси-2,4-диметокснфлавон, т.пл. выше

320 С, / б-карбокси-3,4-диметоксифлавон, т.пл. 302—

304 С;

I / б-карбометокси-2-иэопропокси-4-метоксифлавон, т.пл. 178 — 180 С;

/ I б-карбоксн-2-иэопропокси-4-метоксифлавон, т.пл. 303 †3 С;

611590

5

> >

6-карбометокси-2-изопропокси-4- (2- этоксиэтокси) -флавон, т.пл. 32 — 134 C

6- карбокси- 2-изопропокси-4- (2-этоксиэтокси)флавон, т.пл. 179 — 181 С;

6-карбокси-2-(2-этоксиэтокси)-флавон, т.пл.

1 98-200 C, 6-карбокси-2- (2-оксипропокси) -флавон, т.пл.

210-212 С;

6-карбокси-2-бензилоксифлавон, т.пл. 288—

290 С;

6-карбокси-2- (1-метил-2-N,N-диметиламиноэтокси)-флавон, т.пл. 120 С (разложение);

6-карбокси-2- (2-N,N-диэтиламиноэтокси) -флавон, т.пл. 204--206 С;

6-карбокси-4- (2-3ToKcH3TQKCH) -флавон, т пл.

221-223 C.

Исходя из метил-3-окси-4-апетилбензоата были получены:

7-карбокси-2-изопропоксифлавон, т.пл. 282—

284 С; 20

7-карбометокси-2-изопропоксифлавон, т.пл.

122-124 С.

Исходя иэ этил-З-ацетил-4-оксибензоата, были получены следующие соединения:

6-карбоэтокси- -изопропоксифлавон, т.пл. !

107- 108 С;

6-карбоэтокси-2- (-пираэинил) -хромон, т.пл. . - 2168-169 С.

Пример 2. Раствор 54 r метил-3-ацетилt

4-оксибензоата и 135 г метил-2-бензилоксибензоата З0 в 400 мл диоксана медленно, при перемешивании и комнатной температуре добавляют к 40 г суспен:зии 50%-ного гидрида натрия в 150 мл диоксана.

Смесь выдерживают 5 ч при 70 С, затем охлаждают, разбавляют петролейным эфиром и затем фильтруют. Собранный осадок растворяют в воде, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5Я-ным раствором карбоната калия и водой, после чего выпаривают досуха. После кристаллизации из метанола получают 74 г (2-окси-5-карбометоксибензоил) - (2-бензилоксибенэоил) -метан (т.пл. 95 — 97 С), который нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч совместно с 500 мл 999-ной муравьиз5 ной кислоты.

lloc»e охлаждения и разбавления 500 мл этанола получают осадок, который отфильтровывают, промывают этанолом. Получают 31 г 6-карбометокси-2-оксифлавона (т.пл. 290 — 291 C), затем прово

50 лят реакци>о этого соединения в среде 150 мл лиметилформамида с 26 г l-хлор-2-бензоилоксипро. иана и 18 г карбоната калия 16 ч при 70 C. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 600 мл волы, фильтруlt>T и пром1 !ва>от водой. Получают

45 f 6-карбометокси-2-(-(>cllçoèëoêñèllðoïoêoè)флакона, когорь>й гилролизуют 1,250 л 1",-ного раствора гилрата окиси калия в )5.!-ном зтаиолс с обра и!ь>м хо>и>лильииком 1 ч. 1!осле охлаждения, полкисления уксусной кис;10!ой, KOIIIICII Tp>lpol>IIIIII>T

)0 до неб>оз!ьг>>о>о объема в вакууме и раэбав:гения водой получают осадок. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой и после кристаллизации иэ смеси хлористого метилена и эт>1лацетата получают

18,5 г 6-карбокси- - (2-оксипропокси) флавон (т.пл.

21!-313 C).

Таким же способом получают следующие соединения:

6-карбокси- - (2-оксиэтокси) -флавон, т.пл.

38-240 С; !

6-карбокси-"- (3-оксииропокси) -флавон, т.TIJI.

215-217 C:

6.карбокси-2- (2-окси-3-мет>пбутокси)-флавои

6-карбокси-2- (2,3-лиоксипропокси) -флавон, т.пл. 213-216 С;

6-кароокси-4- (-оксиэгокси) -флавон, т.пл. э

309 31 "С; !! р и м е р 3. 46. г метил-3-ацетилциннамоилоксибензоата (тлл. 97 — 99 С) растворяя>т в 350 мл метилэтилкетона. !lосле доГ>авлсния 37 г беэволно10 карбоната калия смесь нагревают с OAратным хололилып!ком 6 ч. После охлаждения, разбавления 500 мл петролейного эфира и фильтрования собранный осалок растворяют в воле, раствор полкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывак>т 5 1-ным раствором карбоната калия и водой, затем I>>!!up>Iвают досуха и кристаллиэуют из метанола. 11олучают 31,2 г (2-окси-5-карГ>ометоксиГ>ензои>1)-циннамоилметан (т.пл. 138 — 140 С), который нагревают с обратным холодильником 15 мин в смеси с 140 мл

99%-ной муравьиной кислоты. После охлаждения, разбавления 1 л воды и фильтрования полученный осадок кристаллиэуют из ацетона и получают.27,8 г

6-карбометокси-2. ((3-фенилвинил) -хромон (т.пл.

175 — 177 С) . Этот продукт >идролизуют 600 мл

1%-ного раствора гилрата окиси калия в 95Я.-ном этаноле в течение 45 мин с обратным холодильником. После охлаждения, полкислеиия уксусной кислотой, концентрирования в вакууме и разбавления водой получают осадок, который промывают водой.

После кристаллизации из ацетона получают 16,1 г

6-карбокси-2- ((>-фенилвинил) -хромона (т.пл. 273—

275 С) .

При применении подходящих сложных эфиров

3-ацетил-4-оксибензоа>а получают следующие соединения: б-карбокси-2-(a-метил-Р-фенилвинил)-хромон, 6-карбокси-2- (P-метоксифенилви>и>л) -хромон, т.пл. 270 С с разложением;

6-карбокси-2-(15- (2-ииридилвииил)-хромон: !

6-карбокси- -(>1-(3-пирилилвииил)-хромон;

6-карбокси- - (1>-4-ииридилвинил) -хромон;

6-карб>окси- - (g- (2- фурилвииил) - хромои;

6-карбокси-2- (>>- (З-пири. lилвl .ии:I } -хромои, т.пл. вьице 350 С, ии!1>ракр!!ск>!!1 cllc> Ip (b.ill); с р (кароокси) l710 M, T с,p !Kp(>h!01!)

1655 см, 1640 см, Э(г>>л!! с =с 1970см н

6- к;! Рбомсз он си- - (О- ме Ги.1->l-!1>сии;!ни ни. 1) - hpa мои, т.1!>!. 147 -151 С;

611590

30

50

60! б-карбокси-2- (P-3-метоксифенилвинил) -хромон, тлл. 217-273 С; !

6-карбокси-2- (р-4-метоксифенилвинил) -хромон, т.пл. 280-282 С;

6- карбокси-2- (P-4- метилфенилвинил) - хро мои, тлл. выше 320 С;

6-карбокси-2- (P-4-фторфенилвинил) -хромон, т.пл. выше 300 С;

6-карбометокси-2- (p-4-фторченилвинил) -хромон, т.пл, 193 195 C.

Аналогичным образом, исходя из 3-циннамоилокси-4-ацетилбенэоата (т.пл. 91 — 94 С) получают следующие соединения:

7-карбокси-2- (р-фенилвинил) -хромон, r.ïë, 272 — 273 С;

7-карбометокси-2- (P-фенилвинил) -хромон, т.пл.

171 — 172 С.

Пример 4, llo методике примера 3, исходя из метил-3-ацетил-4 (ортобензоилоксициннамоилоксн)-бензоата гидролизуют бензилэфирную группу при действии обратного холодильника в течение 24 ч избытком 99%-ной муравьиной кислоты. После кристаллизации из ацетона получают

6-карбометокси-2- ()3-2-оксифенилвинил) -хромон ! т.пл. 252 — 254 С). 7 г этого продукта растворяют в 35 мл диметилформамида и раствор используют для реакции с 4,2 г (P-этоксиэтилбромида и 4 r безводного карбоната калия при 70 С в течение 24 ч.

После охлаждения, разбавления водой и фильтрования собранный осадок гидролизуют стехиометрическим количеством гидрата окиси калия (1%-ный раствор в 95%-ном этаноле) с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения, разбавления водой, подкисления лимонной кислотой получают осадок, который кристаллизуют из смеси метанола и бензола. Получают 3,6 r 6-карбоксн-2- (P-2- (2-этоксиэтокси) фенилвинил) -хромона, т.пл. 218 С (с разложением).

При применении подходящих галоидалкилов получают следующие соединения:

6-карбокси-2- (P-2- (2-оксипропокси) -фенилвинил)-хромон; б-карбокси-2-(P-2.(З-оксипропокси)-фенилвигил)-хромон; !

6-карбокси-2- (P-2- (2-оксиэтокси) -фенилвиннл) -хро мои;

6-карбокси-2- (P-2- (2-оксипропокси) -фенилвинил)-хромон, т.пл. 231 — 235 С;

6- карбок си -2- (P-2-нэопропок сифенилвинил)-хромон, т.лл. 246 — 248 С. Подобным же образом, исходя из метил-3-ацетил-4- (парабензоилоксициннамоилокси)-бензоата, были получены следующие соединения: б-карбокси-2-(P-4-оксифенилвинил)-хромон, тлл. 337 — 338 С; !

6-карбометокси-2-(P-4-оксифенилвинил) -хромон, т.пл. 316 — 317 С;, 6-карбокси-2- (P-4-иэопропоксифенилвинил)-хромон, тлл. 245 — 246 С;

6-карбометокси-2- (P-4- изопропоксифенил- i винил) -хромон, т.пл. 134 — 136 С;

6-карбокси-2- (P-4- (2-этоксиэтокси) -фенилвинил)-хромон, т.пл. 248 — 249 С;

6-карбометокси-2-(P-4-(2-этоксиэтокси)-фенилвинил) -хромон, т.пл. 146 — 147 С.

Пример 5. Раствор 16 г метил-3-ацетил-4-оксибензоата и 23 г метилиикотината в 100мл диоксана медленно, при перемешивании и комнатной температуре добавляют к 12 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в 60 мл диоксана. Раствор выдерживают 6 ч при 80 С, затем охлаждают, разбавляют 200 мл петролейного эфира и фильтруют, Полученный продукт растворяют в воде и обраба, тывают уксусной кислотой. Полученный осадок промывают водой и кристаллизуют иэ смеси хлористого метилена и метанола. Получают 17,2 г (2-окси-5-карбометоксибензоил) -никотиноилметан (т.пл. 200 — 202 С), который обрабатывают 300 мл этанола, содержащего 1% концентрированной хлористоводородной кислоты с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования в вакууме, разбавления водой, нейтрализации ацетатом натрия отфильтровывают образовави мйся осадок.

15, l г сырого б-карбоксиметил-2- {3-пиридил) -хромона гидролизуют стехиометрическим количеством гидрата окиси калия (1%-ный раствор в 95%-ном этаноле) с обратным холодильником в течение 1 ч, После охлаждения, разбавления 600 мл воды и

l нейтрализации уксусной кислотой получают осадок, который после кристаллизации из диметилформамида дает 0,8 г 6-карбокси-2- (3-пиридил) -хромона ! (т.пл. выше 350 C), инфракрасный спектр (КВ?)4С вЂ” О (карбокси) 1680 см, 1 - g (хромон) 1630 см, 1610 см, 7С-и (метаэамещенный пиридин)

770 см, 696 см .

Аналогичным способом получают следующие соединения: б-карбокси-2-(2-пиридил)-хромон, т. пл. выше 300 С. ИК-спектр(КВ ): 4c=a (карбокси)

1710 см, > (хромон) 1650 см, p с-К (ортозамещенный пиридин) 768 см ;

6-карбокси-2- (44ириднл) -хромон, т.пл. выше 350 С, ИК-спектр (KBI),Qc о(карбокси)

)1690 см 0 (хромон) l 630 см ., 7 С- Н (паразамещенный пиридил) 825 см ;

6-карбокси-2- (2-тиенил) -хромон, т,пл. 30I—

304 С;

6-карбокси-2- (2-фурил) - хромон, т.пл. 330—

332 C;

6-карбокси-2- (2-пиразинил) -хромон, т.лл. выше 350 С, ИК-спектр (КВ1): 4< 0 (карбокси)

С=О

6-карбокси-2- (2 -имидазолил)-хромон, т.нл.

338-343 С;

6-карбокси-2-(5 -имидазолил) -хромон;

/ I

6-карбокси-2- ((2- (2-метоксипропокси) -3-пиридил) -хромон;

I I

6-карбокси-2- (2- (1-метилпропокси) -3-циридил) -хромон;

61!590

l I

6-карбокси-2- (2-иэопропокси-3-пиридил) -хромон;

1 б-карбокси-2- (2-бутокси-3-пиридил) -хромон;

t б-карбокси-2- (2- (3-метилбутокси) -3-пиридил)-хромон;

6-карбокси-2- (2-пентилокси-3-пиридил) -хромон;

l I

6-карбокси-2- ((3-метилпропокси) -2-пиридил)-хромон;

6-карбокси-2-(3-(1-метилпропокси)-2-пиридил) -хромон; ! l б-карбокси-2- (3-изопропокси-2-пиридил) -хромон

/. б-карбокси-2-(3-пентилокси-2-пиридил)-хромон;

6-карбокси-2- (3- (3-метилбутокси) -2-пиридил)-хромон; l

7-карбокси-2- (3- (2-оксипропокси) -2-пиридил)-хромон;

I I б-карбокси-2- (4-изопропоксн-3-пиридил) -хромон; !

6- карбокси-2- (4- (2-метнлнропокси) -3-пиридил) -хромон; !

6-карбокси-2-(4-(1-метилпропокси)-3-пиридил) - хро мои;

6-карбокси-2- (4- (1-метилбутокси) -3-пнридил)-хромон;

6- карбокси-2- (3-метокси-2-пиридил) - хро мои, т.пл. 322 — 324 С;

6- карбокси-2- (6- метилпиразинил) -хромон, т.пл. 320 С (разложение), инфракрасный спектр (К ") тс=p (карбокси) 1700 см с=p (хро мон) 1655 см ;

6- карбокси-2- (5- метил-2-пиразинил) -хромон, т.пл. 3!6 — 319 С;.

6-карбокси-2- (3-пнразнннл) -хромон, т.пл. выше 320 С, ИК-спектр (КВ)); 9< «О(карбокси)

1700 cM, 9c, д .(хромон) 1635 см ; (6-карбометокси-2- (2-пиридил) -хромон, т.пл.

194-196 С;

6-карбометокси-2- (3-пириднл) -хромон, т.пл.

21! — 213 C:

6-карбометокси-2- (4-пириднл) -хромон, тлл.

207 — 210 C;

6-карбометокси-2-(2-тиенил) -хромон, т.пл.

194- 96 С;

6-карбометокси-2- (2.фурил) -хромон, т.пл.

226-229 С:

6-карбометокси-2- (2-пнразинил) -хромон, т.пл. 232 — 234 С;

6- карбометокси-2- (3- м сто ксн-2- пиридил) - хромон, т.пл. 203 — 205 С;

S. S

6-карбометокси-2- (3-изопропокси-2-пиридил)хромон, т.пл. 154 — !57 С;

6-карбометокси-2- (6-метил-2-пиразиннл) -хромон, т.ил. 204--206 C;

6-карбометокси-2- (5- метил-2- пиразнннл) -хромон, т,нл. 240 — 242 С;

6- карбометокси-2- (3- пиразинил) -хромон, т.пл. 295 — 298 C.

Исходя из метил-3-окси-4-ацетилбенэоата, получают следующее соединение:

7-карбокси-2-пиразин-2-ил-хромон, тлл. выше 340 С.

Исходя иэ этнл-3-ацетил-4-оксибенэоата получают следующее соединение:

6-карбэтокси-2- (2-пиразиннл) -хромон, тлл.

168-169 С.

Н р и м е р 6. По методике примера 3, исходя из метил-3-окси-4-ацетнлбензоата получают

\ о следующие соединения:

7-карбокси-2- (2-пиридил) -хромон;

7- карбокси-2- (3- пиридил) - хромон;

7- карбокси-2- (2-фурил) -хромон;

7-карбокси-2- (2-пиразинил) -хромон, тдтл)

340 С, ИК-спектр (КВ ): 4 0 (карбокси)

1 х 0,5 см, <, (хромон) 1640 см ;

7-карбокси-2- (2- (2-метилпропокси) -3-пири1 днл) - хромон;

7- карбокси-2- (2- (1- метилпропокси) -3-пиридил) -хромон;

7-карбокси-2- (2-изопропокси-3-пирцдил) -хромон; !

7-карбокси-2- (2-бутокси-3-пиридил) -хромон;

7-карбокси-2- f 2- (3-метилбутоксн) -5-пиридил)хромон;

7-карбокси-2- (3- (2-метилпропокси)-2-пиридил) -хромон; !

7-карбокси-2- (3- (1-метилпропокси) -2-пиридил)хро мок; зо Ф

7-карбокси-2- (3-иэопропокси-2-пиридил) -хромон;

f Ф

7- карбокси-2- (3-пентилокси-2-пиридил) -хромон;

7- карбокси-2- (3- (3-метнлбутокси) -2-пиридил)3$ хромон.

Пример 7. Способом, описанным и примере 1, из меп лового эфира 3 зцетнл-4-оксибензойной кислоты и подходящего метилового эфира й-алкнл- н N.N-диалкилантраниловой кислоты

4О получают следующие соединения:

6-карбокси-2- метнламинофлавон; б-карбокси-Зизопропипаминофлавон, I б-карбокси-2-диметиламинофлавон, т.пл. 177—

181 С;

6- карбокси-2- (й-метил-й-нзопропиламино)-флавон; !

6-карбокси-2- (й- метил- й-этила мино) -флавои.

6-карбометокси-2- й- метила минофлавон, т.пл.

200-203 С; б-карбокси-2-N-зтнламннофлавон, um. 302—

305 С;

6-карбэтоксн-2-й-этиламинофлавон; т.пл.165168 С;

6-карбометокси-2- й, й-ди метила мииофлавон, тлл. 142 — 146 С;

1 е б-карбокси-2-нитрофлавон, тлл. 238 — 241 С;

l б-карбокси-2-аминофлавон, тлл. выпи ЗОО С.

П р н и е р 8. Способами, описанными в примере 1 и 2, промежуточных продуктов: метил-3-ацетнл-4-окси-5-аллилбензозта (т пл. 106 — 108 C) 611590

12 и метил-3-ацетил-4-окси-5.пропилбензоата (т.пл. о — 91 С) получают следующие соединения:

:.карбокси-8-пропил-2-иэопропилоксифлавон, !.пл. 205 — 207 С;

/ 5

6- карбокс и-8- аллил- 2- (2- о к сии роп окси) - фл авон; !

6-карбок "и-8-пропил- - (2-оксипропокси) -флавон;

6-карбокси-8-аллил-2- (2-оксиэтокси)-флавон, т.пл. 242-244 С.

Пример 9. (пособом, описаш<ым в примере 5, иэ тех же промежуточных продук гон. что в примере 8, получают следующие coe,вяления:

6-карбокси-8-аллин-2- (3- пиридил) - хро мои, т.пл. 318 — 323 C; !

6-карбокси-8-пропил-2- (3-лиридил) -хромон;

6-карбокси-8-аллил-2- (2-пиразиннл) -хро мои;

6-кзрбокси-8-пропил-2- (2-пиразинил) -хромон:

6-карбометокси-8-пропил-2-(2-пиразинил)-хромон, т./!!!. 206 — 207 С.

I !! р и м е р 10. 10 г 6-карбокси-2-(3-пиридил)-хромона, суспендированного в 500 мл уксусной Кислоты, обрабатывают перекисью водорода (ЗИ -ная, 100 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения, разбавления водой и фильтрования пол)/ченный осадок кристаллизуют из диметилформамида и получают 5,7 г 6-карбокси-2-(3-пиридил-/1-оксил)-хромон (т.пл. выше 320 C). ИК-спектр (KBr) с=а (карбоксн) 1700 cM, 9 с =о (xpo мон) 1650 см 1280 см

Таким же способом получают следующие соединения: !

6- карбокси-2- (2- пиридил- N- оксид ) - хр омон, тлл.>300 С;

6-карбокси-2- (4-пиридил-N-оксид) -хромон, т.пл. > 320 С.

Пример 11. 21 г 6-карбокси-2-изопроl поксифлавона, суспендированного и 75 мл 1,2-ди40 хлорэтана, обрабатывают в течение 1 ч 6 мл хлористого тионила при температуре кипения с обратным холодильником. К охлажденному раствору добавляют при энергичном перемешивании раствор гидроокиси аммония (15 мл). Через 1 ч после

45 разбавления 300 мл этилового эфира и фильтрова-! ния получают 2! r 6-карбоксамнд-2-изопропоксифлавон (т.нл. 267 — 270 C), который обрабатывают раствором 37,5 r хлористого паратолуолсульфонила в 33 мл пирндина и 160 мл диметилформамида в течсние 8 ч при 90 Г. После охлаждения, разбавления 1,5 л воды и фильтрования образовавшийся осадок сушат, промывают 300 мл горячего изопропилового эфира и получают 15 6 r 6-циан-2-изо/ пропоксифлавон (т.пл. 172 — 175 С) . Этот продукт обрабатывают 33 г азида натрия и 27 r хлорида аммония в 120 мл диметилформамида при 100 C в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления

600 мл воды, подкисления концентрированной соляной кислотой и фильтрования получают l! r ьо

6- (5-тетраэо!!ил)- -изопоопок флавона (т.пл. 293—

295 С) после кристаллизации из смеси хлороформа и этанола.

1ем же способом получают следующие соединения:

6- (5-тетразолил) -2- (2-метилпропокси) -флаBOB

6- (5. тстразолил-2- (1-метилпропокси) -флавон; !

6-(5-тетраэолил)-2-пропоксифлавон; !

6- (S- те тразолил) -2- бутоксифлавон;

6- (5-тетразолил) -2- ($-этоксиэтокси) -флавон;

7- (5-тетразолил) - (2-изопропокси) -флавон;

7- (5- тегразолил) -2- (2- метилпропокси) -флавон.

П р «е р 12. Способом, писанным в примере 11, из 6-карбоксамид-2- (3-пиридил) -хромона, приготовленного из соответствующего этилового эфира и газообразного аммиака в этаноле о при 0 С в течение 6 ч получают 6- (5-тетразолилI

-2- (3-пиридил) -хромон (выход 85%) .

Этим способом получают следующие соединения: !

6- (5- тетразолнл) -2- (2-пиридил) -хромон, т пл. выше 300 С (разложение), HiC-спектр (KBr): (тетразол) 3100 см, 2700 см, C !7

1 620 см ; !

6- (5-тетразолил) -2- (2-пиразинил) -хромон, т.пл. выше 310 С (разложение), ИК-спектр (КВР), (хромон) 1630 см ;

6-карбоксамидо- 2- (2-ииразинил) -хромон, т.пл, 329- 331 С; !

6-циано-2- (2-пиразинил) -хромон, т.пл. 262—

264 С;

6-(5-тетразолил)-2-(4-лиридил)-хромон;

6- (5-тетразолил) -2- (2-фурил) -xpoMoH.

П р и м с р 13. 6,3 г 6-карбокси-2-иэопропоксифлавона, суспендированного в 25 мл бензола, обрабатывают в течение 1 ч 1,8 мл хлористого тионила при температуре кипения с обратным холодильником. Затем раствор досуха вьшаривают в вакууме, остаток растворяют в 45 мл 1,2-дихлорзтана и обрабатывают 3 ч 2 г 5-аминотетразола и 2,7 r бикарбоната натрия при перемешивании и комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из диметилформамида.

Получают 4 г 6-(5-тетразолилкарбоксамид)-2-изопропоксифлавон (т.пл. 275 — 278 C) .

Этим способом получают следующие соединения:

6- (5-тетразолилкарбоксамид) -2- (2-метилпропокси) -флавон;

6- (5-тетразолилкарбоксамид) - 2- (1- метилпропокси) -флавон;

6- (5- тетразолилкарбокса мид) - 2- (2- оксип ропокси) -флавон;

6- (5-тетразолилкарбоксамид) -2- (З-оксипропок. си)-флавон;

6-(S-тетразолилкарбоксамид)-2-(2-окси-2I

-метилпропокси) флавон;

6- (5-тетраэолнлкарбокса мил) -2-(2-окси-2- метилбутокси) -флавон;

14

13 вон; !

6-карбокси-2- (2-окси-2- метилбутокси) -флавон;

6- карбокси-2- (2-окси-3- метилбутокси) -флавон;

6-карбокси-2- (2-пиразинил) -хромон, тлл,.ъ

>300 С.

Пример 15. 19 5 г натриевой соли 6/

-карбокси-2-изопропоксифлавоиа, .приготовленной, как описано в примере 13, суспендируют в 50 мл диметилформамида и обрабатывают 5 мл хлорметилового эфира триметилуксусиой кислоты н 1,5 мл триэтиламина в течение 16 ч при 70 С. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают. 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем водой и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира и получают 3,9 г триметилрксуднокислого .метилового эфира 6-карбокси-2-нзопропоксифлавона (т.пл.

102-104 С).

Тем же способом готовят триметилуксуснокислые метиловые эфиры следующих соединений:

6-карбокси- - (2-метилпропокси) -флавона;

I

6-карбокси-2- (1- метилпропокси) -флавона;

6-карбокси-2- (2-оксипропокси)-флавона;

I б-карбокси-2- (3-оксипропокси)-флавона;

t б- карбокси-2- (2- окси-2- метилпропокси) -флавона ! б-карбокси-2- (2-оксн-2- метилбутокси) - флавона;

6-карбокси-2- (2-окси-3-метилбутокси) -флавона;

6-карбокси-2- (2-пиразинил) -хромока, тлл.

137 — 14" С.

Пример 16. 4 r натриевой соли 6-карб-! окси-2-изопропоксифлавона, полученной как описано в примере 13 и суспендированной в 40 мл диметилформамида, обрабатывают 1,25 г хлорацетамида и несколькими каплями триэтиламина при

I б- (5-тетразолилкарбоксамид) -2- (2-окси-3метилбутокси) -флавон.

Пример 14. 3,2 r 5-карбокси-2-изопропоксифлавона обрабатывают горячим раствором, содержащим 800 мг бикарбоната натрия, отфильтровывают небольшое количество нерастворениой кислоты, прозрачный раствор концентрируют в вакууме почти досуха. При обработке остатка

200 мл ацетона и кристаллизации получают 3,1 г б-карбокси-2-изопропоксифлавон (тлл. выше 300 C)„

Тем же способом готовят следующие соединения:

6-карбокси-2- (2- метилпропокси) -флавон, т.пл. > 300 С; б-карбокси-2- (1- метилпропокси) -флавон, :5 т.пл. - 300 C;

6-карбокси-2- (2-оксипропокси) -флавон, т.пл»"

>300 C;

6-карбокси-2- (3-оксинронокси) -флавон;

6-карбокси-2- (2-окси-2-метилпропокси)-фла- 20

75 С в течение 24 ч. После охлаждения, разбавления водой, подкисления уксусной кислотой и фильтрования получают 4,2 г 6-гликоламидного эфира 6-карбокеи-2-изопропоксифлавона (тлл.

230 — 232 С) . Этот эфир п дролизуют в 30 мл уксусной и 20 мл соляной кислоты при 75 С в течение 1 ч. После разбавления водой, фильтрования и кристаллизации из этанола получают 3,1 г гли/ колевого эфира 6-карбокси-2-изопроноксифлавона (т.пл. 210 — 212 С). Таким же способом получают гликолевые эфиры б-карбоксифлавонов, указанных в конце примера 15.

Пример 17. 5,6 г 2-изопропоксифлавон-5-карбонилхлорида, приготовле/шый, как описано в нрнмере 18, растворяют в 50 мл безводного бензола н обрабатывают 4,2 мл диэтиламиноэтанола и 1 мл триэтиламина при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл ацетона и после добавления стехноме-,рического количества концентрированной соляной кислоты в осадок выпадает хлоргидрат диэтиленаминоэтилового эфира 6-карбоксн-2-изопропоксифлавона. 5,4 г этого соединения (т.пл. 215 — 217 С) вьщеляют фильтрованием и тщательно промывают ацетоном.

Зтнм способом получают гидрохлориддиэтил,I амнноэтиловые эфиры 6-карбокси-2..(2-гидразинил)-хромона, т.пл. 113 — 115 С.

Пример 18. 4,3 r хлористого 2 -изопропоксифлавон-б-карбонила, приготовленного, как описано в примере 13, растворяют в 40 мл безводного бенэоила h обрабатывают 3,2 г N-оксиэтилморфолина и 1 мл пиридина при комнатной температуре в течение 24 ч.

Затем раствор промывают 4ЖЬ-ной водной лимонкой кислотой, бикарбонатом натрия и водой и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из ацетона и получают 3,6 г морфоликэтилового эфиI ра 6-карбокси-2-изопропоксифлавона (т.пл. 133—

1 35 C) .

Этим способом получают морфолинэтиловые

/ эфиры б-карбокси-2-(2-пщразииил) -хромона, т.пл.

113-115 С. !

Пример 19. Применяя методику, описанную в примерах 13, получают следующие соединения:

6- (2-И,й-диметиламикоэтоксикарбокил) -2-изопропоксифлавон, т,пл. 71-73 С;

6-(2-!ч,N-диметиламиноэтоксикарбокил)-21 а

-(2-пиразинил)-хромон, тлл. 116 — 18 С;

6- (2-N-пирролидинилэтоксикарбонкл) -2-изопропоксифлавон, т.пл. 101-102 С;

Пример 20. 2-Изопропоксифлавон-6-карбонилхлорид получают по примеру 11, обрабатывают избытком безводного этанола прн комнат. ной температуре, что дало:

l б-карбэтокси.2-изопропоксифлавон, тл//. 107—

108 С.

J

Таким же путем получают 6-карбэтокси-2- (1-пиразинил) -хромон, т пл. 168 — 169 С.

Пример 21. Аналогично примеру 3, исходя иэ метил-3-ацетил-4- (4-фторбензоилокси) -бен-! зоата, получают следую)цие соединения:

6-карбометокси-4-фторфлавон, т.пл. 218 — 220 С;

6-карбокси-4-фторфлавон, т.пл. 297 — 299 С.

Таким же путем получают:

6-карбометокси-2-хлорфлавон, т.пл. 162 — 163 С;

6-карбокси-2-хлорфлавон, т.пл. 277 — 278 С;

6-карбокси-3-фторфлавон, т.пл. 314 — 316 С.

Пример 22. 27 г (2-окси-5-карбоксибензоил)-пиразиноилметан обрабатывают 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в

200 мл уксусной кислоты при температуре действия обратного холодильника 1 ч. После охлаждения отделяют осадок фильтрованием, промывают водой, затем горячим этанолом. Получают 17,8 г. 6-карбокси-2-(2-пиразинил)-хромона, имеющего т.пл. свыше 350 С.

Поступая аналогичным образом, получают следующие соединения:, 6-карбокси-2- (2-тиенил) -хромон, т.пл, 301—

304 С;

6-карбокси-2- (2-фурил) -хромон, т.пл. 330—

332 С;

6-карбокси-2- (2-имидазолил)-хромон, тлл.

338-343 С;

6-карбокси-2-(2-пиридил) -хрсмон, т.пл.300 С;

6- карбокси-2- (3-пиридил) - хромон, т.пл. свыше 350 С;

6-карбокси-2-(4-пиридил)-хромон, т.пл. свыше 350 С;

6- карбокси-2- (6- метил-2-пиразинил) -хромон, т.пл. свыше 320,С (разложение);

I S

6-карбокси-4- (5-метил-2-пиразинил)-хромон, т.пл. 316-319 С;

6-карбокси-2-. (3-пиразинил) -хромон, т.an. свыше 320 С.

Пример 23. 13 г (2-окси-5-карбокси- щ бензоил) - (2-изопропоксибензоил) - метана обрабатывают 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в 150 мл этанола при температуре действия обратного холодильника 1 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают, 45 промывают водой и горячим этанолом. Получают

7,5 г 6-карбокси-2-изопропоксифлавона, т.пл. 209—

211 C.

Аналогично получают следующие соединения:

6-карбокси-2-пропоксифлавон, т.пл. 201 — 203 С; 50

6-карбокси-2- (2-метилпропокси) -флавон т пл.

193-195 С;

6-карбокси-2-бутоксифлавон, тлл. 204 — 206 С;

6-карбокси-2-этоксифлавон, т.пл. 225 — 227 С;

6-карбокси-2 метоксифлавон, т.пл. 265 — 26TС. 55

Пример 24. 12 г (2-окси-5-карбоксибензоил) - (4-фторбенэоил) -метана обрабатывают

15 мл 57%-ной йодистоводородной кислоты в 95 мл . уксусной кислоты при температуре действия обратного холодильника 30 мин.

После охлаждения отфильтровьвают осадок, промьвают водой и горячим этанолом. Получают

6,9 r 6-карбокси-4-фторфлавона, т.пл. 297 — 299 С.

Поступая аналогично, получают следующие соединения:

6-карбокси-2-хлорфлавон, т.пл. 277 — 278 С;

6-карбокси-З-фторфлавон, т.пл; 314 — 316 С.

Пример 25. Поступая аналогично примеру 3, исходя из подходящих производных (2-окси-5- карбоксибензоил) -циннамоилметана, получают следующие соединения:

6-карбокси-2- (P-фенилвинил) -хромон, тлл.

273 — 275 С;

6-карбокси-2- (а-метил+фенилвинил) -хромон, т.пл. 220 — 222 С;

6-карбокси-2- (P- (4-фторфенил) -винил) -хромон, т.пл. выше 320 С;

6-карбокси-2- (P- (3-пиридил) -винил) -хромон, тлл. выше 350 С;

6-карбокси-2- (P- (3-пиридил) - винил)-хромон, т.пл. выше 350 С;

6-карбокси-2- (P- (4- метилфенил) - винил) -хромон, т.пл. выше 320 С.

Пример 26. 9 г (2-окси-5-(5-тетразолил) -бензоил) -пиразиноилметана обрабатывают

90 мл 99 o-ной муравьиной кислоты при температуре действия обратного холодильника 3 ч. После охлаждения осадок отфильтровьвают, промывают водой и горячим этанолом. Получают 4,8 r 6- (5-тетразолил) -2- (2 -пиразинил) -хромона, т.пл. свыше C

310 С (с разложением). Поступая аналогично, по- лучают следующие соединения:

6- (5- тетразолил) -2-пириднлхромон, т.пл. свыше 300 С (с разложением), данные инфракрас. ного анализа (КВг7: 111 (тетразол), 3100 см, 2700 см, Ф „ 1620 см ;

6.(5-тетразолил)-2-изопропоксифлавон, т.пл.

293-295 С.

Пример 27. Раствор, содержащий 8,6 г

2-N,é-диэтнламиноэтил-3- ацетил-4- оксибензоата и

12 г метил-2-изопропоксибензоата в 50 мл диоксана медленно добавляют при перемешивании при комнатной температуре к суспензии 5,1 г метокси) да натрия в 20 мл диоксана. Смесь нагревают при

80 С 5 ч, затем разбавляют водой, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, затем выпаривают досуха и кристаллизуют из этанола. Получают 9,1 г (2-окси-5- (2-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил) -бензоил) - (2-изопропоксибензоил) -метана, который затем нагревают 30 мин с 45 мл 99%-ной муравьиной кислоты. После охлаждения, разбавления водой и фильтрования собранный осадок кристалкиэуют из изопропилового эфира. Получают 6,9 г 6-(2-N,NI

-диэгиламиноэтоксикарбонил)-2-иэопропоксифлавона, т.пл. 76 — 78 С. Этот продукт затем растворяют в 100 мл ацетона путем добавления стехиометрического количества концентрированной хлористово дородной кислоты, осаждают соответствующий

61 1590

18 кв идрохлорид, которыи извлекают фильтрованием я тщательно промывают ацетоном. Таким образом, получают 6,5 г 6-(2-N,N-диэтиламнноэгоксикарбоI нил) 2-изопропокснфлавон- гилрохлорнла, т.пл.

215-217 С.

Поступая аналогично, получают следующие сое. динения:

6- (2- N,N-диметиламиноэтоксикарбонил) - 2-изопропоксифлавон, т.пл. 71-73"С:

6-(2-N-пирролидинилэтоксикарбонил)-2-изопропоксифлавон, т.пл. 101 — 102 С;

6- (2- N- морфолиноэток сика рбонил) - - изопропоксифлавон, т.пл. 133-135 С;

Пример 28. По примеру 27, исходя из подходящего 2-N,N-диалкиламиноэтилового эфира

3-ацетил-4-оксибенэоата -и метилпиразиноата, получают следующие соединения:

6- (2-N,N-диметиламнноэтокснкарбонил} -2° (2-пиразинил) -хромон, т.пл. 116-118 С;

6- (2- N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил) -2- (2пиразинил) -хромон, т.пл. 113-115 С.

Пример 29. Аналогично примерам 5 и 6, исходя иэ пивалоилоксиметил-3-ацетил-4-оксибеизоата, получают следующие соединения:

6-пивалоилоксиметоксикарбонил-2-изопропок. сифлавон, т.пл. 102 — 104 С;

6-пивалоилоксиметоксикарбонил-2-пиразиннлхромон, т.пл. 137 — 142 С.

Пример 30. 5,95 г 6-карбокси-2-изопропоксифлавондиэтиламиноэтилового сложного эфира гидрохлорида, полученного по примеру 22, обрабатывают избытком 5%-ного карбоната натрия при комнатной температуре и полученный свободный сложный эфир экстрагируют этилацетатом.

Органический раствор выпаривают досуха, остаток кристаллизуют из изопропилового эфира.

Ф

Получают 3,4 r 6-карбокси-6-карбокси-2-изопропоксифлавоидиэтиламиноэтилового сложного эфира (т.пл. 76 — 78 С), который затем растворяют в

50 мл ацетонитрила и обрабатывают 0,93 г малеиновой кислоты при комнатной температуре 1 ч.

После отфильтровывания осадка получают

3,35 г малеата 6-карбокси-2-изопропоксифлавонI диэтиламинозтилового сложного эфира (т.пл. 158164 С) .

Применяя такой же метод, получают малеаты диэтиламиноэтиловых сложных эфиров 6-карбоксифлавонов, определенных в конце примера 15.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензо-7,пирона общей формулы 1

О гпе n> — целое число, равное О илн I;

R — карбоксигруппа, 5-тетразолнл, группа

О

II

С- Π— СН вЂ” 0 — СΠ— Е1 где Я, — С, — (; алкил или С, — С, -карбалкоксигруппа, причем алкоксигруппа является незамещенной или замещенной группой 5 Z

10 К3 где R> н R> — одинаковые нлн различные — С, --С, алкнл или R2 н Яз -вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолпновое нли пирролидиновое кольцо;

15 R4 — атом водорода, пропил или аллнл;

Я, и Яь — одинаковые или различные, атом водорода или метил;

R> — атом водорода илн С> -Сб алкоксигруппа;

Ж Яа — оксигруппа, атом галогена, нитрогРуппа. группа 8 Я 9, Вта где Яд — С вЂ” Са алкил, группа — К

H 1 где R«H R,, — одинаковые илн различные, атом 1 водорода нли С1 — Са алкнл, группа (О) m — R) р, :де m — целое число, равное О или l;

R, — Ñ -C4 — алкенил или С1,-С, алкил, причем алкил, незамещенный или замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей пз окснЗ группы, С,— С, алкоксигруппы нли

13

К группы, 51ч

35, где R> z н R>4 — одинаковые или различные С, -Са алкил;

Х вЂ” фенил, пиридил, пнразинил, фурил. пленил, имидазолил или пиридил-N-оксид, причем находится в 6-или 7-положении бензопиронового

40 кольца, или нх солей, за исключением соединеиий. у которых — когда Х представляет фенил, n, — цел