Способ получения 6-дезокси-6-азидо-7,8-дигидроизоморфина или 6-дезокси-6-азидо-14-окси-7,8-дигидроизоморфина или их 3-алкиоксиили 3-алканоилокси-производных или их солей

Способ получения 6-дезокси-6-азидо-7,8-дигидроизоморфина или 6-дезокси-6-азидо-14-окси-7,8-дигидроизоморфина или их 3-алкиоксиили 3-алканоилокси-производных или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Своз Соеетееа

Социвлистичесее

Республик (11) ejL5859 (61),Иополннтельньтй к патенту (22) а "влено03.09,74 (21} 2058446/g3-04 (23) Приоритет (32) 04.09.73 (31) AA-750 . (331 ВНР (И) (пуоликовано15.07,78,рюллетень № g6 (45} Дата опубликования описания 06. 09,7 8

2 (51) М, Кл.

С 07 Q 488/00

//А 61 К 31/485

Гасуварственньй квинтет

Сааете Министров СССР па делам иэабретеннй и открытий (53) УДК 547.94. .07.(088.8) Иностранцы

Р.же Богнар, Г:,андор Маклеит, еза Кисс, Шандор Береньи, Терез М«иле, Йожеф Кнопп, Шандор Епек, Иштван Дьекер, Аттила Золтан, Дьердь Тот и Ласло Литкеи (ВНР}

Иностранное предприятт„е

Апколоида Ведьесети Дьяр Тасавашвари" (ИНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6«-ДЕЗОКСИ-6-АЗИДО-7,8-ДИГИДРС »

ИЗОМОРФИНА ИЛИ 6-ДЕЗОКСИ- 6-АЗИДО-14-ОКСИ-7,8

ДИПЛДРОИЗОМОРФИНА ИЛИ ИХ 3-АЛКОКСИ

ИЛИ 3-АЛКАНОИЛОКСИПРОИЗВОДНЦХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу полученич не описанных в литературе 6-дезокси-б-азидо-7,8 дигидроизоморфнна или

О-дезокси-б-азидо-14-окси-7,8-дигидронзоморфина ипи нх Эапкоксн нпи 3 ал каноипоксипроизводных или нх солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения азидов, заключающийся в том, что эфир супьфокислОты попверга10т взаимодействию с aBHQoM щелочного металла (1). Использование известной реакции позволяет получать новые 6-дезокси-б-лзидо-7,8-дигидроизоморфин или 6-дезоксн-6-азидо-14-окси-7,8-цнгндропзоморфпн нлн их 3-апкокси- 1> или 3-апкацоипокснпроизводные или их соли, Обладающие фармакологической активностью.

Пель изобретения - расширение ассортимента биологически акгивных производных 7,8-днгидроизоморфнна.

Поставленная цель достигается описы« ваемым способом получения 6-дезокси-6-азидо-7,8-днгидроизоморфина или 6-дезокси-6-азидо-1 4-окс и-7,8-дигидроизоморфина или их 3-апкокси- или 3-апканоилоксипроизводных ипи их солей, состоящим в том, что 7,8-дигидроморфин или 14-окси-7,8-дигидроморфин, содержащий свободную ипи этерифицированную гидроксильную группу в положении 3 и содержащий свободную гидроксильную группу в положении 6, подвергают взаимодействию с хлорангидридом толуолсульфокислоты ипи метансульфокислоты и полученный 6-тозипат или 6-мезилат обрабатывают азидом щелочного металла и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде нли в виде 3-апкоксиипц 3-апканОипоксипроизводных или В виде солей.

Отличительным признаком способа является взаимодействие 7,8-дигидроморфина ипи 14-окси-7,8-дигндроморфина со сьободной ипи этерифицированной гидрокс EInbII o A г p/II II oé в пот1ожен ии 3 и с0 сво бодпой гидрокснльной группой в положе нин 6 с хлорангидридом толуол- или метансульфокислоты и последующая обработка полученного сульфоната аэидом мелоч ного металла.

Предпочтительно находящуюся в положении 3 гидроксильную группу исходных соединений защищать путем частичного ацилирования, предпочтительно путем ацетилирования, формилирования или бенэоилирования, причем для этерификации целесообразно применять ангидриды.

Пример 1. Суспендируют 10 г

14- окси-7,8-дигидроморфина в 1 л воды и к сусцензии добавляют 100 г карбоната натрия. При энергичном перемешивании в три приема добавляют уксусный ангид рид (всего 50 мл). По окончании выде ления газа реакционную смесь .некоторое, время перемешивают и затем экстрагируют 5 х 200 мл хлороформа. Объединенные порции хлороформа промывают сначала раствором едкого н атра (2 х 5 0 мл ), затем водой, сушат сульфатом магния и затем досуха выпаривают. Получают с приблизительно количественным выходом

3-О-ацетил-1 4-окси-7, 8-дигидроморфин.

1Я

Пример 2, 10 г 3-О-ацетил-14-окси-7,8-дигидроморфина растворяют в 40 мл безводного пиридина и прикапывают при перемешивании при тел пературе между О и 5 С к раствору 7 г хлор- 30 ангидрида д -толуолсульфокислоты в 40мл безводного пиридина. Реакционную смесь продолжают перемешивать, оставляют на ночь и затем выливают в 1 л насыщенного водного раствора гидрокарбоната И натрия. Смесь экстрагируют хлороформом . (3 х 200 мл) . Объединенные порции хлороформа промывают водой (2 х 1 00 мл) и высушивают сульфатом магния, затем досуха выпаривают. Остаток .перекристал- 40 лизовывают из безводного эфира, получа ют 3-О-ацетил-1 4-окси-6-0-тозил-7, 8-дигидроморфин, т. пл. 193-194оС, Пример 3. 10 г 3-Оацетил

-1 4-окси-6-0гозил-7, Я-ди гидро морфина 45 растворяют в 310 мл диметилформамида и добавляют к раствору 20 г аэида натрия в 46 мл воды. Реакционную смесь выдерживают в течение 24 ч при 100оС, затем выливают в 1 л воды и экстраги- SO руют хлороформом (3 х 250 мл) ° Объединенные порции хлорофсрма промывают насьпйенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при температуре 55 ниже 60оС. Остаток перекристаллизовывают,из ацетона, получают 6-дезокси -6-азидо-14-окси-7,8-дигидроизомор,фин, т. пл. 222-223 С.

Пример 4, 8 условиях примера

2 вместо хлорангидрида kf толуолсульфокислоты используют в том же соотно шении хлорангидрид метансульфокислоты, получают кристаллический 3-О-ацетил

-1 4-окси-6-О-ме зил-7, 8- ц и гидро морфин, т пл 1 79 181 оС

Пример B. 10 г 6О-фозилили 6"О-меэилпроизводного, полученного согласно примеру 2 или 3, растворяют в

300 мл g -метилпирролидона и подвергают ацидолизу в условиях примера 3, получают 6-дезокси-6-азидо-1 4-окси-7,8-дигидроизоморфин, т, пл, 222-223 С. о

Эту реакцию можно приводить также в гексаметилфосфортриамиде.

Пример . 6, 1,5 r 6 дезокси-6-азидо-7,8-дигидроизоморфина и 15 г гидрокарбоната натрия растворяют или суспендируют при перемешивании в 150 мл воды, При постоянном перемешивании к смеси добавляют тремя порциями уксусный ангидрид (всего 7,5 мл), причем следующую порцию добавляют лишь после прекращения выделения аза. После добавления последней порции смесь продолжают перемешивать еще в течение 5 мин (вре мя реакции составляет всего 35-40 мин).

Водный раствор обрабатывают в делительной воронке. хлороформом (3х 15 мл).

Объединенные порции хлороформа промывают водой (2 х 10 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Получают 1,6 г смолообраэной массы. Ее растворяют в 21,5 мл теплого абсолютного этилового спирта и смешивают с кипящим раствором 0,67 г

D -винной кислоты в 7,5 мл этилового спирта, кристаллы, осаждающиеся при охлаждении, отфильтровывают, получают бита ртрат 3-0-ацетил-,б-дезокс и-6-азидо-7,8-дигидроизоморфина, т. пл. 1 78-180 С.

/Ж/д = -117 (вода, c=0,45)

Пример 7. Растворяют 14,85г

3-0-этил-7,8-дигидроморфина в 60 мл безводного пиридина и прибавляют к раствору, охлажденному до 0-5 С, при перео мешивании в течение приблизительно

20 мин раствор 6,014 r (4,06 мл) хлорангидрида метансульфокислоты в

60 мл безводного пиридина. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще в течение 2 ч, оставляют стоять при комнатной температуре 24 ч и затем выливают в 1,5 л насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь обрабатывают, как указано в приведеных выше примерах. Растворитель и пиридин отгоняют. Полученную смолообСоставитель Т, Лева111ова

Техред З„Чужик корректор И. Гоксич

E едактор П. Новожилова

З :,".... Ф »

Ж1каз 3798/48 Тираж 559 Подписное

Ш1ИИПИ 1осуцар твенного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., ц. 4/5

Филиал ППП Патент га Ужгород улв Проектная разиую массу переносят В теплый абсолютный эфир, вскоре начинается кристаллизация, получают 11,86 г (64%) 6-0-мезилдигидрэдионина, т. пл. 135-136 С.

/К g / «96,1 (с=0,52, CHCP@).

Пример 8. Растворяют 11 г

6-0-мезилдигидродионина в 330 мл диметилформамида и раствор смешивают с

18,19 г азида натрия в 51,2 мл воды.

Гомогенную реакционную смесь выдерживают при 100оС и течение 24 ч и затем о . охлаждают, После этого реакционную смесь

Выливают в 1,65 л воцы, водный раствор экстрагируют хлорэформом (4 х 200 мл).

Объединенные порции хлороформа промыВают насьпденным водным раствором хло35 рпстэгэ натрия (2х 110 мл), сушат суль-. фатэм магния, фильтруют и этгэняют раст

Вэритель при температуре ниже 50 C. о, Смэлэобразньгй остаток перенэсят в абсо лютный эфио, Вьн1авшпй ocBIIoK отфильтрэ ив|веют, фильтрат досуха Выпарива1эт, при .=том Остается 6,8 г эчищеннoN смолооб азпэй массы. Ее растворя1ст B 102 мл безвэдпэгэ этилового спирта и раствэр смешивают с горячим раствором 3 г )5

J) -вшгнэй кислоты В .30 мл этилового спирта, тартрат Осаждается В виде желтых пластинчатых кристаллов их дважды пе. . Bкристяллизэвьнзают нз ьОды, полу ча10т бита ртра r 3-эти»-6-дезокси-6-азидоо

-7,8--дигицрэизоморфин, т. цл. 55-56 С.

/ g /.р - 192 (с=0,5, хлороформ), Из водного раствора битартрата путем подщелачивания карбонатом натрия можно получить свобоцное основание..Формула изобретения

Способ получения 6-цезокси-6-азидо-7,8-цигидроизоморфина или 6-дезокси-6- 1зидо-14-окси-7,8-пигидроизоморфина, или их 3-алкокси- или 3-алканоилоксипроизвоцных, содержащих 1-4 атомов углерода, или их солей, о» и ч а юшийся тем, что 7,8-днгидроморфин или 14-окси-7,8-цнгидроморфин, содержа-.

1IEIIA свобэ \ну1О KIIи этерчфицироВанну10 гидроксильную группу в положении 3 и содержащий свободную гидрэксильную груп-: пу В положении 6, подвергают взаимодействию с хлорангидридом толуолсульфэкис» лоты, или метансульфокислоты и полученный 6 тэзилат или 6-мезилат обрабатывакт азндом щелочного металла и полученный целевой продукт выделяют В .свободном виде или в Виде 3-алкокси- или . 3-елканоилэксипрэизводных или.в виде солей.

Источники информации, принятые Во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-лильгетаг Методы эксперимента в органической химии, М„Химия, 1968, с. 541.