Способ получения производных 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол (2, 3-а) хинолизина или их солей

Способ получения производных 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол (2, 3-а) хинолизина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

и Ф .„„. 4, (<>)619106

И 3 О Б Р Е Т Е Й -И Я

Союз Советских

Социалистицеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.09.75(21) 2176207/23-04 (23) Приоритет — (32) 27.09,74 (31) VX-544 (331 ВНР (51) М. Кл.

С 07 D459/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 05.08.78 Бюллетень Ме29 (53) УДК 547.837..2.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 14.07.78

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Капауш, Янош Крайдпь, Бена Штефко, Мария Фаркаш, Каталин Ранки, Каталин Лакснер и Тибор Кеве (BHP)

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (BHP) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,2, 3,4, 6, 7-ГЕКСА ГИДРОИНДОЛ- 12, 3-а1ХИНОЛИЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу попучения новых производных 1,2,3,4,6,7гексагидроиндоп- (2,3-а -хинопизина ипи их солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промыш- 5 пенности.

° в 6) Н.2 2 где Q — апкип с 1-4 атомами углерода.

А — пара эпектронов  — вода, ипи их соней, который заключается в том, что соединение обшей формупы

Известен способ получения (1, 2, 3, 4,6,7-гексагидроиндоп- (2, 3-а|хинопизин— 1-ип)-пропионитрипа взаимодействием 10

2,3,4,6,7, 12-гексагидроиндоп-(2,3-а)— хинопизина с акрипонитрипом (1) .

Е1епью изобретения явпяется разработка способа получения новых производ- 15 ных 1, 2, 3, 4, 6,7-гексагидроиндоп-(2; 3-а)-хинопизина ипи их соней, являющихся ценными попупродуктами синтеза биопогически активных соединений, где g — как указано выше, подвергают взаимодействию с акрипонитрипом в присутствии инертного органического растворителя, пучше хпорированного угпеводорода, и целевой продукт выдепяют в виде основания ипи соли. Обычно процесс ведут, используя избыточное копичество акрипонитрина.

Йастав ленная це пь достигается основанным на известной реакции способом попучения производных 1,2, 3,4,6,7»гексагидроиндоп — (2, 3-+хинопизина общей формупы 25

619106

В соединениях формулы IR представляет собой линейный ипи разветвленный апкип, содержащий 1-4 атома углерода, например метил, этип, н-пропил, изопропил, н-бутип, изобутип, трет-бутип.

Особенно следует отметить соединения где Я вЂ” этип ипи н-бутип.

Соли соединений формулы I могут образовывать неорганические ипи органические кислоты, например фтористоводородная, соляная,бромистоводородная, иодистоводородная, серная, фосфорная, хлорная, бромная, уксусная, пропионовая, щавелевая, лимонная, бензойная, нафтойная, мапеиновая, янтарная, сапициповая, Q -толуолсульфоновая. Особенно следует отметить перхпораты.

Исходные вещества формулы II могут быть получены гидропизом диэтипового эфира этил- )"-бромпропилмапоновой кислоты, легко синтезируемого из диэтипово- 20

ro эфира мапоновой кислоты кипячением

) с бромистоводородной кислотой и последующим декарбоксипированием, этерификацией полученной 2-этил-5-бромвапериановой кислоты диазометаном, кондея- 25 сацией метилового эфира с триптамином и обработкой образовавшегося 1-(индолил-3-этил)-3-этилпиперидона-2 хпорокисью фосфора.

Соединения формулы II могут быть получены также обработкой о - апкил-д— оксипентаноилтриптамида хпорокисью фосфора.

В предлагаемом методе исходные ве- Ç5 щества формулы II целесообразно применять в виде солей, особенно комплексных, например в виде перхпоратов.

Из этих солей выделяют основания формулы И непосредственно перед реак- 40 цией с акрилонитрилом путем обработки этих солей сильными основаниями. Дпя этой цели могут быть использованы водные растворы гидроокисей щелочных металлов, взятые с 20-40%-ным избытком, 45 причем соли лучше применять в виде раствора в растворителях, не смешивающихся с водой, например в хпорированных углеводородах таких, как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихпорметан 1,2-дихлорэтан, трихпорэтипен.

Выделение оснований следует проводить в атмосфере инертного газа, например азота или аргона, причем двухфазную реакционную смесь непрерывно пере55 мешивают. Выделение оснований формулы

Ql оканчивают через 5-20 мин, температура реакции может колебаться в широких пределах, удобно работать при комнатной температуре. После окончания реакции слои разделяют и органическую фазу после высушивания смешивают с акрипонитрипом. При этом лучше брать акрипонитрип свежеперегнанный и в избытке, в количестве 2-8,обычно 5 мопь,на 1 моль основания формулы IJ .

Температура и время реакции взаимозависимы;целесообразно реакционную смесь оставлять на 1-4 дня при комнатной температуре. Затем ее обрабатывают обычным образом, например упаривают в вакууме.

11епевые основания могут быть переведены в соответствуюшие сопи взаимодействием с неорганическими ипи органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гпикопевой, мапеиновой, янтарной, винной, лимонной, сапициповой, бензойной,метансупьфоновой, fl- топуопсуцьфоновой.

Получение солей целесообразно проводить в инертном растворителе, обычно в низшем спирте, например метаноле.

Для этого основание растворяют в указанном растворителе и затем раствор смешивают с нужной кислотой до слабокиспой реакции (примерно рН 6). Образовавшаяся соль чаще всего нерастворима в указанном растворителе и может быть пег ко выделена.

Из полученных солей можно опять выделить соответствующие основания обработкой сильными основаниями, например водным раствором едкого натра. Для этого к суспензии комплексной соли в воде добавляют инертный не смешивающийся с водой растворитепь, например хпорирован-. ный углеводород, обычно дихпорметан, и затем эту двухфазную смесь при перемешивании в атмосфере инертного газа обрабатывают основанием. Из органической фазы в виде масла может быть выделено основание, которое закристаплизовывается при обработке низшим апифатическим спиртом, например метанолом.

Получаемые целевые соединения содержат асимметрический атом углерода и могут существовать в рацемической и оптически активной форме. Предлагаемым способом получают продукты в рацемической форме, которые могут быть разделены на оптические антиподы извес ным способом, например образованием диастереомерных солей.

Целевые соединения могут быть очищены, например, перекристаппизацией. В качестве растворителя пригодны апифатические спирты, например метанол ипи

619106

Вычислено,%: С 59,18; Н 5,96; N

10,35

С НМИ,Ю

Найдено,%: С 59,23;Н 6,02: <10,49.

ИК-спектр (в таблетке КВг):3290 (индол МЧН), 2360 (CN ), 1620 (С = К ) см-.

Пример 3. 5,0 г (13,3 ммоль)

1-н-бути п-2, 3,4,6, 7, 12-гексагидроиндол$2,3-aj хинопизина перхпората суспендируют в 50 мп дихлорметана и в атмосфере аргона при перемешивании медленно смешивают с 50 мп дистиппированной воды и 10 мп 2 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают 10 мин. отдепяют органический слой, сушат безводным карбонатом капия фипьт руют,смешивают с 5,0 мл (71 ммопь) свежеперегнанного акрипонитрипа, продувают аргоном и выдерживают в течение

3 суток при комнатной температуре.

Красное маспо растворяют в 5 мп метанола и подкисляют до рН 6 добавлением

70%-ной хлорной кислоты. Смесь ставят в хоподильник. По окончании кристалпизации желтые кристаплы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат.

Сырой кристаллический продукт (4,30 г) плавится при 215-220. С. Поспе перео кристаллизации из 5-кратного количества метанола получают 3,70 r (64 1%)

1-н-бутил-1-(2«цианэтил) -1,2, 3, 4, 6, 7гексагидро-12Н-индоп f2, 3-а)- хинопизина,перхлората в виде желтых иглообразных кристаллов,т. пц. 225-226 С. о

Вычиспено,%: С 60,87 Н 6,50; N

9,68.

C„H„S СЕ О

Найдено,%: С 60, 60 Н 6,29;Й9,82.

ИК-спектр (в табпетке КВг):3328 (индоп iNH)2304 (СМ ), 1635 и 1605 (С вЂ” N )см-

1-н-Бутип-1,2, 3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоп-(2,3-а хинопизин, перхпорат, применяемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом.

42,65 г (135 ммопь)ф-и-бутип-8 -оксипентаноиптриптамида растворяют в

250 мл свежеперегнанной хпорокиси фос» фора и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Раствор упаривают в ва:, кууме и темно-коричневое MacJI0 растворяют в 300 мп дихлорметана. Этот раствор смешивают с 300 мп дистиппированной воды и при охлаждении пьдом доводят рН до 14 40%-ным раствором гидроокиси натрия. Смесь встряхивают, отделяют органический слой и водный слой экстрагируют 2 <100 мп дихпорметана. Органи-. ческие фазы объединяют и сушат безводэтанол, кетоны, например ацетон, апифатические эфиры, особенно апкиповые эфиры апкановых кислот, например этипацетат, ацетонитрил, а также смесь раствс ритепей, например этипацетат — эфир.

Ыепевые соединения попучают с высоким выходом и в чистом виде; данные эпементарного анализа полученных продуктов хорошо совпадают с рассчитанными данными; данные ИК-спектроскопии однозначно подтверждают структуру этих сое- >р дине ний, Пример 1. 10,0г (28,5мопь)

1-этип-2, 3.4. 6,7, 12-гексагидроиндоп.(2,3-aj-хинопизина, перхлората растворяют в 100 мл дихпорметана и при пере- 1S мешивании в атмосфере аргона медленно добавпяют 75 мп воды и 20 мп 2 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают 10 мин органический слой отдепяют и сушат безводным карбонатом калия. Профипьтрованный раствор смешивают с 10 мп (142 ммоль) свежеперегнанного акрипонитрипа, продувают аргоном и оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Раствор упаривают в атмосфере аргона при пониженном давлении (40-50 С). Темно-красное масло, полученное после упаривания, растирают с метанолом, оранжево-красные кристалпы (8, 1 r) отфипьтровывают перекристал-ЗО пизовывают из 15-кратного копичества метанола и получают 7,30 г (79,4%) кристаллического (1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоп-(2, 3-а)-хинолизин-1-ил)-пропионитрила (в бетаиновой структу-З ре). Т. пп. 122-123 С.

Вычислено,%; С 74 22; Н 7,79;

g 12,99.

С2 Н2 1Ч3Н 0

Найдено,%:С 74,05;Н 7,87; И 12,92.

ИК-спектр (в табпетке KBr):2280 (Cilf ) 1662 и 1608 1 3 Ж .

УФ-спектр (в метанопе), Лд дхс. 242 о Я 4.0026), 254ЕорЕ 3,9777)+ 45

362 нм (Roy Я4,3944).

Пример 2. 1 r (l-этил-1,2,3, 4,6,7-гексагидроиндол- (2, 3-а)-хинолизин-1-ип)-пропионитрила растворяют в 20 мп горячего метанола и раствор подкиспяют 70 /-ной хлорной кислотой до рН 6.

Выдепившиеся жептые кристаплы отфильтровывают и сушат. Получают 1,05 г

1-эти л-1- (2-циан эти л)- 1, 2, 3,4, 6, 7-гексагидро-12Н-индоп-(2, 3-а хинопизина, перхпората.T. пп. 209-211 С. После перекристаплизации из метанола т. пп, 211-212 С, 7 619106 8

Составитель В. Ковтун

Редактор T. Шарганова Техред М. Борисова Корректор П. Веселовская

Заказ 4122/2 Тираж 559 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фиаиаа ППП "Патент", r. Ужгород, уа. Проектная, 4 нь)м сульфатом натрия. Растворитеаь отгоняют в вакууме, оставшееся красное масао растворяют в метаноле и раствор прдкисаяют 707 -ным раствором хлорной кислоты до рН 6. Раствор ставят в холодильник, поаученные кристаааы отфильтровывают и сушат. Получают 29,90 r (6 1,7%) кристаааического продукта т. пп. 198-200 С. После перекристаа;аизации из метанола т. пл. 201-202 С.

Вычислено,%: С 59,91; Н 6,61;

7, 35.

Cj9 Н 5 ®

Найдено,%: С 60, 26, Н 6, 6 7; Я 7, 03.

ИК-спектр (в таблетке КВг): 3240 (индоа .й ), 1629 PC+ N )см

УФ-спектр (в метаноле):, „359 нм (ба Я 4,3598).

Пример 4. 1,0 гl-этиа-1-(2-цианэтип)-1, 2, 3,4, О 7-гексагидро-1 2Н-индо а- 2, 3-а) хино лизина перхаората суспендируют в 100 ма дистиппированной воды, смешивают с 40 мп дихаорметана и подщеаачивают в атмосфере аргона при перемешивании и охлаждении 40 /-ным раствором гидроокиси натрия до рН 1011, Перемешивают еще несколько минут, отдеаяют красную органическую фазу, водную фазу экстрагируют 20 мп дихаорметана, органические фазы объединяют и суша-. безводным суаьфатом магния.

Растворитеаь упаривают в вакууме, оставшееся красное масло (0,75 г ) растирают с 1 ма метанола, Полученные кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают

0,72 r (l-этип-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоа- (2,3-а)-хинолизил-l-ил)-пропионитриаа (по структуре бетаина) B виде кристал- лического порошка, .т, па, 122-123 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоа 2,3-а) -хиноаизина общей формулы где R - аакиа с 1-4 атомами углерода

А — пара электронов;  — вода, 1

15 и и отличающийся тем,чтосжьдинение общей формулы

Б где g - как указано выше подвергают взаимодействию с акриаонит риаом в присутствии инертного органического растворителя и целевой продукт выделяют в виде основания иаи соли.

2. Способ по и. 1, о т а и ч а юзО шийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют хаорированный углеводород.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т а ич а ю шийся тем, что используют

35 избыточное количество акриаонитриаа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США _#_3536725, кп. 260-294.9, 1970.