Способ получения замещенных -6-арил4н- -триазоло/3,4- с/тиено /2,3-с/-1,4диазепинов или их солей

Способ получения замещенных -6-арил4н- -триазоло/3,4- с/тиено /2,3-с/-1,4диазепинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

IC ЙАТЕКТУ. Сова Соввтсиих

Соцналнстнчесинх

Реснубинн (и> 622406 (61) Донолнительный к патенту (22) Заявлено13.07.76 (21) 2379607/23 04

I (23) Приоритет - (32) ЗО;07.75

С 07 1) 495/14 (31) Р 2533924,.6 (331 ФРГ (43) Опубликовано30.08.78.Бюллетень 3632 (53) УДК 547.692. .07 (088.8) (45) Дата опубликования описания25.07.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл-Гей Вебер, Адольф Бауер и Адольф Лангбейн (ФРГ) Иностранная фирма

К. Х. Берингер13он (ФРГ) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ1ЦЕННЫХ 6-АРИЛ-4Н-СИММ-ТРИАЗОЛО (3,4-с)ТИЕНО(2,3-е (-1,4-ДИАЗЕПИЙОВ ИЛИ ИХ (ЮЛЕЙ

2 где Р имеет укаэанные значения, з в органическом растворителе при кипяче нии реакционной массы.

Однако I этом способе выход целевых продуктов низок (35-60%).

С целью повышения выхода целевых

I продуктов предлагается способ получения, эамещенных 6-арил 4Н аимм-триаэоло(3,4 таино(2,3-е) 1,4-ииазепнноз общей. формулы

Изобретение относится к улучшенному способу получения замешенных 6-арии-4Н-, онмм -триазопо (3,4-о) таино 2, Э-е|

;+1,4-диаэепинов или их солей, которые могут найти применение B медицине. б

Известен способ получения эамещенных

8-арин-4Н-оимм-триазопо (3,4-с)тиен

2,3-е -1,4-диазепинов путем вэаимодей» ствия производных тиеиодиазепина формулы 19

Х.R3 где 3 — водород, галоген или Ср -С -

- алкил; — водород, фтор, хлор или бром;

Х вЂ” меркалто-, амино-, алкокси-, алкилтиогруппа или галоген, с соединени.. ем формулы

rae R - водород, галоген или низший

С -С - алкил;

R -водород, хлор, бром, нераэветвленный или разветвленный С -С -алкил,сд -"

2-окси-С1 -(-алкил, <. -<,циклоалкил или

5- или 6-членное насыщенное кольцо, соR СОН НЦН

/

Гааударетввнавй N0wNT

6еввта ileewpoe СССР аа делан азабратахаа а анрнти»

° . ", (о

Я (53) М. Кл;

622406 держащее атом кислорода, серы или азота, причем содержащее азот кольцо неэамешеио Ъпи замешено у атома азота низшим алкилом;

Я® — воцород, фтор ипи бром, или их солей путем дегидрирования соедине g иия общей формулы гце q - 9 имеют указанные значения, с аермаыгаыатом калия, бихроматом натрии или бромом в присутствии растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы с nock педуюакм выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде cons.

Способ позволяет получить целевые продукты с выходом 86-98%.

Исхоцные соединения формулы И получают следующим образом.

Кетон общей формулы где К, а 5 имеют указанные значения;

В

Х-гапоген,аминб-или ацилоксигруппа, восстанавливают в соответствующий кар биыол формулы где Р, P и Х имеют укаэаиыые значения, в . случае необходимости превращая аминогруппу в галоген, соответственно отщепляя адил, и затем циклиауют, Получают тиенооксазепины общей формулы м Р где и К имеют указанные значения.

Кетон формулы Щ восстанавливают в карбиноп формулы ХУ бораном натрия в цыметипформамиде (ДМФА) нли диметипацетамиде(ЯМА) при низких температурах, предпочтительно 0- 0 С, при атом отщепления рацикала Х ипи гидропитического отщепления радикала GOCH X почти не происходит, в то время, как в других растворителях, например в. низшем спирте, реакции отщепления преобладают над образованием карбинола.

Кетон формулы Ш, где Х-аминогруппа, 10 .восстанавливают, применяя исхоцное вещество, где не водород, в ином случае при последующей реакции обменного раз

@ожения амиыокарбинопа в гапогенкарбинол, которую проводят с помощью аэотис15 той кислоты в сильно гапогенводороднокислом растворе, одновременно вводят

ыитрогруппу. Если Х-аципоксигруппа,. тогца ее после восстановления бораном нат рия отщепляют сильной щелочью.

20 Получаемые-карбинапы формулы Д(, в противоположность чувствительным к гид- ролиэу кетосоединениям формулы, Ш, крайне стабильны к щелочам;-что обуславливает высокие выхоцы при воссчаыов;-. лении бораном натрия.

Циклизацию карбинола формулы Х в

oKc8GenaH формулы У проводят В случае если Х - галогеи, с помощью пригодного алки опята щелочного металла или.хидри-: да натрия; для циклизации предпочтитепь но используют ыатрийнзопропилат и натрий -трет«бутилат, В качестве раствори теля используют спирты, тетрагидрофураи (ТГФ), диоксан, ДМФА или инертные pa>> створители, как бензоп и его гомологн.

Температура реакции забисит от используе мого в каждом случае нсходног4 вещесто ва и лежит между 0 С и температурой кипения используемого в каждом случае растворителя.

В случае, если Х-гицроксил, циклиэация возможна при применении обычных, отщеппяюших воду средств, как тионилхло pall, серная кислота, попифосфорная. кисло- .

45 та или дициклогексипкарбодиимид, Галогенирование осуществляют в течение непродолжительного времени реакцией обменного разложения с эквивалентными количествами галогена или пригодного

50 соединения галогена, Как сульфурилгапогзыид или сукцинимид галогена ипи т. и., в растворителях, как четыреххпористый углерод, хлороформ метиленхлорид, ди оксан, ТГФ, ДМФА или пригодный углеводород, 55 в случае необхоцимости с добавлением третичного органического основания, например napaäèíà. Температура реакции находится между комнатной и температурой фпегмы реакционной смеси.

622406 шим алкилом, щей формулы:

Полученные с оеци нени я обшей формулы

V обрабатывают сульфидом пентафосфора в растворителе, как ДМФА, циметиловый эфир дигликсля или ТГФ, предпочтительно с добавлением карбоната щелочного ме— талла, пиридина или их смеси при темпе— ратуре от комнатной цо температуры флегмы реакционной смеси. При этом получают соединение общей .1 ормулы

6 и получают соединение обR, »

15 где R и имеют указанные значения, 1) О>

Х вЂ” & Н, низшая алкокси- или алкилмер каптогруппа или галогеп.

Соединение формулы YI, где Х- Я1-1, HBxDUHòcÿ B таутомерном равновесии с с0-20 ответствующими тионоссединениями:

3н

1 1 — Фв 25

Эти соединения с помощью метилата натрия или амид=..натрия в растворителе переводят в соответствующие соли, которые без предварительного отцеления алкилирующими средствами, например метилилп алкилиодицом, можно ..ревращать в соединение формулы VI, где Х-низший ти оалкил.

Соединения общей формулы YI, где

Х вЂ” низщая алксксигруппа, можно получать из ссецинений формулы V взаимоцей10 ствием с триалкилсксонийфторборатом.

Соединения формулы Y7., rge Х-галоген, можно получать путем обработки соецинения формулы Ъ неорганическим гало45 геницсм кислоты, предпочтительно пента— хлоридом, .ссфсра, в безводном оргBkiHческом растворителе, как диоксан или ТГФ, о при температуре от — 50 цо +50 С.

Соединения общей формулы Y поцвер50 гакт далее взаимодействию с соединением формулы

К СОХНКН где 1 - водород, С1- С -алкил, и -окси-С(-С>-алкил, С -C> — циклоалкил или 5- 55 или б-членное, содержащее атом кислорода, серы или аз ота насыщенн ое к ольц о, причем содержащее азот кольцо незамещено или замешено у атома азота низ60 где Р— К имеют указанные значения.

Эту реакцию ведут при 100 — 250 С как без растворителя так и в растворители, как метанол, этанол, циоксан, хлороформ, ТГФ, бензол, Tîëóîë, ксилол или смеси этих растворителей, без или в присутствии кислого катализатора.

Для получения соединения обшей формулы YII, гце Р— хлор или бром, соединение формулы VII, где g — водород, брол ируют или хлорируют. Галогенирование осуществляют в растворителях, как четыреххлористый углерод, хлороформ, метиленхлорид, диоксан, ТГФ, ДМФЛ или пригодный углеводороц, в случае необхоци— мости с добавлением третичного органического основания, как пиридин, или же посредством галогенсукцинимида. Температура реакции находится между комнатной и температурой флегмы реакционной смеси.

Исходя из соединения общей формулы

VII получают тиенотриазолодиазепины по схеме: М сн ои

VR "- 1 Л

СН-НО11

Ял (Ща) (У)(б)

Оксазепиновое кольцо соецинения формулы Yll расщепляют у атома кислорода, обрабатывая сильной соляной или бромис— товодороцной кислотой и выдерживая в течение от нескольких минут до часов при комнатной температуре, Образующийся гицрогалогенид формулы YIIa несмешивающимся с водой растворителем, как хлоро622406 форм или метилхлориц, на холоду экстрагируют из экстракционного раствора и . после упаривания цобавляют галогенид серы или фосфора, как тионилхлориц или фос— о фортрибромид. Температура реакции 0-40 С о лучше"20 С. После отгонки избыточного галогенида и растворителя остаток, ссстоящий из дигалогенпда формулы YII6, подвергают взаимодействию с аммиаком или выделяющими аммиак веществал и, как уротропин. В качестве растворителя для взаимодействия с аммиаком пригодны низшие спирты, например метанол или этанол, уксусные эфиры, циоксан, ТГФ или инертные углеводороцы, как бензол и его гсмологи; жидкий аммиак также может быть использован для реакции. Темперао тура реакции лежит между 0 С и точкой кипения используемого растворителя; предпочтительно проводят реакцию в автоклаве. Получают ссединения формулы II 20 с вы с оким вых одом.

Вместо соединения формулы VIla для проведения реакции с галогенидом серы или фосфора можно применять также соответствующее диоксисоединение формулы 25

СНОН

35 где P — R имеют указанные значения, которые можно получать нагреванием сильнокислого раствора соединения формулы YII и затем описанным для соединений формулы Ylla образом экстрагировать из реакционного раствора. 40

Соединения общей формулы 11 цегидрируют в целевые продукты формулы I, применяя такие дегидрирующие средства, как бром, бихромат натрия или пермангапат калия. Пригодным растворителем для реак-iS ции с галогеном являются хлорпроизвоцные углеводорода, как хлороформ или метиленхл рид; для улавливания образующейся галогенводородной кислоты используют третичное органическое основание, например пириди..

Окисление соединениями хрома или марганца осуществляют в таких растворителях как ацетон, ТГФ или диоксан. В зависимости от окислителя температура реакции лежит между комнатной и тем пературой кипения реакционной массы.

Если в соединении общей формулы YII

P> — водород, то при реакции с хлором или

60 бромом получают целевой продукт формулы I, где -водород, а такжепрп применении избытка соответствующего галогена получают целевой продукт формулы I, где R — хлор или бром.

Целевые продукты общей формулы 1 обычным способом могут быть переведены в их кислотноаддитивные соли. Для солеобразования используют следующие кислоты: галогенводородную, серную, фосфорную, азотную, циклогексилсульфаминовую, лимонную, винную, аскорбиновую, малеиновую, муравьиную, салициловую, л:етан- или толуолсульфокислоты и т, и, При мер 1..

А. 314 г (1 моль) 2-хлорацетилами— но-3-(о-хлорбензоил) — ти офена растворяют в 500 мл ДМФА и при 0 С, интенсивно размешивая, в течение 1 ч цобавляют

36 r измельченного боргидрида натрия, затем выливают в 2 л ледяной воды, получая маслообразный остаток. Воцную фазу декандируют, осадок промывают 2-3 раза водой и поглощают хлористым мети— леном, После сушки фазы из хлористогс метилена и упаривания получают 300 г масла, которое постепенно застывает и перекристаллизовывают из метанола-эфира.

Получают 294 г (93,1%) 2-хлорацетиламино — 3- ((о — хлорфенил) — оксиметил) -тио— фена, т. пл. 118-120 С, 253 r (0,8 моль) которого в 200 мл изопропанола подают в кипящий раствор 52 г (2,25 моль) натрия в 1,8 л изопропанола и в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Коричневую суспензию вылива— ют за ем в 1,5 л ледяной воды и поцкисляют концентрированной соляной кислотой.

Осажденный кристаллизат отсасывают, промывают водой, растворяют влажный остаток в 2 л хлористого метилепа, сушат сульфатом магния, упаривают и перекристаллизовывают из метанола. Получают

242 г (87%) 5-(о-хлорфенил) -ri eíîL2„3-ej" ,о

-4,1-оксазепинона-1, т. пл. 175 — 176 С.

Б. 27,9 r (0,1 моль) полученного в и. А соединения растворяют в 300 мл хлороформа и 8,5 мл пирпцина. При комнатной температуре в течение 10 — 15 мин добавляют раствор 5,5 мл брома в 50мл хлороформа (наступает немедленнсе обесцвечивание), продукт осаждают, отсасываю и промывают эфиром. Получают 30 г (83%) 7-бром-5-(о-хлорфенил) -тиеноI 2,3-e) -4, 1-оксазепинона, т. пл, 178180 С (разл.).

В. Смесь 35,8 г (0,1 моль) полученного в п. Б соединения, 350 мл циллетилового эфира дигликоля, 24 г пятисернистого фосфора и 19 г кислого углекислого

622406

60 о натрия нагревают 30 мин до 60 С, затем выливают на 1 л ледяной воды, получая кристаллический осадок, который отсасывают, промывают водой и сушат. Получают

37 г (99 /6) 7-бром-5-(o-хлорфенил) -тие— но 2,3-е -4,1-оксазепин — 2-тиона, т. пл. начиная с 200 С (разл.), 37,5 r (0,1 моль) которого растворяют в 370 мл ТГФ и добавляют 10 мл гидразингицрата. Че— рез 5 мин при комнатной температуре реакция окончена. Раствор упаривают, остаток поглощают в хлористом метилене, несколько раз промывают водой, сушат разделенную фазу хлористого метилена и упаривают. Остаток поглощают в 200 мл этанола и добавляют 50 мл триэтилового эфир:- ортоуксусной кислоты. Кипятят 30 мин с обратным холодильником, упаривают в вакууме и остаток эфиром довоцят до кристаллизации. Получают 34,5 r (87%) 8-бром-6-(о-хлорфенил) -1-метил — 20 тиено 2,3 -е) триазоло (3,4 — cj — 4,1-ок— о сазепин, т, пл. 146-148 С.

Г. 39,6 г (0,1 моль) полученного в п. B соединения суспендируют в 250 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Когда образуется прозрачный раствор (через"15-20 мин), разбавляют

300 мл ледяной воды и экстрагируютхло— ристым метиленом путем встряхивания. Z0

Фазу из метиленхлорида сушат и упаривают, остаток эфиром доводят цо кристалли— зации. Получают 52 г (94%) гидроброми— да 3-метил-4 — (3-(о-хлорфенилбромметил)—

5-бромтиенил — 2 — 5 — оксиметил-1,2,4-три- 3s азола, т. пл, 200 С (разл.). 27,9 г (0,05 моль) полученного гидробромида с 100 мл тионилхлорида перемешивают

30 мин при комнатной температуре, за— тем в вакууме отгоняют избыточный тио- 0 нилхлорид, остаток поглощают в хлористом метилене и промывают ледяной водой и разбавленным аммиаком. Высушенную фазу метпленхлорида упаривают и DcTàòoê растирают с эфиром. Получают 24,2 г 45

3 — метил-4- (3-(o-хлорфецилбромметил)—

5 — бромтиенил-2) -5-хлорметил-1,2,4о

-триазола, т. пт, 167-169 С, выход количественный, 12,4 r которого растворяют в 270 мл метанола и добавляют 100 мл 30 жидкого аммиака, нагревают 30 мин цо о

100 С в автоклаве, упаривают, остаток поглощают в метиленхлориде, промывают водой, фазу метиленхлорида сушат, упаривают и остаток перекристаллизовывают из 33 метанола, Получают 9,0 r (917о) 8-боом-6-(о-хит4ное ни« ) -1-метиптиел о (2н,З -е триазолоГ3,4-с) -5,6-дигидро — 1,4-циазепр на> т, пл. 160-162 С, Д. 39,5 г (0,1 моль) полученного о в п. Г соединения с т, пл. 162 С растворяют в 500 мл метиленхлорица и 15 мл пиридина, затем добавляют в течение

10 мин, размешивая, при комнатной температуре 10 мл бром i в 50 м.i метнленхлорида. Обесцвечиваемый раствор перемешивают 30 мин, несколько раз экстрагируют водой путем встряхивания, сушат, упаривают и остаток перокристаллизовывают из этанола. Получают 36,9 г (94%)

8-бром-6-(о — хлорфенил) -1-метил-4Н—

-симм-триазоло(3,4-с) тлене 2,3-е)-1,4— циазеппна, т, пл. 208-210 С.

Пример 2. 8-Бром-6-(о-хлорфенил) -1-(тетрагидропиранил-4) -4Н-симм-трназоло(3,4-cJ триено(2,3-eJ-1,4-пназепи н.

A. 3,74 г (О 01 моль) 7-бром-5 — (о-хлорфенил) -тиено12,3-е -4,1-оксазеппн-2-тиона, полученного аналогично примеру

1 В, 100 мл диоксана и 1,5 г гидрази— да тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты кипятят 30 мин с обратным холодильником, затем перерабатывают аналогично примеру 1 Г и получают 2,7 г (58 6) 8-бром-6 — (о — хлорфенил) -1-(тетрагидропиранил — 4)—

-гиене(2,3-ej триазоло (3,4-cj-4,1-охсозепина, т, пл. 182-184 С. Аналогично примеру 1 Q через 6,1 r 8-бром — 6 — (о-хлорфенил) -1 — (тетрагидропиранил-4) -тиен оl

2,3-е) триазопо (3,4-cj-6,6-пиг«про-1т,.* — р

-циазепина, т. пл. 174-175 С, полу п1ю:

6,1 г (98 А) .целевого соединения, т. пл„

257-258 С, Пример 3. 8 — Бром-6-(o — хлорфе— нил) -1-циклогексил — 4Н-симм — триазол о3,4-с2 тлене (2,3-eJ — 1;4-оиезепин.

4,65 г (0,01 моль) 8 — боом-6-(o—

-хлорфенил) -1-.циклогексил-4Н-симм- трпазопо(3,4-ctree«o(2,3-«) -6,6-«лгипрсо

-1,4 — диазепина с т. пл. 192 С ., получае— мого аналогично примеру 1 Г из 7-бром—

-5-(о-хлорфенил) -тиено(2,3-p I — 4, 1 — окс;— озепин — 2 — тиона (т. пл. 200 С) через 8—

- бр ом-6-(о — хлорфенил) — 1 — цикл огексплти ено 2,3-е триазоло 3,4-с -(,1-оксазецин д (T, пл. 172 — 174 С), раств ряют в 100: п дис тилли р ованног о над пер манг анат ом ка— лия ацетона, Размешивая, при температу— ре кипения цобавляют сперва 3 г бихромата натрия в 15 мл воцы и затем ?,. л

20% — ной серной кислоты и про „лж".;ìò кипятить еще 30 мин. Растворитель отго— няют. остаток разбавляют небольшим колов чеством воды, поцщелачивают и экстрагируют путем встрях1. ванин с метиле.схлоридом. После промывкио сушки и упарим— ния растворителя выделяют сбярой продукт, который перекристаллизовывают из этано622406

205-206

204-206

208-210

176 (разл,) 137-139 171-173

СН

B)"

Bl"

С6 223-225 124-126 131-133

СН

170-17 1 180-182

145-150 (разл. ) 148-150

СН

120-122 144-146

С Н СН

146-148 160-162 208-210

СН Сф. 178-180

Bl"

1 90-1 92 1 90-1 92

1 74-1 75 25 7-25 8

Циклогек- CE 1 78-1 80 172-174

ВИ сил

Тетрагидро- С 1 пиранил — 4

Цикл опропил

178 180 182-184

Сб 178-180 169-170 156-158 212-214

1 76-1 78 1 98-200

205-206 224-225

182

Н С1 1 78-180

СН ОН С6 178-180

198

В) у Сб" 1 78-1 80 136-1 37

209-2 1 0

135-137 (разл. ) В)4

Тетрагидропи- С ): ранил-3

Тетрагидропи - В) ранил-4

187-188

242

Ви

140-141

Тетрагидрофу- В) рил-5

23 1-233

2-Ти офенил

241

Метилпипери- С дил — 3

Вр

Пример 4..1,8-Дибром-б-(о-хлор- (o-хлорфенил)-таино)2,3-е)трназоло)3,4-+ фенил) -4Н-симм-триазоло(3,4-cj тиено- -4, 1-оксазепин (т. пл. 182 C), растворяt

2,3-ef-1,4-диазепин. ют в 50 мл метиленхлорида и 1 мл пири3,8 г (0,01 моль) 8-бром-6-(о-хлор- дина. В течение 10 мин добавляют 1,5 мл фенил)-4Н-симм-триазоло(3,4-с1тиено)2,3-ej- брома з 15 мл метиленхлорица и затем — 5,6-дигидро-1,4-диазепина с т. пл. в течение 30 мин кипятят с обратным хо178 С, получаемого аналогично примеру лодильником. Раствор промывают водой, 12 из 7-бром-5-)о-хлорфенил)-тиено(2,3-е)- сушат и упариаают. Концентрат полают

-4,1 — оксазепин-2-тиона через 8-бром-6- на колонну с окисью кремния и элюируют

6С ла, получая 4,1 r (88%) .целевого соединения с т. пл. 190 — 192 С.

Вместо бихромата натрия для дегидрпрования можно использовать также перманганат калия. Работают следующим образом. 5

4,65 r (0,01 моль) 8-бром — 6 — (охлорфенил) -1-.циклогексил-4Н-симм- триазоло)3,4-с) тлене(2,3-е) -5,5-цитацро-1,4диазепина растворяют в смеси ацетон-метиленхлорид (50:50), добавляют 1,4 r мелкоизмельченного перманганата калия порциями и размешивают 6 ч при комнатной температуре. Выделяется пиролюзит.

Ilocne отсасывания нац кизельгуром светло — желтоватый фильтрат упаривают и остаток растирают с эфиром, получая 4г (86%) целевого соединения с т. пл, 190-192 С.

13 622406 14 метиленхлоридом, содержащим 2%-ный или 5- или 6-членнов насыщенное кольцо, метанол. Первая основная фракция соцер- содержащее атом кислорода, серы нли азожит 4,2 r (92%) целевого соединения та, причем содержащее азот кольцо неза» о с т. пл. 209-210 С, мешено или замещено у атома азота ниэАналогично получают соединения общей щим алкилом; формулы 1, характеристики которых при- $ Rp» водород, фтор, хлор или бром, ведены в таблице. или их солей, на основе производных тиенодиаэепина, о т л и ч а ю щ и и с н тем, что, с целью повышения выхода целевых продуктов, в качестве производных тиенодиаэепина используют соединение формулы ф

Составитель В азина

Редактор В. Мирэацжанова Техред,!N, Борисова Корректор N. немчик Заказ 4716 Тираж 559 Подписное

БНИИПИ Государственного iroûèòeòa Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4:

Ф.ормула изобретения

Способ получения замешенных 6-арил»

4Н-вимм-три извив 13,4-в) тивнф,Зв)». .1,4 дназепинов общей формулы ив я

R М 35 где R - водород. или галоген, низший

С1- С - aAKBB

g- водород, хаор, бром, нераэветвлен-д

@ый или разветвленный С1 Ся-анкил,ад -«окси-С - С З -алкил, Q-С -никлоалкид где Р - Я имеют укаэанные значения, н его подвергают цегидрированяю с пермангаиатом калия, бихроматом натрия или бромом в присутствии растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы с последующим выделением целевых процуктов в свободном виде нли в виде соли.