Способ получения производных пенициллановой кислоты или их солей

Способ получения производных пенициллановой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Соцкалмстк4еских

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06О9. 76 (2}) 2393510/23-04 (23) Приоритет - (32) 12.09.75 (и)633482 (51) М. Кл.

С 07 Р 499/68

С 07 Э 499/14

С 07 Zy 499/22//

//А 61 К 31/43 (53) УДК 547.789.. 61.07 (088.8) Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (31) 37 525/7 5 (ЗЗ) Япония (43) Опубликовано 15.11.78.Áþëëåòåíü № 42

{45) Дата опубликования описания 16.11.78

Иностранцы

Мицутака Кавазу, Мицуеси Вагацума, Масахико Сето, Тосиказу Миягисима, .Тотаро Ямагучи и Сатоси Осима (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Танабе Сейяку Компани, Лимитед" (Япония} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИОИЛЛАНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных пенициллановой кислоты обшей формулы Т

Сыз

K CH-C0-нк ) сн

СООН е

1 где R - водород илн гидроксил, 10

К - группа формулы -С0-СН(КНг)г

CH COQ или-СОСН,-СН(М Н1) -COR, в которой R - гидроксил, (низший

3 алкил) а мино," ди(низший алкил) амино-, (низший алкил)окси- или окси-(низший алкил) !а аминогруппа или R - аминогруппа, когда з

R гидрокснл, или их солей. т

Известны производные 6- jD-2-{аминоациламида)-2 фенилацетамидо ) пенициллановой кислоты, обладаюшие биологичес- 20 ки активными свойствами (1).

Их получают ацнлированием 6-(1)-2амино-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты.

11елью изобретения является синтез но вых производных пеницнллановой кислоты или их солей, обладающих улучшенными биологически активными свойствами

Эта цель достигается основанным на реакции )в -ацилирования способом, который заключается и том, что соединение формулы В

„б, " 3сн о 606

1 где У» водород или защитная группа, выбранная из группы, включающей бензил, фталимидометил и фенацил, и Р имеет указанные значении, подвергают взаимодействию с соединением формулы 5 гФ

Я ОН гт где R - группа формулы -СО-СН(Й Н2)

-СН COR или -СОСН СН(Й Н 2 J-C0R в которой Х вЂ” зашитйая группа, выбран ная из группы, включающей о-нитрофенил сульфенил, бензилоксикарбонил .и 1-метил».3 6334

-2 низший алкоксикарбонилвинил и Я

3 имеет указанные значения, кроме гидроксила, или в случае, когда R - гидроксил, с соединением формулы 1V

2/ 5

Я -ОН

a// гдэ Ц группа формулы -СО-СН(8HZ ) Н СООУ или -СООН -СН(И HZ )-СООУ. где У - бенэил и Z имеет укаэанные

Ы значения, в присутствии азида дифенилфос10 о форной кислоты при температуре от -20 С до +20 С в среде растворителя, или с рео акционноспособным производным соединения формулы Щ или формулы Pf в среде растворителя при температуре от -ЗО С 15 до 40 С и в полученном соединении удаляют защитную группу или звшитные грут пы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в вцде соли, К солям соединений 1 относятся, на 2о пример, такие нетоксичные соли, как натриеваа, калиевая, кальциевая, алюмини евая, аммонийная или соли замешенного аммония

Производное пенициллановой кислоты3

/5 ъ где У водород, можно использовать в форме свободной кислоты или ее соли.

К пригодным для этой цели солям относятся такие соли щелочных металлов, как натриеваа и калиевая, и такие соли низ шего тривлкилвмииа, квк соли триметиламина и триэтиламина.

Взаимодействие соединения формулы}( с соединением формулы Щ или g проводят в присутствии азида дифенилфосфорной кислоты М РО(ОС Н ), в раствори6 52 теле при температуре в пределах от -20 до +20 С, предпочтительно от -10 до

Р

+5 С. Реакцию ведут предпочтительно в присутствии органического третичного

40 амина, например триметиламина или три этиламина. В качестве растворителя при. годны диметилформамид или дихлорметан, Кислоту формулы Щ или N можно испольэовать в виде ревкционноспособного производного.

Примерами таких производных являют са соответствующие смешанные ангидриды (например низшие алкоксикарбонильные эфиры, как этоксикврбонил, изобутоксикар50 бонил, трет. бутоксикарбонил или трет. м вмилоксикарбонил, низшие алканоиловые эфиры, квк пивалоил), эфиры (например эфиры с п-нитрофенолом или М -оксисук цинимидом) или взид. Смешанные ангид55

PHQb4 кислот Й и Л мОжнО BDJl Tb/ например, при реакции этих кислот с галоидироваиным низшим влкоксикврбонилом

82 1 (бромидом или хлоридом) рли галоидиро» ванным низшим алканоилом (бромидом или хлоридом) при температуре от -40 до

+5 C в присутствии вкцептора кислоты в растворителе. В качестве растворителей применяют хлороформ, дихлорметан, диме» тилсульфоксид или диметилформамид, к при» годным вкцепторам кислоты относятся, например, М, Й «диметиланилин, К -метилмор фолин или пиридин. Эфиры кислоты ()Я ) или (5) можно получать также при реак ции этих кислот с п-оксифенолом или К

«оксисукцинимидом при температуре от

»10 до +30 С в присутствии обезвоживаюшего реагента (например дициклогексилкарбодиимида) в растворителе (например тетрагидрофурвне, диоксане или диглиме).

Аэид можно получить при реакции гидраэида кислоты с нитритом натрия в разбавленной минеральной кислоте, например сер» ной, Реакцию конденсации производного пенициллановой кислоты (й ) с ревкцион носпособным производным аминокислоты (Щ ) или (fY) проводят при температуре от -30 до +40 С, предпочтительно от 15 до +5 С в растворителе. Пригодными растворителями являются диметилформамид, хлороформ, тетрагидрофуран или хлористый метилен, Удаление защитной группы или групп из производных 6-(2) -2 umaMHao»2 нилацетамидо) пенициллановой кислоты осуществляют, например, когда в качестве защитной группы Х используют о-нитрофенилсульфенил, при реакции полученно го соединения примерно с 2»3 мольными эквивалентами тиоамидв в растворителе.

К пригодным тиоамидвм относятса, напри мер, тиоацетвмид, тиобензамид, тиомочевина или 2»меркапто-5-метил-1, З,5-тиадиазол, Реакцию ведут при температуре 040 С или, предпочтительно, при 10-20 С. о о

В качестве растворителя применяют этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан,низший спирт (метвнол, этанол) или их сме»си. Когда защитной группой Z является бензилоксика /бонил и/или одной из зашит» ных групп У и У является бензил, эти

2 защитные группы удаляют при вэбвлтывании полученного соединения в газообразном водороде в присутствии катализатора, Такую каталитическую гидрогенизацию проводят предпочтительно при температу ре 0-40 С, предпочтительно 10 20 С,при атмосферном давлении. К предпочтитель ным катализаторам относятса палладийВаСО, паллвдий - уголь и палладий-с:ажа.

В качестве растворителей пригодны мета»

633482 нол или этанол. Когда зашитной группой

Z является 1-метил-2-низший алкокси карбонилвинил эту группу можно удалить обработкой разбавленной минеральной кислотой (например, О, 5 — 1%-ной соляной кислотой) при 5-10 С в растворителе(ме тилэтилкетон, метилизобутилкетон или ди-. оксан). Когда в качестве зашитной группы Ут применяют фенацил или фталимидо метил, для удаления применяют реакцию то их с солью шелочного металла и тиола или тиофенола. Эту реакцию ведут предпочтительно при температуре or -10 до

+10 С в растворителе (тетрагидрофуран или изопропанол). В качестве соединения тиола пригоден 2-этилгексиловый афир

2-меркаптоуксусной кислоты. . Исходные соединения (5 ) и (3V) мож но получать известными способами. Например Й -зашишенную аминокислоту (Я ) 0 получают при реакции аминокислоты формулы R СОСН2-СН (И Н )-СООН или

R СО-СН(ЙН )-СН СООН, rgeR имеет ранее указанные значения, кроме гидроксила, с соединением формулы Z -Х, где 21

X - галоген и E имеет ранее указанные значения. Реакцию ведут предпочтительно при температуре 0-40 С в присутствии акцептора кислоты (карбонат натрия, кар бонат калия или гидроокись натрия) в растворителе (вода, тетрагидрофуран, ди оксан или их смесь). Исходное соединение (ф) можно получить при реакции ами нокислоты формулы.

0CQ-Сн СН(ИН )-COOH uxor

Ъ О СН(МН 1СН С00Н, где У имеет ранее указанное значение, с соединением формулы Z -X, где Z и Х имеют ранее указанные значения, вышеописанным способом. 40

В описании и патентной формуле термины низший алкил и низший алкоксил" означают алкил и алкоксил с разветвлен,ными или нормальными цепями, имеюши ми 1-6 атомов углерода. 45

Пример 1. 1). Раствор 1,5 r (11,8 ммоля) хлоргидрата 331 -2-аминоЗ»метилкарбамоилпропионовой кислоты

Dl- Н -метиласцаргин HCE) в 16 мл во50 ды нейтрализуют карбонатом калия и добавляют 5 мл тетрагидрофурана. К атому раствору при 5-10 С добавляют 2,5 r хлористого о-нитрофенилсульфенила и пе ремешивают при этой же температуре 2ч, 55

Во время реакции поддерживают рН 8 карбонатом калия Затем к реакционной сме» си добавщпот 10 мл воды и фильтровани ем отделяют нерастворимые продукты. фильтрат дважды промывают этилгчетатом, подкисляют лимонной кислотой и трижды экстрагируют 50 мл этилацетата. Экстракты промывают водой, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Получают 2,8 г

Dl. -2Q о-иитрофенилс ульфени па мин о )-3

- И -метилкарбамоилпропионовой кислоты.

Т, пл. 151-152 С, 2). 1,5 r (5 ммоля) полученной кислоты растворяют в 30 мл тетрагидрофура на. К раствору при 0-3 С добавляют 1;14г (5,5 ммоля) дидиклогексилкарбодиимида р 632 мг (5,5 ммоля) Й -оксисукцинемида и смесь перемешивают при этой же температуре 16 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают. После удаления раст ворителя при 20 С в вакууме получают кристаллический остаток, который промы вают смесью бензола с эфиром. Получают

1,2 г Й -(Yll -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- Й -мет илкарбамо илпропион илокси) сукцинимида в форме кристаллов, Т. пл. 133-135 С.

3) ° 450 мг (1,13 ммоля) полученно го сукцинимида и 605 мг (1,3 ммоля) триэтиламиновой соли 6-(Э -2-амино-2-(п-оксифенил) eueraмидо)пенициллановой кислоты растворяют в смеси 10 мл хлороформа и 15 мл диметилформамида.Раст вор перемешивают 16 ч при 0-5 С. Пос»

0 ле окончания реакции реакционную смесь о выпаривают примерно при 30 С и пониженном давлении. К остатку добавлаот эфир и полученный осадок выделяют фильтрованием, Получают 700 мг 6-(Э-2-(ХИ.-2-о-нитрофеннлс ульфениламино-3- и

-метилкарбамоилпропионамидо)-2-(п-оксифенил)ацетамидо)-пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета.

ИК-спектр, см

3270, 177 5, 17 20, 1 645. Э

4) . 710 мг (1, 1 ммоля) полученной кислоты и 450 мг (3,3 ммоля) тиобен» замида растворяют в смеси 20 мл этано

JIa B 5 MIf тетрагидрофурана. Pacraop n ремешивают при комнатной температуре .30 мин, Затем. реакционную смесь выпа ривают примерно при 30 С и пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток смешивают с 20 мл тер рагидрофурана и образовавшийся осадок отфильтровывают и растворяют в 10 мл водного тетрагидрофурана. К раствору добавляют 30 мл этилацетата и отделяют водный слой, После двойной промывки смесью тетрагидрофурана и этилацетата водный слой сушат при температуре ниже ну

633482

4) . 1,10 r полученной кислоты и

830 мг (6,0 ммоля) тиобензамида раст воряют в смеси 15 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1 (4) . Получают 700 мг

6-(3 -2-(> -2-амино-3- М метилкарбамоилнропионамидо)-2 (и-оксифенил) ацет амидо)пенициллановой кислоты в аиде бесля. Получают 450 мг 6-(2-2-()},-2

-амино-3-Й-метилкарбамоилпропионамидо)-2 (и-оксифенил) ацетамидо)пеницил» лановой кислоты в форме бесцветного поPDlllKB» 5

Т. пл. 195 198 С (разложение).

НЧЬкол

ИКспектре см: 3280, 1 760.

1650, 1595.

Хроматография в тонком слое: 10

Я 0,43 (пластинка силикагеля, растворитель., бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1).

-1

ИК спектр калиевой соли, см

М " „ " 3300, 1760, 1650, 1595, 15

При мер 2. 1). Э г(23,6 ммо. ля хлоргидрата D -2-амино-3- М -метилкарбамоилпропионовой кислоты (13- й(-метиласпаргин НСВ), 5 r хлорист.ого о20

-нитрофенилсульфенила, 30 г воды, 10 мл тетрагидрофурана и 12 г карбоната калия обрабатывают аналогично примеру 1 (1).

Получают 5 г Э -2-(о-нитрофенилсульфениламино) 3-И -метилкарбамоилпропионо. 25 вой кислоты. Т, пл. 134-136 С.

2) ° 1,57 г (5,2 ммоля) полученной кйслоты, 1,3 г дициклогексилкарбодиимида, 788 мг Ц -оксисукцинимида и 15 мл тетрагидрофурана обрабатывают аналогич но примеру 1 (2). Получают 1,8 г Й«(Э -2-(o-нитрофенилсульфениламино)-3- N -метил карба моилпро пионил окси) с укцинимида. Т, пл. 126-128 С, 3). 800 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 932 мг (2 ммоля) соли

6- (0-2-а мино 2-(п-оксифенил) ацетами» до1пенициллановой кислоты и тризтилами на растворяют в 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают 16 ч при 0-5оС.

После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3).

Получают 1,15 г 6-)2-2-(3)-2-(о-нит» рофенилсульфенила мино) -3- N -метилкарбамоилпропио на мидо1-2-(и-окси фен ил) а цет45 амидо)пенициллановой кислоты в виде ппрошка желтого цвета. Т. пл. 165 167 С о (разложение). цветного порошка, Т. Ил, 198-201 С (ра:ъложение) . щд>кол

ИК-спектр, см:М 3280, 1760, макс.

1 660, Хроматография в тонком слое:

3y = 0,48 (пластинка силикагеля, раство ритель бутанол; уксусная кислота: вода

4:1:1).

-4

ИК-cïåêòð.калиевой соли, см иуд кол

3300, 17 60, 1 660, 1 600.

Пример 3, 1). 4 5 г(36 ммоля) хлоргидрата Ь -2-амино»3-й -метил» карбамоилпропионовой кислоты (Ь вЂ” H -метиласпаргин.НСс), 7,6 r хлористого о»

-нитрофенилсульфенила, 40 r воды, 20 мл тетрагидрофурана и 18 r карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере

1 (1). Получают 7 г Ь -2-(о-нитрофенилс ул ьфенила мино ) -3- N -метилкарба мо илпропионовой кислоты. Т, пл. 132-135 С.

2) . 3,2 r (1 1 ммоля) полученной кис лоты, 2,6 r дициклогексилкарбодиимида, 1,6 г М -оксисукцинимида и 35 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2) . Получают 3,5 r Я-(4 -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- К-метилкарбамоилпропионилокси1сукцинимида. Т. пл. 127-129 С.

3) 792 r (2 ммоля) полученного сух» цинимида и 932 r (2 ммоля) соли 6-(Э-2-амино-2-(и-оксифенил) вдета мидо) пени циллановой кислоты и триатиламина раст воряют в 15 мл диметилформамида. Раст-. вор перемешивают при температуре 0«

5вС 16 ч. После окончания реакции раст вор обрабатывают так, как описано в при мере 1 (3). Получают 1,05 г 6)D-2-(f, -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3

- N-»метилкарбамоилпропионамидо|-2-(поксифенил) ацетамидо -пенициллановой кис лоты в форме карамели.

ИК-спектр, см

1 нуджол мсике ° 3260, 1775, 1720 1635, 4) 1,00 г (1,55 ммоля) полученной кислоты и 740 мг (5,4 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 40 мл метано» ла и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

40 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4), Получают 620 мг 6 (32-(4-2

-а мино-3- Й-метнлкарба моилпропи онамидо)

-2 (и-оксифенил) апета мидо) пенициллано» вой кислоты. Т. пл. 197»200 С, ИК-спектр, см ) „, 3250, 1760, 1650, 63348

Хроматография в тонком слое;

К * 0 43, (пластинка силикагеля, раст> воритель бутанол:уксусная кислота:вода= 4:1:1).

Пример 4. 1). 2,10г(10ммо« ля) D -2-амино-3- М -изопропилкарбамоилпропионовой кислоты (D-eaonpomnacnaргин), 2,2 r хлористого о-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 20 мл тетрагидрофурана и 2,0 г карбоната калия обраба.тывают так, как описано в примере 1(1), и получают 2,3 r D 2-(онитрофенилсульфениламино) 3- и -изопропилкарбамо» илпропионовой кислоты. Т, пл. 146-147 С (разложение), 2). 981 мг (3 ммоля) Д) - m рофенилсульфениламино)-3-М -изопропилкарбамоилпропионовой кислоты, 639 мг дициклогексилкарбодиимида, 356 мг М -ок» сисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано s примере

1 (2). Получают 1,13 r и -(В-2-(о-нитрофенилс ульфенилам ино )-3- Я -и зопр эпилкарбамоилпропионилохси)сукцинимида в форме кристаллов. Т. пл. 144 145 С

О (разложение).

3) ° 699 мг (1,5 ммоля) триэтиламиновой соли 6-(3)2»(п-оксифенил) ацетами» до) пенициллановой кислоты растворяют в

10 мл диметилформамида при 3-5ОС. К раствору добавляют 636 мг (1,5 ммоля) и - (Э-2-(о-нитрофенилсульфениламнно)

-3- К-изопропилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида и смесь перемешивают при указанной температуре 2 ч После окон35 чания реакции смесь выливают в 50 мл смеси льда с водой. Затем водную смесь дважды промывают 30 мл этилацетата, подкисляют лимонной кислотой и трижды экстрагируют 30 мл этилацетата. Обьеди4О ненные экстракты промывают три раза

20 мл воды, сушат и удаляют растворитель при пониженном давлении и температуре

25 С, Получают 950 мг 6-)D-2-(Э-2

»(о -нитрофенилсульфениламино)-3- Я -изо

45 пропилкарбамоилпропионамидо)-2-(и-оксифенил}ацетамидо)пенициллановой кислоты в виде кристаллов.

Т. пл, 152»154 С (разложение) °

ИК спектр; см : д "" жо" 3275, 1780, 1730, 1640, 1620, 4). 920 мг (1,36 ммоля) полученной кислоты растворяют в смеси 20 мл эта» иола и 5 мл тетрагидрофурана. К раство»

55 ру при комнатной температуре добавляют

616 мг (4,5 ммоля) тиобензамида и раствор перемешивают при указанной темпера г 1О о туре 1 ч> При температуре 25 С и пониженном давлении удаляют растворитель.

К остатку добавляют эфир и фильтрованием отделяют кристаллический осадок, который промывают тетрагидрофураном и растворяют в 50 мл воды Водный раст» вор дважды промывают смесью тетрагидрофурана и этилацетата (3:1) и эфиром, а затем сушат при температуре ниже ну ля. К полученному порошку добавляют зфир и осадок отфильтровывают. Получа ют 620 мг 6-(Э -2-(Э-2вмино-3-М-изопропилкарбамоилпропи онамидо) «2-(п

-оксифенил) ацетамидо) пенициллановой кис лоты в форме кристаллов.

Т. пл. 198-200 С (разложение).

-1.

ИК-спектр, см

3250,. 1760, 1650. макс °

Хроматография в тонком слое:

R = 0,38 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода = 4:1:1).

Пример 5 1), 2,5 r (11 ммоля) гидрохлорида D -2-а мино-3- М -бутилкарбамоилпропионовой кислоты ) - и -бу

1 тиласпаргин HCC), 2,2г хлористого о-нит

1 рофенилсульфенила, 25 мл воды, 25 мл тетрагидрофурана и 1,2 г гидроокиси нат» рия обрабатывают так, как описано в при» мере 1 (1). Получают 2,6 г Х) -2«(&»

-нитрофенилсульфениламино) -3- й-бутил карбамоилпропионовой кислоты, Т, пл, 143«144 С (разложение) °

2}. 1,023 r (3 ммоля) полученной кислоты, 639 г (3,1 ммоля) дициклогек» силкарбодиимида, 356 мг (3,1 ммоля)

Я -оксисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2), Получают 1>04 г К -P)

-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-К -бу тилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида.

Т, пл, 135 136áÑ (разложение)

3}, 699 мг (1,5 ммоля) соли 6-(Э-2-а мино-2-(п-оксифенил) вцетамидо) пени» циллановой кислоты и триэтиламина, 657 мг (1,5 ммоля) полученного (2) сукциними» да и 10 мп диметилформамида обрабаты» вают так, как .описано в примере 4 (3), Получают 1010 мг 6- Э-2-(Э2-(о»

-нитрофенилсульфенила мино)-3 и -бутилкар» бамоилпропионамидо)-2-(п-оксифенил)ацет»амидо -пенициллановой кислоты в форме кара мели.

ИК-снектр, см н >*жол

М макс 3275 1770> 1725 1640

4) . 9 80 мг полученной кислоты (1,42 ммоля), 616 мг (4,5 ммоля) тиобенза

82

12

Т, пл. 186-189 С (разложение).

-М

ИК-спектр, см

3250, 1770, 1655.

" макс, Хроматография в тонком слое:

Я 0,53 (пластинка силикагеля, раст» воритель бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1).

Пример 7. 1). 5 r {33 ммоля)

Q-2-амино-3-карбамоилпропиоповой кис лоты (4? аспаргин), 8,5 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 40 мл воды, 20 мл тетрагидрофурана и 5,5 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 6,7 г >-2»(онитрофенилсульфениламино)-3-карба моилпропионовой кислоты.

3). 699 мг (1,5 ммоля) соли 6-(Э-2амино-2-(и-оксифенил)ацетамидо) пени» циллановой кислоты и триэтиламина, 699 мг (1,5 ммоля) hl - t Э-2-(о-нитрофенилсульфениламино) 3- Й гексилкарбамоилпропи»

40 онилокси}сукцинимида и 10 мл диметилформамида обрабатывают так, как описано в примере 4 (3). Получают 980 мг.6- Э

-2- (2-2-(o-ни трофеи илс ульфе нила мино) «

-3- ?1 -гекс илкарба моилпро пи она мид о) -245 (и-оксифенил) ацетамидо}-пенициллановой кислоты в форме карамели.

ИК спектр, см 1: ? м кс 3275, 1770, 1725, 1635; щ

4). 714 мг (1 ммоль) полученной кислоты, 472 мг (3,5 ммоля) тиобенза мида и 10 мл этанола обрабатывают так, как описано в примере 4 (4}. Получают

390 мг 6-(2-2-(З-2-амино-3-Я-гек55 силхарбамоилпропи онамидо)-2-(п-оксифенил)ацетамидо) пенициллановой кислоты в форме кристаллов, мида и 15 мл этанола обрабатывают так, как описано в примере 4 (4). Получают

570 мг 6(9-2-(Э-2»амино 3- И-бутил карбамоилпропионамидо)-2-(и-оксифенил} ацетамидо)пенициллановой кислоты в фор ме кристаллов.

Т, пл. 188-191 С (разложение}.

ИКспектр, см

1? макс

1О

Хроматография в тонком слое. и 0,45 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода 4:1: 1}.

Пример 6-.-1). 2,7 r(11 ммо- 15 лей) гидроклорида I) -2 амино-3- Н-гексилкарбамоилпропионовой кислоты (I?-М-гексиласпаргин HCC), 2,2 r хлористого о-нитрофенилсульфенила, 30 мл воды, 25 мл тетрагидрофурана и 1,2 г гидро- 2О окиси натрия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1), Получают 2,8 г

D -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-К -гексилкарба моилпропион овой кислоты.

Т, нл. 115 116 С (разложение). ?5

2). 1,11 r (3 ммоля) полученной кис» лоты, 639 мг (3,1 ммоля) дициклогексилкарбодиимида, 356 мг N -оксисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обраба > тывают так, как описано в примере 1(2). 30

Получают 1,23 r К -(3?-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- К-гексилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида. Т. пл, 128129 С (разложение) ° о

Т, пл. 163 С (разложение) °

2) . 2,85 г(10 ммоля) полученной кислоты, 2,28 г дициклогексилкарбодиимида, 1,27 г Й -оксисукцинимида и 20 мл тет» рагидрофурана обрабатывают так, как опи» сано в примере 1 (2). Получают 3 r М-(Э -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-карбамоилпроционилокси1сукцинимида.

Т. пл. 135-136 С (разложение). (3). 380 г (1 ммоль) полученного сукцинимида и 500 мг (1,07 ммоля) со» ли 6- (1)-2а мино»2-(и-оксифенил) ацет» амидо)пентщиллановой кислоты и триэтил амина растворяют в смеси 4 мл хлорофор» ма и 4 мл диметилформамида, Раствор перемешивают при температуре 0-5 С

26 ч. После окончания реакции удаляют растворитель при пониженном давлении и температуре около 30 С. К остатку добавляют 10 мл водного 5%ного раствора ли» монной кислоты и смесь акстрагируют смесью 20 мл атилацетата и 10 мл тет» рагидрофурана. Зкстракт промывают водой, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении и, температуре около 30 С» Получают 800 мг 6-()3 2» (3-2-(o-.íèòðoôåíèëñóëüôåíèëàìèíî )-3карбамоилпропионамидо)-2-(п-оксифеиил) ацетамидо}пенициллановой кислоты в виде сырого продукта. Последний растворяют в смеси 2 мл тетрагидрофурана и 8 мл эта иола. К растворудобавляют 410 мл(3 ммоля) тнобензамида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Затем вы паривают при пониженном давлении и тем пературе около 30 C для удаления раствоо рителя П олученный остаток смешивают с 20 мл тетрагидрофурана и отфильтровы вают осадок светло»желтого цвета, кото рый растворяют в 30 мл воды. Нераство633482

14 римые продукты отфильтровывают и фильтрат сушат при температуре ниже нуля. fIoлученный аморфный бесцветный порошок суспендируют в 3 мл метанола и к суспензии добавляют 100 мг (1,0 ммопь) триэтиламина и 180 мг 1(1,0 ммоль) 2-этилгексаноата калия Затем добавляют

20 мл эфира и отфильтровывают бесцветный осадок. Получают 370 мг калиевой соли 6- jD-2-(D-2»амино»3-карбамоил- 1î пропионамидо)-2-(п-оксифенил)ацетами» до) ленициллановой кислоты.

Т. пл. 213-215 С (разложение). о

ИК-спектр, см нуджол 15 с. 33001 1760> 1660 1590

Хроматография в тонком слое: R »

= 0,30 (пластинка силикагеля, раствори тель бутанол: уксусная кислота: вода =

=* 4:1:1).

=o

Пример 8. 1}. 594 мг(1,5 ммоля) Й - fDli -2-(онитрофенилсульфениламино)-3-Н-метилкарбамоилпропионилокси сукцинимида и 900 мг соли I3 -с(.-аминобензилпенициллина и триэтиламина растворяют в смеси 25 мл хлороформа и

10 мл диметилформамида и раствор пере мешивают при температуре 0-5 С 17 ч.

После окончании реакции раствор обраба тывают так, как описано в примере 1 (3). ЗО

Получают 870 г 6- Э-2-(Э -2-(о-нитрофенилс ульфениламино }-3- Й -мет илкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетамидо)пе»нициллановой кислоты в форме кристаллов желтого цвета. Т, пл. 135-140 С (разложение) .

-1

ИК-спектр, см

a) 3280, 1780, 1730, 1635, макс.

2), 860 г (1,35 ммоля) полученной кислоты и 547 мг (4,05 ммоля) тиобен замида растворяют в смеси 50 мл мета иола и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

15 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 580 мг 6»(D-2-(Qg -2«амино-3- Я метилкарбамоилпропионамидо) 2-фенилацетамидо3 пенициллановой кис лоты в виде бесцветного порошка. Т.пл.

193-195o(разложение), ИК-спектр, см ну4жОл

М 32501 1760> 1645, 1 590. макс °

Хроматография в тонком слое:

Ry 0,45 (пластинка силикагеля, растворитель бутана уксусная кислота: во» да 4:1:1).

Пример 9. 1). 1,19 г(ммоля)

К - f D-2-(о-нитрофенилсульфенилампно)

-3- К-метилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида и 1,35 r (3 ммоля) триэтиламиновой соли D --с(-аминобензилпенициллипа растворяют в смеси 25 мл хлоро форма и 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 0 5 С

15 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так,. как описано в примере

1 (3). Получают 1,81 r 6- Э-2-(D-2

-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-Я -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацет амидо пенициллановой кислоты в форме игол желтого цвета.

Т, пл. 145-147 С (разложение), ИК-спектр, см :

3250, 1 780, 17 25, 1 630. макс.

2). 1,80 r (2,86 ммоля) полученной кислоты и 1,23 r (8,98 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 30 мл мета иола н 5 мл тетрагидрофурана, Раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,23 r 6-(Э-2-(Э-2 амино-3- и -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка. Т. пл, 193

195 С (разложение) °

ИК-спектр, см 1: и джол а с 3275 1760i 1650.

Хроматография в тонком слое:

R = 0,45 (пластинка силикагеля,раст»воритель бутанол: уксусная кислота: во па 4:1:1).

ИК-.спектр калиевой соли, см макс . 3290, 1765, 1650, 1600, П р н м е р 10. 1). 1,60 г (4 ммо ля) М jl -2-(о-нитрофенилсульфенилами но) 3- Я -метилкарбамоилпропионилокси) сукцинимида и 1,80 г (4 ммоля) триэтилами новой соли Il -d. àìèíoáåíçèëïåíèíèëëèна растворяют в 25 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре

0-5 С 16 ч После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 2,45 г 6 Э2-Г1, -2-(о-нитрофенилсульфениламино)»

-3- М -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацета мидо j пенициллановой кислоты в форме игл желтого цвета.

Т. пл. 144-146 С (разложение) °

633482

ИК-с;пектр, см иуджоЛ 9 „3250, 1770, 1730, 1635.

2). 2,40 r (3,31 ммоля) полученной кислоты и 1,8 г (13,14 ммоля) тиобенз- 5 амида растворяют в смеси 30 мл метанола и 25 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

30 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,51 г 6-(З-2-(Ь -2-амико 3-Й -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетамидо) пеницилланоиой кис лоты в форме бесцветного порошка.

T. пл. 191 193 С (разложение).

ИК-cïåêòð,,см ": иуджал

3270, 1760, 1650, Хроматография в тонком слое:

Rg 0,45 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота; :вода - 4:1:1) .

ИК-спектр калиевой соли, см

-М . нуджол

3300, 1765, 1650, 1600.

П ри м ер 11, 1). 16 r(10ммо лей) D4 -2--амино-3- И -этилкарбамоилпропионовой кислоты (33L - К-этиласпаргин), 2 . г хлористого о-нитрофенилсульфе30 нила, 20 мл воды, 8 мл тетрагидрофурана и 1,9 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 1,7 r DL «2-(о-нитрофенилсульфенил амино)-3- М -этилкарба мо илпр они он ов ой кислоты. о

Т. пл. 178-180 С (разложение).

2) . 850 мг (2,7 ммоля) полученной пропионовой кислоты, 577 мг дициклогек силкарбодиимида, 322 мг Й -оксисукци40 нимида и 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1(2).

Получают 850 мг N. -jul 2 (онитрофенилсульфениламино)-3-Я -этилкарбамо илпродионилокси)сукцинимида в форме ка45 рамели желтого цвета.

3}. 820 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 900 мг (2 ммоля) триэтиламиновой соли 9 -а<--аминобензилпенициллина растворяют в 15 мл диметил

50 формамяда. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают

1,19 г 6-)D-2- (ВЬ 2(о-нитрофенил55 сульфениламино) 3- М этилкарбамоилпропионамидо)2фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели.

-л

ИК-спектр, см

НУДЖОЛ макс . 3270 1770, 1720 1640

4). 1,15 r (1,78 ммоля) полученной кислоты и 822 мг (6 ммоля),тиобензамида растворяют в смеси 20 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4) . Получают 600 мг 6- (D -2-(D t -2-eMHHo-3- Й -этилкарбамоилпропионамидо)2-фенилацетамидо3 пенициллановой кислоты. Т. пл. 190-193 С (разложение).

ИК-спектр, см :

НУДЖОЛ мокс 3270s 1760) 1650

Хроматография в тонком слое:

R = 0,475 (пластинка силикагеля, растворнтель бутанол; уксусная кислота:вода 4:1:1).

ИК-спектр калиевой соли, см

-f . . НУДЖОЛ мокс 3280 ° 1 765» 1 650s 1 600о

Пример 12. 1). 1,75 г (10 ммолей) ЭЬ -2-амико-3- Й-пропилкарбамоилпропионовой кислоты (РЬ -пропиласпаргин), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 10 мл тетрагидро« фурана и 2,2 r карбоната калия обрабаты» вают так, как описано в примере 1 (1).

Получают 2,2 г D4 -2-(о-нитрофенилсуль» фениламино)-3-Х -пропилкарбамоилпропи оновой кислоты.

Т, пл. 200-203 С (разложение).

2). 1,9 г (6 ммолей) полученной кислоты, 1,3 r дициклогексилкарбодиимида, 700 мг Й -оксисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 2,4r и -$I) Ь -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- й-пропилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида в форме карамели желтого цвета.

3). 450 мг (1,06 ммоля) полученно

ro сукцинпмнда и 493 мг (1,1 ммоля) триэтиламиновой соли D - А-аминобензилпенициллина растворяют в 15 мл диметил» формамида. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3), Получают

230 мг 6-)3 2-(DL 2 (о нитрофенил сульфениламино)-3-Й -пропилкарбамоилпроппонамидо)-2-фечлнлацетамидо j пеницил» лановой кислоты в форме карамели.

633482

17 (ИК-спект р, с м нчднсол

9 «3280, 1770, 1725, 1645.

4) ° 210 мг полученной кислоты и

137 мг (1,0 ммоль) тиобензамида растворяют в 10 мл метанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 75 мг 6-(D-2-(Э1.-2-а мино-3- Й -пропилкарбамоилпропионамидо) «2-фепилацетамидо) пенициллановой кислоты.

Т. пл. 175-178 С (разложение).

ПК-спектр, см нчджол макс 3250»

Хроматография в тонком слое:

B = 0,55 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота:

:вода *= 4:1:1).

Пример 13. 1), Раствор 13,5r

DL - й-(o-нитрофенилсульфенил) аспаргинового ангидрида в 20 мл тетрагидрофурана и 30 мл метанола нагревают при тем25 пературе 5060ОС 30 мин. Затем удаля ют растворитель при пониженном давле»нии, полученный остаток растворяют в

100 мл тетрагидрофурана и к раствору добавляют 5,1 г К -оксисукцинимида и

9,1 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. Выпавшую в осадок мо» чевину отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 14,2 r

К -(Щ, -2 (о-нитрофенилсульфениламиí î j -3-мет окс икарба мо илпро пион илокси) сукцинимида. Т. пл. 158-160 С (разложение).

2). Раствор 2,4 r полученного сукцинпмида и 1,5 г бутиламина в 25 мл тетрагидрофурана выдерживают при комнатной температуре в течение 2 дней.

После удалении растворителя при понижен- ном давлении получают 1,8 r метилового эфира 9L -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-Й -бутилкарбамоилпропионовой кис лоты.

Т. пл. 104-105О С.

3). В растворе 1,7 r полученного ме» тилового эфира в 30 мл метанола растворяют 2 мл гидразингидрата. Через 1 ч отфильтровывают кристаллы желтого цве55 та (1,2 r) D4 -2-(онитрофенилсульфе ниламино)-3-И -бутилкарбамоилпропионил гидра зида.

Т. пл. 180 182 С.

4), К раствору 888 мг полученного гидразида в 15 мл тетрагидрофурана,содержашего 5 мл 10Ъ-ной серной кислоты и 5 мл уксусной кислоты, добавляют порциями

345 мг нитрита натрия при температуре от — 5 до — 10 С. Через 20 мин к реакционной смеси добавляют 20 мл холодной воды и смесь зкстрагируют 20 мл этилацетата.

Экстракт высушивают, а затем удаляют растворитель при пониженном давлении.

Получают 700 мг Dl. -2-(о-нитрофенилс ульфеннла мино ) -3- Н -бутил карба мо илпро пионилазида в форме карамели желтого цвета.

5). 700 мг (1,9 ммоля) полученного азида и 900 мг (2 ммоля) триэтиламиновой соли Э -А-аминобензилпенициллина растворяют в 15 мл хлороформа. Расто вор перемешивают при температуре О 5 С в течение 48 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 210 мг 6- В-2- (D 4»2-(о-нитрофенилсульфенил» . амино)-3- и -бутилкарбамоилпропионамидо)-2-фенила1,етамидо3 пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета.

ИК-спектр, см

3, нчджол

М макс 3300, 1780, 1725, 1640.

6). 200 мг (0,3 ммоля) полученной кислоты и 300 мг (2,19 ммоля) тиобенз» амида растворяют в смеси 10 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана. Раствор пе ремешивают при комнатной температуре

30 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают ак, как описано в примере 1 (4). Получают 85 мг 6-(Э-2-(ЗЬ-2» амино-3- М -бутилкарба моилпропионамидо)-2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка.

Т. пл. 190-193 С (разложение).

ИК-спекр, см 1; нчджол

М 3375, 1665, 1645. макс .

Хроматография в тонком слое:

R 0,5 1 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода = 4:1:1).

Пример 14. 1). 1,76 г (10 ммо» лей) 331 -2-амино-3-Й -оксиатилкарбамо илпропионовой кислоты (В) — N - -(Ъ-оксиэтиласпаргин), 2,2 r хлористого ъ-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 10 мл тет рагидрофурана и 2,2 r карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере

1 (1). Получают 2,1 г DL -2(онитро» фенилсульфениламино}-3- !4— - P -оксиэтилкарбамоилпропионовой кислоты.

2О

19 633482

Т. пл. 123-125 С..

2). 1,64 г (5 ммолей) полученной кис» т лоты, 1,13 r дициклогексилкарбодиимида, 633 мг М -оксисукцинимида и 40 мл теч рагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 1,7 г

К - (Ш -2-.(о-нитрофенилсульфениламино)-З-К- -Р-оксиатилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида в форме карамели желтого цвета, о

3). 852 мг (2,0 ммоля) полученного сукцинимида и 675 мг (1,3 ммоля) три втиламиновой соли D -А-аминобензилпейициллина растворяют в 30 мл хлороформа. Раствор перемешивают при температу ре 0-5 С 16 ч. После окончания реако ции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 550 мг

6- В-2- (З Ь -2-(o-нитрофенилсульфенил амино)-3-К-Р-оксиатилкарбамоилпропион» го а мидо) -2-фенилацетамид о) пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета.

ИК-спектр, см : ну p,мод

М „3270, 1770, 1720, 1650.

4). 500 мг (0,76 ммоля) полученной кислоты и 390 мг (2,8 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 10 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор пс» зо ремешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1(4).

Получают 280 мг 6-(ЧЭ-2-(D4-2амино-3-Й - P оксиатилкарбамоилпропионамидо)35

2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка, Т. пл.

177 180 С (разложение), ИК-спектр, см нмд коь

9 muvc, 3260, 1760, 1655 о

Хроматография в тонком слое:

К -"* 0,49 (пластинка силикагеля, раствЪритель бутанол:уксусная кислота; BD да "* 4:1:1).

Пример 15. 1).1„61 r (10 ммоля) РЬ»2-амино-3- N, N -диметилкарбамоилпропионовой кислоты (X}l, — Й диметиласпаргин, 2,1 г хлористого онитрофс»нилсульфекила, 20 мл иоды, 15 мл тетрагидрофурана и 2,1 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере

1 (1). Получают 1,9 г l3L-2-(о-нитрофеиилсульфениламино)-3- Я, К «диметилкарба моилпропионовой кислоты. Т. пл. 144146 С.

2). 1,39 г (4,3 ммоля) полученной кислоты, 9 36 мг дициклогексилкарбоди имида, 518 мг Я -оксисукцинимида и

40 мл тетрагидрофурана обрабатывают ак, как описано в примере 1 (2). Полу чают 1,6 г Й -(21-2-(онитрофенилсульфениламино)-3- К, й-днметилкарбамоилпропионилокси) сукцинимида. Т. нл. 126128 С (разложение).

3}. 820 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 900 мг (2 ммоля) триатиламиновой соли D -aL-аминобензилпе» щщиллнна растворяют в смеси 15 мл хлороформа и 13 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре О-5оС

16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере

1 (1). Получают 1,22 г 6- 2-2-(Di,—

-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- Й, Й»

-диметилкарбамоилпропионамидо)-2 фенилацетамидо пенициллановой кислоты в фор» ме карамели желтого диета, ИК»спектр, см нуджол мокс, 3200, 1750, 1730, 1630..4). 1,21 r (1,88 ммоля) полученной кислоты и 1,03 г (7,50 ммоля) тиобенз»амида растворяют в смеси 30 мл метанола и 10 мл тетрагндрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 660 мг 6-fD-2-(ЭЬ -2-а мино-3- $ Я -ди метилкарбамоилпр опионамидо )-2-фенилацета мидо) пенициллано вой кислоты. Т. пл. 192-194 С (разложение).

ИК-спектр, см : нуджОл

0 мокс 3240 1770, 1630.

Хроматографии в тонком слое:

R y 0,451 (пластинка силикагеля, растворит