Способ получения производных глюкозамина или их солей

Способ получения производных глюкозамина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАУЕНУУ

Союз Советскими

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлЕно 081276 (21) 2428152/23-04 (23) Приоритет — (32) 10. 12. 75 (31) 1 604 2/7 5 (33) Швейцария

2 (5l) М. Кл.

С 07 С 103/521

А 61 K 37/02

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) УЙК 547..964 ° .4.07 (088.8) Опубликовано 300479. Бюллетень № 16

Дата опубликования описания 300479 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Башанг, Альберт Хартманн (фРГ), Ярослав Станек (ЧССР) и Алекс Зеле (Швейцария) Иностранная фирма Циба-Гейги АГ (Швейцария) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛЮКОЗАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

l0 сн,оя+

0-К

Изобретение относится к синтезу новых производных глюкозамина — глюкозамино-3-алканоилдипептидов, обладавших биологической активностью.

Известны способы конденсации соединений, содержаших свободную карбоксильную группу с соединениями, имеющими в своем составе свободную аминогруппу (11.

Целью предлагаемого, изобретения является синтез новых производных глюкозамина или их солей, обладавших ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных глюкоэамина обшей формулы I к с н к, - к, 1 ъ !

Со-m- СН- Саяк-СН(СИз1 -К, где Х означает карбонил- нли сульфонилгруппу; к — замешенный или незамешенный алкнл- или замешенный или незамешен5 ный карбоциклическнй арнлостаток)

R — водород, алкил или беизилостат1к;

R2- водород или низший злкил;

R — водород

R4- водород или ацилостаток;

Rg- водород, алкил, оксиметил или фенил

R — в соответствуюшем случае эте6 рифнцированная в сложный эфир или амиднрованная карбоксильная группа и

R — в соответствуюшем случае эте7 рифицированная в сложный эфир или амидированную карбоксильная группа, с условием, что замешенный илн незамешенный алкилостаток R содержит бо" лее одного атома углерода, если Х— карбонильная группа, а остаток R — метил, или если Х вЂ” карбонильная группа, остаток Н2 — водород, и ВБи Вт каждый представляет собой карбоксильную группу, или их солей, заключавшийся в том, что соединение формулы II

660589 4

СИ ОК

0 -3

К вЂ” СД ь

СООН где Х, R и R имеют вышеуказанные о о значения, а RÄ, R> и В4 означают остатки В.(, R> йли R4,.ëåãêî отшепляемую защитную группу конденсируют с соединением формулы III о о

>s Н

) )

НфМ вЂ” СН вЂ” С01ЯН вЂ” СН(СН )z -R ) 1П

l5 где R, R< и R7 имеют значения R<, R и R 7 с условием; что имеющаяся в этих остатках карбоксильная группа или свободные гидроксильные группы защищены легко отшепляемыми защитными группами B соответствующем случае, затем имеющиеся защитные группы отшепляют гидрогенолизом или кислотным гидролиэом с последующим выделением целевых продуктов в виде оснований, кислот или солей.

В качестве предпочтительного варианта аминосоединение формулы III подвергают взаимодействию с активированной карбоновой кислотой формулы II или карбоновую кислоту формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III, в котсром аминогруппа активирована.

Активированная карбоксильная группа может быть, например, ангидридом 85 кислоты, предпочтительно смешанным ангидридом кислоты, например азидом кислоты, амидом кислоты, например имидозолидом изоксазолидом или актинированным сложным эфиром, В ка- 40 честве активированных сложных эфиров можно назвать, в частности, цианометиловый эфир, карбоксиметилоный эфир, п-нитрофенилтиоэфир, и-нитрофениловый эфир, 2,4,5-трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, N-оксисукцинимидовый эфир, N-оксифталимидоный эфир, 8-оксихинолиновый эфир, 2-окси-l,2-дигидро-1-карбоэтоксихинолиноный эфир, N-оксипиперидиновый эфир или эноловый эфир, которые получают с N-этил- 5-фенилизоксазолий-3-сульфонатом. Актиниронанные слож! ные эфиры можно в соответствующем случае получать также посредством карбодиимида с прибавлением N-оксисукцинимида или незамешенного или, например, замешенного галогеном, метилом или метокси 1-оксибензотриазола, З-окси-4-оксо-3,4-дигидробензо-(<К)-1,2,3-триазина.

Аминогруппу активируют, например, путем реакции с фосфитамидом.

Среди методов реакций с активированными сложными эфирами, в частности, можно назвать реакции с N-этил- 65

-5-фенилизоксазолий-3-сульфонатом

i или 2-этокси-1, 2-дйгидро-1-карбоэтоксихинолином или карбодиимидом.

Полученные соединения в зависимости от рода их заместителей являются кислыми, нейтральными или основными соединениями. Если имеются налицо избыточные кислые группы, то они образуют соли с основаниями, например соли аммония или соли с шелочными или шелочноземельными металлами, например соли натрия, магния или калия.

Избыточные основные группы образуют кислотно-аддитивные соли.

Это нетоксичные соединения, такие как кислотно-аааНТНаНхе соли с неорганическими кислотами, например хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная или фосфорная кислоты, или с органическими кислотами, как органические карбононые кислоты, например уксусная, пропионовая, гликоленая, янтарная, малеиноная, оксималеиноная, метилмалеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндалевая, салицилоная кислоты, 4-аминосалицилойая, 2-феноксибенэойная, 2-ацетоксибензойная кислоты, эмбоновая, никотиновая или азоникотиновая кислоты, или органические сульфоновые кислоты, например метансульфононая, этансульфононая кислоты, 2-оксиэтансульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая кислоты, бензосульфоновая, и-толуолсульфоновая или нафталин-2-сульфоновая кислоты, затем другие кислотно-аддитинные соли, например промежуточные продукты для очистки свободных соединений или при получении других солей, а также для идентификации, например кислотноаддитинные соли с пикриновой, пикролоновой, фланиановой, фосфорновольфрамовой, фосфорномолибденовой, хлорплатиноной, кислотой Райнека или хлорной.

Пример 1. Раствор 2,6 г сложного бензилового эфира бензил-3-О-(Э-1-(L-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил

-2-дезокси-2-пропиониламино- -D-глю" копиранизида в 67 мл бОЪ-ной уксусной кислоты гидрируют 0,6 r 5Ъ-ного палладия на угле н качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до прекращения реакции (гидрирование продолжается приблизительно 20 мин). Катализатор отфильтронывают, промывают небольшим количестном 6ОЪ-ной уксусной кислоты и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют иэ смеси этанол-эфира. Получают бензил-3-О-IID-1-(Ь-1-(1)-1

-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-2-пропиониламино- К-D-глюкопиранозид; т.пл. 155-160 С (разложение), оптическим вращением (с(.)1) = +105 + 1 (диметилформамид, с = 0,58).

660589

Применяемый в качестве исходного материала сложный бензиловый эфир бензил-3-0-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-Kap6BMoHJIBTHz(2-дезокси-2-пропиониламино- oC -D-глюкопиранозида можно получить следующии образом. 5

4,1 r бензил-2-амино-4,6-0-бензилидан-3-0-(D-1-,карбоксйэтил) -2-дезокси- Д-D-глюкопиранозида растворяют в смеси из 200 мл метанола и 3 мл триэтиламина и прибавляют по каплям )О

0,95 мл хлорида пропионовой кислоты при перемешивании и комнатной температуре. Продолжают перемешивать в течение 2 ч, затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток раство- )5 ряют в 100 мл воды. Раствор доводят до рН 4 охлажденной до 0 С 2 н, соляной кислотой, выделившийся продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме гидроокисью нат- 20 рия. Получают бензил-4,6-0-бензилиден-3-О-(D-1-карбоксиэтил)-2-дезокси-2-пропиониламино- с(--D-глюкопиранозид, после перекристаллизации из метаноЛа; т.пл. 257 С; (с() = +132 +1 (диметилформамид, с = 1,086).

К раствору из 3,1 г полученного соединения в 150 мл ацетонитрила и

0,9 мл триэтиламина прибавляют 1,5 г

N-этил-5 фенилизоксазолий -3-сульфоната и смесь перемешивают до полного растворения при комнатной температуре (приблизительно 60 мин). Затем прибавляют 2,2 r гидрохлорида сложного

1-амид- ) -бензилового эфира Ь-аланил-D-глютаминовой кислоты и 0,9 мл три- 35 этиламина и продолжают перемешивание еше 18 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме к остатку прибавляют воду, нерастворившийся остаток отфильтровывают, 40 промывают водой и высушивают. Получают сложный бензиловый эфир бензил-4,6-0-бензилиден-3-0-(D-1-(Ь-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил3-2-дезокси-2- 45

-пропиониламино- d.-D-глюкопиранозид со значением R< 0,45 в тонком слое силикагеля в системе хлористый метилен-метанол 10/1. Продукт растворяют в 200 мл 60Ъ-ного уксусной кислоты и выдерживают 1,5 ч при 95-100 С. о

Затем раствор охлаждают и растворитель отгоняют. Остаток растворяют дважды в небольшом количестве воды и каждый раз упаривают досуха. Получают сложный бензиловый эфир бензил-3-0-)D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил7)-2-дезокси-2-пропиониламино- Д.-D-глюкопиранозид; т.пл. 189 С о (из метанола); (Ж)ф = +100 +1 (ди- 60 метилформамиду с = 1,268) .

Пример 2. 4 г сложного бенэилового эфира бензил-2-ацетамидо-3-0- 1(Ь-.(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил1-2-дезокси- а(.-D-глюкопиранозида растворенные в 80 мл метанола гидрируют

0,4 r 54-ного палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до прекрашения реакции. Катализатор отфильтровывают, промывают небольшим количеством метанола и фильтрат упаривают досуха в вакууме, получаемом с помошью -,одоструйного насоса. Остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды и гидрируют до прекрашения реакции 1.r 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и фильтрат упаривают досуха. Полученную 2-ацетамидо-3-0- ((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксилпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозу высушивают в вакууме над

go a o окисью фосфора; (d ) = -10 1 1 (вода, с = 0 930).

Исходный материал получают следуюшим образом.

Раствор из 9,5 г бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0-карбоксиметил-2-дезокси- p(.-D-глюкопиранозида в 400 мл ацетонитрила и 3 мл триэтиламина перемешивают при комнатной температуре с 5,3 г N-этил-5-фенилизокI сазолий-3-сульфоната до образования прозрачного раствора. Затем прибавляют 7,15 г гидрохлорида сложного 1-амид- -бензилового эфира Ь-аланил-D-глютаминовой кислоты, 3 мл триэтиламина и 200 мл ацетонитрила и смесь продолжают перемешивать еше

18 ч при комнатной температуре. Выкристаллизовавшийся сложный бензиловый эфир бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0- I(L-1-(D-1-карбамоил-,3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)—

- карбамоилметил -2-дезокси- а-0-глюкопиранозида отфильтровывают, промывают полунасышенным раствором гидрогенкарбоната натрия и водой и высушивают; (сС) = +81 + 1 (диметилформамид, с = 0,816) .

Раствор из 8 г этого соединения в 400 мл 60%-ной уксусной кислоты выдерживают 1 ч при 80 С. После охлаждения раствор упаривают досуха, остаток промывают дважды 50 мл воды и каждый раз упаривают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристаллы отфильтровывают и высуши зают. Получают таким образом сложный бензиловый эфир бензил-2-ацетамидо-3-0- (Ь-1-(D-1-карбамоилпропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси- d--D-глюкопираноэидау т.пл. 200-202 С; (c5-) = +77 + 1 (ди,.метилформамид, с = 0,599).

660589

Пример 3. Раствор из 0,9 r сложного бензилоного эфира бензил-2-ацетамидо-3-О-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил-2-дезокси-6-О-стеароил- d.-D-глюкопиранозида н 400 мл метанола гидрируют 0,2 г 5Ъ-ного палладия на угле (в качестне катализатора) при нормальном давлении и комнатной температуре до поглошения 22,4 мл нодорода, катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и фильт- 10 рат упаривают досуха. Получают таким образом бензил-2-ацетамидо-3-О-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил)-карбамоилметил-2-деэокси-6-О-стеароил-сС -D-глюкопирано- (5

2о зид; (d ) = +33 +1О(хлороформ, с

1,046) .

Исходный материал получают следуюшим образом.

К раствору из 2,8 r сложного бен- 20 зилоного эфира бензил-2-ацетамидо-3-О-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил-2-дезокси- Ы.-D-глюкопиранозида в

30 мл пиридина прибанляют по каплям при перемешивании в течение 1 часа и при отсутствии влажности раствор из

1,4 г хлорида стеариновой кислоты в

7,5 мл хлористого метилена и продолжают перемешивать в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлористым метиленом. 0praническую фазу промывают охлажденной до 0 С 2 н. соляной кислотой и водой, высушивают сульфатом магния и выпаринают досуха. Остаток чистят хроматографией на колонне с силикагелем, элюируя уксусным эфиром.

Получают таким образом сложный бензиловый эфир бензил-2-ацетамидо-3-0— (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил-2-дезокси-6-.0-стеароил-d.-D-глюкопиранозид; (К) > = +30 + 1 (хлороформ, с = 1,203) . 45

Пример 4. Аналогично примеру 2 конденсируют бенэил-2-. ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0-(D-1-карбоксипропил)-2-дезокси- с(.-D-глюкопиранозид с гидрохлоридом сложного 1-амид- f—

-бензилового эфира L-аланил-D-глютаминовой кислоты и отшепляют зашитную группу. При этом получают 2-ацетамидо-3-О-1D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-кар55 бамоилпропил )-2-дезокси-D-глюкозу.

Исходный материал получают следуюшим образом.

К раствору из 60. r бензил-2-ацетамидо-4,6-Q-бенэилиден-2-дезокси- 60 — al-D-глюкопиранозида в 600 мл диметилформамида прибавляют 10 г гидрида натрия и перемешивают в течение о

1 5 ч в атмосфере азота при 45 С. ПосI о ле охлаждения до 0 С прибавляют 75 мл 65 сложного этилового эфира П,Ь- d--броммасляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают по 1 ч при комнатной температуре и 50 С, нейтрализуют уксусной кислотой и растноритель упаривают в вакууме. Остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, органическую фазу промывают еше раз водой, высушивают ее сульфатом магния и упаривают растворитель. Высушенный в вакууме остаток очишают колоночной хроматографией на силикагеле. При элюировании смесью хлористый метилен — уксусный эфир (85/15) получают сложный этиловый эфир бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-О-(D-1-карбоксипропил)-2-дезокси- ос--D-глюкопирансзида; (с(- ) ао

=t113 1О(хлороформ, с = 0,5); т.пл. 154 С (из смеси хлористого метилена и эфира) и значение В 0,21 и сложный этиловый эфир бензйл-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0-(L-1-карбоксипропил)-2-дезокси-d.-D-глюкопиранозида; (d-)н = +42 1 (хлороо форм, с = 0,511); т пл. 240 С (из уксусного эфира) и значение R 0,04.

К 38,1 г сложного этилового эфира бензил-2-ацетамидо-4,6-О-бензилиден-3-О-(D-1-карбоксипропил)-2-дезокси- d.-D-глюкопиранозида н 300 мл метанола прибавляют 100 мл

1 н. раствора едкого натра и выдерживают в течение 1 ч при 60 С. Затем раствор охлаждают, концентрируют приблизитеЛьно до 150 мл, разбавляют

400 мл ледяной воды и прибавляют

100 мл 1 н. ледяной соляной кислоты.

Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают водой и высушивают.

Получают бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-Э-О-(D-1-карбоксипропил)—

-2-дезокси- D-глюкопиранозид; т.пл. 210-213 С (с(,)до = +100 + (диметилформамид, с = 0,554), Аналогичным образом получают бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-Э-О-(L-1-карбоксипропил)-2-дезоксиΠ— d--D-глюкопиранозид; т.пл. 285 С; (d.) = + 71 «+ 1 (диметилформамид, с = 0,589).

Пример 5. Аналогично приме ру 1 получают из этил-2-бензамидо-2-дезокси-3-О-карбоксиметил- p-D-глюкопираноэида и d--, -бисметиламидгидрохлорида Ь-аланил-D-глютаминовой кислоты р-этил-2-бензамидо-2-дезокси-3- 0-(L-1-(D-1,3-бис-Н-метилкарба-, моилпропил) -карбамоилэтил) -карбамоилмЕтил-D ãëþêoïèðàíîçèäà1 т.пл . 233240 С; (oL) = 20 (метанол, с

= 0,937); R = 0,38 в смеси хлороформ — этанол 7: 3 (силикагель) .

Пример 6. Аналогично 1тримеру.1 получают из 2-бензамидо-2-дезокси-3-0-карбоксиметил-D-глюкопиранозы 2-бензамидо-2-дезокси-3-О-(Ь-1†(D-1,3-бис-N-метилкарбамоилпропил)660589

-карбамоилэтил)-карбамоилметил-Р-глюкопиранозу; т.пл. 125-132 С; (4С)-о= +24 (вода, с = 0,93); R — 0,26; хлороформ — этанол 7г3 (силикагель) .

Пример 7. Аналогично примеру 1 получают из 2-бензамидо-2-дезок си-3-О-карбоксиметил-D-глюкопиранозы и гидрохлорида диметилового эфира

Ь-аланил-Р-глютаминовой кислоты 2-бензамидо-2-дезокси-3-0-(L-1-(Р-1,3-бисметоксикарбонилпропил) -карбамоил- 10 зтил)-карбамоилметил-D-глюкопиранозу в виде гидратау т.пл. 80-90 Cl (с )

= +25 (метанол; с = 1,017), значение

R< 0,23 в смеси хлороформ — этанол

9:1 (силикагель) . )5

Пример 8. Аналогично примеру 1 получают из этил-2-бензамидо-2-дезокси-3-О-карбоксиметил- р-Р-глюкопиранозида этил-2-бензамидо-2-дезокси-3-0-(L-1-(D-1,3- бисметокси- 20 карбонилпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил- P-D-глюкопиранозид; т.пл. 127-135 С; (d-) Д = -17 (метао иол, с = 1,024); R 0,26 н смеси уксусный.эфир — ацетон 2:1 (силикагель).>5

Пример 9. Аналогично примеру 1 получают 2-бензамидо-2-деэокси-3-0-(L-1-(D-1-N-бензилкарбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил-D-глюкопиранозу. 30 f-Карбоксильную группу глютаминовой кислоты освобождают н этом случае от сложного трет-бутилового эфира путем омыления Dowex-50-Н в сме+ си тетрагидрофуран-вода. 35

Пример 10. Аналогично примеру 1 получают 2-бензамидо-2-дезокси-3-О-(L-1-(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил-D-глюкопиранозу. Ис- 40 ходным материалом для пептидной час" ти.является С-глицинамид- -бензилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-L-аланил-D-глутаминовой кислоты.

Пример 11. Аналогично примеру 1 получают из гидрохлоридац-амид- -трет-бутилового эфира L- aC-аминовалероил-D-глутаминовой кислоты 2-бензамидо-2-дезокси-3-О-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилбутил)-карбамоилметил-D-глюкопи50 ранозу.

Пример 12. Аналогично примеру 1 получают 2-бенэамидо-2-деэокси-3-О-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-карбамоилметил-D-глюкопиранозу.

Пример 13. Аналогично примеру 1 получают 2-бензамидо-2-дезокси-3-О-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-метилпропил)-1- 60

-карбамоилметил-D-глюкопиранозу.

Пример ;14. Раствор 10 7 r бенэил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0-((D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметилкарбамоилметил)-2- 65

-дезокси- А-Р-глюкопиранозидбензило- . ного эфира в 200 мл ледяной уксусной кислоты и 100 мл воды гидрируют в течение 57 ч при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии

2 г 5Ъ-ного палладия на угле. Катализатор отфильтровывают, промывают его дополнительно водой и фильтрат упаривают. Остаток растворяют н воде, фильтруют через 100 мл амберлита

ИК-120 (Н+ форма) и фильтрат сушат вымораживанием. 2-ацетамидо-3-О-((Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметилкарбамоилметил)-2-деэок и-D-глюкозу кристаллизуют из смеси метанол — уксусный эфир и высушивают в высоком вакууме. Продукт, содержаший 1/4 моль уксусного эфира, имеет оптическое нрашение (W )2< = +27 + 1 (вода, с = 0,944).

Используемый исходный материал получают следуюшим образом.

8 г N-трет-бутилоксикарбонилглицил-D-изоглютаминбеизилового эфира растворяют при комнатной температуре с исключением нлажности н смеси

18 мл 1,2-дихлорэтана и 8,4 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 200 мл тетрагидрофурана, доводят при внешнем охлаждении триэтиламином,по нейтрального состояния и прибавляют раствор 8,3 г бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-О-карбоксиметил-.2-дезокси- d.-D-глюкопиранозида н 100 мл тетрагидрофурана и 2,52 мл триэтиламина. После прибавления 5,05 г 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Выкристаллизонанный продукт отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и простым эфиром и высушивают ° Полученный бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0-((D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметилкарбамоилметил)-2-дезокси- +-Р-глюкопиранозидбензилоный эфир имеет оптическое врашение (сС) > = +66 1 (N N-диметилформамид, c = 1,308) .

Пример 15. Раствор 4,5 г метил-2-ацетамидо-3-0- f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил )-2-дезокси-с(.-Р-глюкопиранозидбензилового эфира в 125 мл 50Ъ-ного водного метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии

1,0 г 5Ъ-ного палладия на угле до поглошения 178 мл водорода. Отфильтро. вывают.от катализатора.и фильтрат упаривают .в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды .и высушивают вымораживанием. Получают метил-2-ацетамидо-3-О-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси- а(.-D-глюкопиранозид; (oL) = +49 + 1 0 О О (нода, с = 0,939) .

660589

10!

-глютаминовой кислоты и 5,1 r 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохино) лина и выдерживают в течение 48 ч при комнатной температуре, После отгонки растворителя остаток экстрагируют простым эфиром и водой, высушивают и подвергают перекристаллизации иэ хлороформа — метанола; (oL)р = +83 1

2о ол. о (N,N-диметилформамид, с = 0,531) .

Раствор 4 r бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0-((L-1-(D-1,3-дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил -2-дезокси-сС-0-глю60 копиранозида в 120 мл ледяной уксусной кислоты разбавляют 80 мл воды и перемешивают в течение 3 ч при 60 С.

Затем реакционную смесь охлаждают, Исходный материал получают следующим образом.

8,1 г N-трет-бутилоксикарбонил-L-аланил-D-иэоглутаминбензилового эфира растворяют при комнатной температуре в смеси 8,1 мл 1,2-дихлорэтана и 8,1 мл трифторуксусной кислоты и раствор выдерживают в течение 16 ч, Реакционную смесь разбавляют 200 мл тетрагидрофурана, доводят при внешнем охлаждении триэтиламином до нейтрального состояния и прибавляют раствор 7,62 г метил-2-ацетамидо-4,6-0-бенэилиден-3-0-карбоксиметил-2-дезокси- <(.-D-глюкопиранозида и

2,77 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана. После прибавления 5,0 r

2-этокси-N-этоксикарбонил-l,2-дигидрохинолина реакционную смесь нагревают до 40 С; перемешивают 30 ч при этой температуре и выдерживают в течение 24 ч при той же температуре.

Выпавший продукт метил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0- f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси— о(.-D-глюкопираноэидбенэиловый эфир, отфильтровывают, промывают тетрагид25 рофураном и простым эфиром и высушивают. (о ) = +58 + lo ((),N-диметилформамид, с = 1,125).

Раствор 10,5 г метил-2-ацетамидо30

-4, 6-О-бензилиден-3-0- I (L-1- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карба— моилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси— <(.-D-глюкопиранозидбензилового эфи.ра в 320 мл ледяной уксусной кислоты разбавляют при перемешивании 200 мл 35 воды и смесь перемешивают в течение

2 ч при 50-55оC. После охлаждения раствор выпаривают досуха, к остатку прибавляют еше четыре раза 100 мл воды и выпаривают каждый раз досуха. 40

Таким образом получают метил«2-ацетамидо-3-0- f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамонлэтил)-карбамоилметил -2-дезокси- d.-D-глюкопиранозидбенэиловый эфирт (<<.) = +65 + 1 45 (N,N-диметилформамид, с = 1,268).

Пример 16. Раствор 3,0 r метил-2-ацетамидо-3-0- ((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил

-карбамоилметил)-2-дезокси-6-О-стеароил- <(.-D-глюкопиранозидбенэилового эфира в 100 мл тетрагидрофурана гид-. рируют при комнатной температуре и нормальном давлении с 0,6 г 5Ъ-ного палладия на угле, отфильтровывают от катализатора и упаривают досуха в вакууме. Кристаллический остаток представляет собой метил-2-ацетамидо-3-О- 1(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-деэокси-6-О-стеароил- <<.-D-глюкопиранозид; (а(-l = +50 л 1 (N,N-диметилформамид, c = 0,921).

Исходный материал получают следуюшим образом.

I(раствору 3,98 r метил-2-аиетамидо-3-0- )(1,-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-деэокси- с(.-D-глюкопиранозидбензилового эфира в 40 мл абсолютного пиридина прибавляют по каплям в течение 3 ч при 0-5ОС при перемешивании раствор 2,12 r хлорангидрида стеариновой кислоты в 20 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана и выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, ледяной 2 н. соляной кислотой и водой, высушивают при помоши сульфата магния и упаривают досуха. Продукт метил-2-ацетамидо-3-0- f(L-1-(D-1—

-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил )-2-дезокси-6-О-стеароил- Д;Р- глюкопиранозидбензиловый эфир подвергают кристаллизации из смеси этанола и простого эфира; (с ) = +22 + 1 (хлороформ, с

1,030) .

Пример 17. Раствор 6,8 r бензил-2-ацетамидо-3-0- f(L-1-(D-1,3-дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил)-2-дезокси- d.-D-глюкопиранозида в 200 мл 50%-ного водного метанола гидрируют в течение

60 ч при нормальном давлении и комнатной температуре с 5%-ным палладием на угле. Отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 50 мл воды и лиофилизуют. Получают 2-ацетамидо-3-О-)((L-1-(D-1,3-дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил3 -2-дезокси-D-глюкозу, содержащую 1,24 моль воды, в виде белого порошка; (d ) — +7о+ lо (вода <: >

Исходный материал получают следуюшим образом.

К раствору 9,1 г бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0-карбоксиметил-2-дезокси-* -D-глюкопиранозида в 100 мл N,N-диметилформамида и

2,77 мл триэтиламина прибавляют 5,0 г диамидгидрохлорангидрида L-аланил-Dупаривают, к остатку прибавляют еше три раза 100 мл воды и последнюю каж13

660589

14 дый раз отгоняют. Полученный бензил-2-ацетамидо-3-0- (L-1-(D-1,3-дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-K-D-глюкопиранозид подвергают перекристаллизации иэ метанола; т.пл. 223-2?5 C.

Пример 18. Раствор 5,7 г бензил-.2-ацетамидо-3-0-(D-1-((Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил)-карбамоилпропил)-2-дезокси- «(.-Р-глюкопираноэидбензилового эфира в 100 мл ледяной уксусной кис- 10 лоты гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5%-ного палладия на угле. Катализатор отфильтровывают и Фильтрат упаривают. Оставшуюся 2-ацетамидо- 15

-3-О-fD-1-((D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил)-карбамоилпропил -2-деэокси-Р-глюкозу растворяют в 50 мл воды и высушивают вымораживанием; (с() = +46 1 (вода, 20 с = 0,630) °

Используемый исходный материал получают следуюшим образом.

5,1 г N-трет-бутилоксикарбонилглицил-Р-изоглутаминбензилового эфира растворяют при комнатной температуре в смеси 5,1 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана и 5,1 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают в течение 16 ч.

Раствор разбавляют 100 мл тетрагидро- З0 фурана, доводят при внешнем охлаждении триэтиламином до нейтрального состояния и прибавляют раствор 6,3 г бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-О-(D-1-карбоксипропил)-2-дезокси- 35 — с .-D-глюкопиранозида и 1,8 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана и 3,2 r 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. Через 24 ч упаривают досуха и остаток распределяют 40 между уксусным эфиром и водой. Органическую фазу промывают ледяной 2 н. соляной кислотой, водой, насышенным раствором бикарбоната натрия и водой и упаривают. Оставшийся бензил-2-аце- 45 тамидо-4, 6-О-бензилиден-3-0-((Р-1- ((D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил)-карбамоилпропил)-2-дезокси- pL D-rëþêoïèðàíoýèäáåíýèëoâûé эфир подвергают кристаллизации из 50 тетрагидрофурана (простого эфира); . («(.) = +76 + lо (N, N-диметилформамид, с = б 457).

Слабый кислый гидролиз этого продукта в 60%-ной водяной уксусной кислоте дает бензил-2-ацетамидо-3-0- Р55

-1- ((D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил ) -карбамоилпропил j-2-дезокси- «;(.-Р-глюкопиранозидбенэиловый эфир, который кристаллизуется из метанола — простого эфира; т. пл. 180- 60

85 С; taL)хо= +87 + 1 (метанол, с = 1,035) .

Пример 19. 4 r N-трет-бутилоксикарбонил-L-аланил-Р-изоглутаминбенэилового эфира растворяют при ком- 65 натной температуре в смеси 4 мл трифторуксусной кислоты и 4 мл 1,2-дихлорэтана и выдерживают в течение

16 ч. Реакционную смесь разбавляют

30 мл 1,2-дихлорэтана, доводят при внешнем охлаждении триэтиламином до нейтрального состояния и прибавляют

Г аствор 3,7 r бенэил-2-ацетамидо3-О-карбоксиметил-2-деэокси- а(.-D-глюкопиранозида и 1,38 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана. После прибавления 2,6 г 2-этокси-И-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре и выпаривают досуха.

Остаток растворяют в хлороформе — метаноле 9:1 и раствор промывают водой, ледяной 2 н. соляной кислотой, водой, насышенным раствором бикарбоната натрия и водой и растворитель отгоняют.

Получаемый таким образом бенэил-2-ацетамидо-3-0- f(L-1-(D-l-карбамоил-.

-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметилj-2-дезокси- «(.-Р-глюкопиранозидбензиловый эфир перекристаллизовывается из ртанола; т.пл. 208-212ОС; (Д ) = +77О » 1 (N N-диметилформамид, с = 0,546) °

После гидрогенолитического отшепления обоих бензильных остатков как описано в примере 2, получают 2-ацетамидо-3-0- f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозу.

Пример 20 ° Раствор 3,8 г бензил-2-ацетамидо-3-0- I(L-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси- А-D-глюкопиранозиддиметилового эфира в 100 мп метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5%-ного палладия на угле.

После поглошения водорода отфильтро-вывают от катализатора и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в 70 мл воды и высушивают вымораживанием. Полученная пена представляет собой диметиловый эфир 2-ацетамидо-3-0- ((Ь-l-(Р-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-деэокси-D-глюкозы; (d.) =+23 +1 (вода, c = 0,814).

I)

Используемый исходный материал получают следуюшим образом.

I(раствору 12,9 г бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0-карбоксиметил-2-дезокси- «k.-D-глюкопиранозида и 4,0 мл триэтиламина в 100 мл

N,H-диметилформамида прибавляют 8,1 r гидрохлорида диметилового эфира L-аланил-D-глутаминовой кислоты и

6,95 r 2-этокси-N-этоксикарбонил-l,2-дигидрохинолина и выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют R хлороформе H раствор промывают водой, ледяной 2 н ° соляной кислотой, водой, насышенным

16

660589 раствором бикарбоната натрия и водой.

После высушиваиия при помощи сульфата магния упаривают досуха. Остаток экстрагируют теплым этанолом, нерастворенный бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-0- j(L-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-с(.-D-глюкопирано-. зиддиметиловый эфир отфильтровывают и высушивают; () = +22 1 (хлороформ, с = 1,160).

Раствор 15,6 .r бензил-2-ацетами- )0 до-4,6-0-бензилиден-3-0- j(L-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил -2-дезокси- cl=D-глюкопиранозиддиметилового эфира в 420 мл ледяной уксусной кислоты и 280 мл во- 15 ды нагревают до 10 С. Через 4 ч перемешивания при этой температуре реакционную смесь охлаждают и упаривают досуха. К остатку еше три раза прибавляют 100 мл воды и упаривают каж- 20 дый раз досуха, Остаток растворяют еще в хлороформе, раствор промывают водой, высушивают при помощи сульфата магния и упаривают досуха. Таким образом получают бенэил-2-ацетамидо-3-0- f(L-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)—

-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси- с(.-D-глюкопираанозиддиметиловый эфир в виде желтоватой смолы; (ck) р = +31 + l (хлОРОФОРм, c = 1,070).3)

Пример 21. Раствор 6,1 r бенэил-3-0- I(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1--карбамоилметил71-2-дезокси-2-пропионамидо- (.-D-глюкопиранозидбензилового эфира в 200 мл смеси тетрагидрофурана и воды 2:1, гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 0,6 г 54-ного палладия на угле. После поглощения водорода катализатор отсасывают и фильтрат упа-40 ривают. К остатку прибавляют 150 мл воды и гидрируют в присутствии 53-ного палладия на угле до тех пор, пока поглощение воды не прекратится. Катализатор отфильтровывают и фильтрат лио" 45 филизуют. Получают 3-0- f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил))-2-дезокси-2-пропионамидо-D-глюкозу.

Используемый исходный материал получают следующим образом.

К раствору 90 r бензил-2-ацетамидо-2-дезокси- А-D-глюкопиранозида в

900 мл абсолютного N,N-диметилформамида прибавляют при перемешивании и при охлаждении ледяной водой 0,3 мл метансульфокислоты. Затем прибавляют по каплям в течение 1 ч раствор 60 мл изопропенилметилового эфира в 240 мл абсолютиого N,N-диметилформамида, пе60 ремешивают дополнительно в теченйе

2 ч при комнатной температуре и доводят триэтиламином до щелочного состояния. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в уксусном эфире, ра- 65 створ промывают водой, высушивают при помощи сульфата магния и упаривают досуха. Продукт бензил-2-ацетамидо-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден- ol-D-глюкопиранозид подвергают кристаллизации из простого эфира; т.пл. 136137 С; (сС,) = +103 + 1 (хлороформ, с = 1,125) .

52,2 г бензил-2-ацетамидо-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден- o(.-D-глюкопиранозида растворяют в растворе 225 r гидроокиси калия в 750 мл этанола и

40 мл дистиллированной воды и кипятят с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь концентрируют до половины объема и выливают на лед.Экстрагируют хлороформом, органическую Фазу промывают водой,высушивают при помощи сульфата магния и выпаривают досуха. Остаток бензил-2-амино-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден— o(.-D-глюкопиранозид подвергают кристаллизации из простого эфира;

) пл . 145-146 С; (аС)ц =+117 11 (хлороформ, с = 1,295.) .

К раствору 24,7 г бензил-2-амино-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-с(.-D-глюкойиранозида в 192 мл хлороформа прибавляют раствор 16,0 r бикарбоната калия в 192 мл дистиллированной воды и охлаждают до 0 С. Затем прибавляют по каплям в течение 20 мин при перемешивании 8,16 г хлорангидрида пропионовой кислоты и смесь перемешивают еще 50 мин при этой температуре. Затем органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают при помощи сульфата магния и упаривают досуха. Продукт бензил-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-2-пропионамидо- О(.-D-глюкопиранозид подвергают кристаллизации из смеси уксусного эфира и петролейного эфира; т.пл. 121-122 С; (Ы ) =+112 +1 (хлороформ, c = 0,977).

К раствору 9,1 Г бензил-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-2-пропионамидо— d.-D-глюкопиранозида в 90 мл ацетонитрила прибавляют 1,25 г гидрида натрия и перемешивают в течение 2 ч при 40 С. Затем охлаждают до температуры от -5 до -10 С и прибавляют

4,2 мл бромуксусного эфира. Через

20 мин прибавляют 10 мл этанола, реакционную смесь доводят ледяной укссусной кислотой до нейтрального состояния и упаривают досуха. Остаток распределяют между простым эфиром и водой, эфирный раствор промывают водой, высушивают при помощи сульфата магния и упаривают. Продукт бензил-3-0-карбоксиметил-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-2-пропионамидо- а -D-глюкопиранозид-этиловый эфир подвер" гают кристаллизации из смеси простого эфира и петролейного эфирами т.пл, 94-95 С, (Ы.) = 145 1 (хлоро форм, с = 1,218).

17

18

660589

К раствору 6,8 r бензил-3-О-карбоксиметил-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-2-прспионамидо- d -D-глюкопиранозидэтилового эфира в 70 мл метанола прибавляют 22,5 мл 1 н. раствора едкого натра, После гидролиза сложного эфира прибавляют 7,5 мл 1 н. соляной кислоты и упаривают досуха. Продукт растворяют в 50 мл N N-диметилформамида и конденсируют с 15 ммоль трифторацетата L-аланин-D-изоглутаминбензилового эфира в присутствии 10

3,72 г 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. Затем выпаривают досуха и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой, леДЯНОЙ 2 Н, СОЛЯНОЙ КИСЛОТОЙ, Водойр 15 насышенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают при помоши сульфата магния и выпаривают досуха. Продукт подвергают кристаллизации из разбавленного этанола; т.пл. 177-180 Су f а(.) = +71 +1 (хлороформ, с = 1, 047) .

К раствору 8,1 r бензил-3-О-t(L-1†(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-2-пропиона25 мидо- с --D-глюкопиранозидбензилового эфира в 150 мл метанола прибавляют

15 мл 1 н. соляной кислоты и выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 15 мл

1 н. раствора едкого натра и выпаривают досуха. Полученный бензил-3-0- ((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-2-пропионамидо- д -D-глюкопиранозидбензиловый эфир подвергают кристаллизации из метанола и воды и высушивают; т.пл. 208-210 С;. (д.) = +75 «+ 1 (N,N-диметилформамид, с = 1,120). 40

Пример 22. Путем каталитического гидрирования бензил-3-0- ((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-каприноиламидо-2-дезокси- д -D-глюко- 45 пираноэидбензилового эфира в N,N-диметилформамиде в присутствии 5%-ного палладия на угле получают 3-0- j(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-каприноиламидо-2-дезокси-D-глюкозу в виде белой пены.

Используемый исходный материал получают следуюшим образом.

Аналогично примеру 20 подвергают взаимодействию 24,7 r бензил-2-амиио-

-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-c(, -D-глюкопиранозида с 16,7 г каприн