Способ получения гетероциклических эфиров

Способ получения гетероциклических эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскмк

Со44налнстннескнк

Pecnydnw

К ПАЕЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 230675 (23) 2151951/23-04 (53) M. Кл. С- 07 D 209/34

07 0 215/22ф

6l К 31/40

A 61 К 31/47 (23) Приоритет — (32) 1505.75 (31) 58134/1975 (33) Япония

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

{53) УДК 547.756 т831.8.07 (088. 8) Опубликовано 0506,79. Бюллетень ¹21

Дата опубликования описания 0806.79

ЮЙВ Фй Р С Я (22) Авторы Иностранцы

ИЗОб3тетения Каэуюки Накагава, Минору Ючида и Камиаки Ока (Япония}

Иностранная фирма Оцука Фармасьютикал, Ко, Лтд (Япония) (23) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

ЭФИРОВ

Н21в А (Щ?н

<Ю

0(6Иг)п A-(И1г1е — е()OR@

Ь,», где R

-СНОСН-;

Изобретение относится к способу получени я н овых гетероци клических эфиров, которые могут найти применение.в медицине.

Известен способ получения сложным эфиров кислотным гидролиэом ннтрилов в присутствии соответствующих спиртов (1).

Целью изобретения является синтез новых соединений с ценными фармакологическнми свойствами.

Цель достигается описываете способом получения гетероциклических эфиров общей формулы 1 атом водорода, С< -С4-алкил, Св -С4-алкенил или арнл-алкИЛ группа -СН. -, -CH2 -СН -илигруппа Н2-С-R>, г,це R H R3одинаковые или различные и представляют собой водород или С4 -C4-алкил, или группа

-СНнСН-;R -С1»Св-алкил, циклоалкил или арнлалкил1 щ и и каждый равен нулю или целому положительному числу и сумма их не более 9, заключающимся в том, что соединение общей формулы

15 где й(,A,B,m и и имеют указанные выше значения,подвергают кислотному гидролиэу в присутствии спирта общей формулы R<-03„ где R> имеет указанные вьме значения.

20 Реакцию проводят в обычных условиях алкоголиэа.

В качестве кислотного катализатора можно применять хлорнстый водород, такие минеральные кислоты, как концентрированная серная, фосфорная или азотная, и такие органические кислоты, как бензолсульфокислота, тоМуолсульфокислота и этансульфокислота. о

Реакцию ведут в присутствии ил" тттсутствитт растворителя. В качестве по667133 1 следнего можно применять эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофу- ран, диоксан, моно- и диметилоный эфир диэтиленгликоля, ароматические углеводороды, в частности бенэол, толуол и ксилол, а также такие алифатические углеводороды, как пентан и гексан..Относительные количества соединения общей формулы (ZZ) и спирта общей формулы R ОН можно выбирать в широких пределах, однако желательно последний применять в количестве 10

1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль первого соединения.

Реакцию ведут. при 50-100 С, предпочтительно при (-20) †(+50) С в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-24 ч.)8

Пример 1. Этил-5-(3,4-дигидро-2-хинолон-5-ил-1-окси — валериат.

5 г безводного хлористого водорода подают в течение примерно 4 ч в раствор, состоящий из 6 r безводного этанола, 300 мл безнодного эфира и

25 r нитрила 5-(3,4-дигидро-2-хинолон-5-ил)-оксивалериановой кислоты при перемешинании и температуре (— 10) †(-5) С, поддерживаемой наруж- 25

:ным охлаждением смесью льда с метанолом. Перемешивание при указанной температуре продолжают еще в течение

20 ч, а затем реакционную смесь выливают в 50 мл 20%-ной соляной кисло- 30 ты поддерживая температуру от 30 до

40 С,и перемешивают в течение 10 мин.

Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой промывают водой, насыщенным водным раствором 35 бикарбоната натрия и снова водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. ПосЛе удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 12 r целевого продукта в виде бесцветных иглооб- разных кристаллов, т . пл . 118-120 С.

Пример 2. Этил -4-(1-этил-3, 4-ди гидро-2-хинолон-5-ил) -оксибутират;—

5 г безводного хлористого водорода подают в течение примерно 5 ч в расТвор, состоящий из 7 г безводного этанола, 300 мл безводного эфира и 26 г 4-(1-этил-.3, 4-дигидро-2-хинолон-5-ил) -оксибутиронитрила

50 при перемешивании и температуре (-10) — (-5 ) С, поддерживаемой н аружным охлаждением смесью льда и метанола. Раствор перемешивают при указан ной температуре в течение 15 ч, à 55 затем его выливают в 50 мл 20Ъ-ной соляной кислоты, поддерживая температуру от 30 до 40 С, После перемешивания" в этих условиях в течение 10мин раствор экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой прож вают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, а затем высушивают над безводным сульфатом.

ПосЛе удаления растворителя в вакууме получают 15 г целевого соединецня в виде бесцветной жидкости, т.кип. 189-19l С.

Пример ы 3-62. Аналогично примеру 2 получают соединения, приведенные н табл. 2.

Пример 63. Амнл-4-(3,4-дигидро-2-хи н опон-6-ил ) -о к си бутир ат .

5 г безводного хлористого водорода подают н течение 5 ч в раствор, состоящнй из 11 г безводного амилоного спирта, 300 мл безводного эфира и 23 r 4- (3, 4-дигидро-2-хинолон-6-ил) -oKcH-бутиронитрила, при перемешинании и температуре (-10) — (-5) С, поддерживаемой путем охлаждени я смесью льда и метанола. Раствор перемешинают при указанной температуре

15 ч,а затем выливают в 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая температуру от 30 до 40 С. После перемешинания в течение 15 мин раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой э кстрагируют этилацет атом. Органический слой пропивают водой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия.

После удаления растворителя в вакууме остаток перекристаллизонывают из этайола и получают 14 г целевого продукта в виде бесцветных иглообразных кристаллон, т. пл. 75-77 C.

Пример ы 64-106. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл. 3, Пример 107. Этил-5-(индолон-2-ил) -оксибутират.

5 г безводного хлористого водорода в течение 4 ч инжектируют в раствор, содержащий 6 r безводного этанола, 300 мя безводного эфира и 25 г (индолон-2-илоксибутиронитрила при перемешивании, поддерживая температуру от (-10) до (-5)о С при внешнем охлаждении смесью метанола со дьдом. Этот раствор перемешивают при вышеназванной температуре в течение 20 ч, а затем выливают в 50 мл 20%-ного раствора соляной кислоты, поддерживая температуру от 30 до 40 С. После перемешивания при..30-40 С в течение о

10 мин раствор экстрагируют этилацетатом и слой этилацетата проьивают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой, а затем сушат безводным сульфатом натрия.

Растворитель удаляют и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают 15 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов, имеющих форму микропластинок, т. пл. 104-1064 С.

Пример 108. Этил-5-(1-метилиндолон-2-ил) -оксибутират .

По методике пример 107 оксибутират получают в виде бесцветных призмообразных кристаллов, т.пл . 77,5794С

-,а я

5 667133 — в- -- - "=- Р =-.

Пример 109. Метил- (3, 4- нический слой отделяют, промывают дигидро-2-хинолон-6-ил) -оксиацетат. последовательно водой, насыщенным

45 г нитрила (3, 4-ди гидро-2- водным раствором бикарбоната натрия

-хинолон-6-ил) -оксиуксусной кислоты и снова водой, а затем высушивают при перемешивании при температуре над безводным сульфатом натрия. Даоколо 20 С прибавляют к раствору, о ° лее отгоняют растворитель и остаток содержащему 18 r безводного метанола, 5 кристаллизуют из этанола, получая

300 мл безводного бензола и 4,0 г 1, 3 г целевого продукта в виде бесфосфорной кислоты. Затем реакционную цветных игольчатых кристаллов, смесь перемешивают при 70-80 С в те- т . Пл . 11 3-1150 С . чейие 19 ч, после чего прибавляют Пример 112. Этил-4- (1-этилее к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, 10 -3, 4-дигидро-2-хинолон-6-ил) -оксиподдерживая при этом температуру в бутират. зоне реакции 30-40 С, и перемешио, 2, 4 г 4- (1-этил-3 4-дигидро-2вают реакционную смесь 10 мин при хинолон-6-ил) -оксибутиронитрила TIpHо

30-40 С, после чего отделяют образо- бавляют к раствору, содержащему 4 r вавшийся органический слой, промывают 15 и-толуолсульфокислоты в диоксане, его посл едоват ел ьн о водой, н асыщен- 1, 2 мл безводного этанола и 100 ным водным раствором бикарбоната нат-, бензола. Смесь перемешивают при 45о рия и снова водой и высушивают над 55 С в течение 7 ч и затем ее присульфатом натрия. Затем отгоняют раст- 6ctBJI5iR)T K 50 мл 20%-ной соляной кисворитель и полученный остаток кристал- 20 >oTta, поддерживая температуру реаклизуют из метанола, получая 12 r ционной смеси 30-40 С в течение метил- (3, 4-дигидро-2-хинолон-6-ил)- 10 мин. Образовавшийся органический

-оксиацетата в виде бесцветных иголь- » отделяют и промывают последовачатых кристаллов, т.пл. 155-156 С. тельно .водой, насыщенным водным растПример 110. Этил-(3 4-диI Cg ,вором бикарбоната натрия и снова вогидро-2-хинолон-5-ил)-оксиацетат., дои после чего высушивают над без5 г безводного хлористого водоро- водным сульфатом натрия. Растворида барботируют при перемешивании, тель отгоняют и остаток перегоняют в поддерживая температуру от -10 до вакууме, получая 1 1 г этил-4-(1- °

-5 С (охлаждением на бане: лед-мета- этил-3i4-дигидро-2-хинолон-6-ил)— нол), в течение около 4 ч через раст- -оксибутирата т.кип. 197-199 С/0,7мм вор, содержащий 6 r безводного этило- Рт-сТвого спирта, 300 мл безводного моно- Пример 113. Этил-4-(2-оксиглима и 32 r нитрила (3, 4-дигидро- индол-5-ил) -оксибутират.

-2-хинолон-5-ил) -оксиуксусной кисло- . 5 г безводного хлористого водорода ты. Pеакционную смесь перемешивают 35 барботируют при перемешивании подо

Р в течение 1 ч при 95 — 100 С и затем .держивая в зоне реакции температуру ь прибавляют к 50 мп 20%-ной соляной (-10) — (-5) С (охлаждением на бане: кислоты, поддерживая в зоне реакции лед-метанол), в течение около 4 ч температуру 30-40ОС перемешивают через раствор, содержащий 6 г безпри этой температуре в течение 10 мин 40 водного этанола, 300 мл безводного и раствор экстрагируют зтилацетатом. н-гексана и 25 г 4-(2-оксииндол-5Органический слой промывают последо- -HJ1) -оксибутнронитрила. Реакционную вательно водой, насыщенным водным смесь перемешивают в течение 47 ч раствором бикарбоната натрия и снова при (-40)-(-50)о С и затем прибавляют водой, после чего высушивают над без- 45 ее к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, водным сульфатом натрия. далее раст- поддерживая при этом температуру в воритель отгон яют и образовавшийся зоне реакции 30-40 С. Далее перемеостаток кристаллизуют из этанола, шивают при этой температуре в течеполучая 4,5 r этил-(3,4-дигидро-2- ние 10 Мин, после чего реакционную хинолон-5-ил)-оксиацетата в виде бес- массу экстрагируют эталацетатом, цветных игольчатых кристаллов, этйлацетатный слой промывают послет.пл. 146-148 С. довательно водой, насыщенным водным

Пример 111. Этил-4-(3,4- раствором бикарбоната натрия, снова

-дигидро-2-хинолон-6-ил) -оксибутират. воДой и высушивают над безводным

2, 5 r 4- (3, 4-дигидра-2-хинолон- сульФатом натрия „Затем растворитель

-6-ил) -оксибутиронитрила прибавляют . 55 отгоняют и остаток кристаллизуют из к раствору, содержащему 2 r концент- иэопропилового эфира, получая 2, 7 г рированной серной кислоты, 3,6 г без- этил-4- (2-оксииндсл-5-ил) -оксибутиводного этанола и 200 мл безводного рата в виде бесцветных кристаллов в бензола. Эту смесь перемешивают при Форме микропластинок, т.пл. 104

80-85 С в течение 13 ч и затем при-, 60 о

6 бавляют к 50 мл 20%-ной соляной кис- П р и м e р 114 4 /2 †(-оксииндоллоты, поддерживая темпеРатУРУ 30- -5-ил)-оксибутират

40о С е

5 r безводного хлористого водороПосле перемешивания при 30-40 С в да в течение около 4 ч при перемешитечение 10 мин образовавшийся opra- 65 ванин и поддерживании температуры на

667133 уровне (-10)- (-5) С охлаждением (на бане: лед-метанол) барботируют через раствор, содержащий 6 r безводного этанола, 300 мл безводного эфира и

25 г 4-(2-оксииндол-5-ил) -оксибутиронитрила.Реакционную смесь перемешивают 24 ч при(-20) †(-10) С, после чего ее прибавляют к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая в зоне реакции температуру 30-40 С. Затем перемешивают при этой температуре .в течение 10 мин, после чего смесь 1О

Т а б л и ц а 1 г 2

-с-соотг, М у \ о н1

Ном при мер

Пол жен зам тит н с2н5

5 Н

5 Н

5 Н

114-118

121,5-122,5

64,5-66,5

129-132,5

111-113

Ь

Э

То же

СН б Н

СНЪ

СН3

Снь

72-73, 5

106-107

1 4-115,5

92,5-94

94-99, 10

3

Н

125-126,5

179-180

16

144-145

163-164

5 Н

18

19

5 Н

5 Н

СН

Н

СН

С Н7 из о-С Н1

Сбн, изо-С Hll

2I

5 Н

5 Н

Н

23

5 Н

5 Н

Н

132-134

Н СН2

5 Н

Н

5 Н

116-117

26 б Н б Н

7 Н

7 H

8 Н

8 Н

5 Н

5 Н

Срн

СН3 С2 Н5

С>н<

Н С,Н6

Н С1Н5

СН С2Н5

Н С2Н6

СН С2 Н6

Н С Н

Н С,Н5

СН С1 Н5

Н СН

Н С5НН экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой последовательно пром!вают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, высушивают над безводным сульфат ом н атри я . Дал ее раст в ори т ел ь отгоняют и остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получая 10, 5 г

4- (2-оксииндол-5-ил) -оксибутират в виде бесцветных кристаллов в форме микропластинок, т. пл, 104106 С.

Бесцветные . 146-148 иглообразные

162-163

137-138

111-112

134-135

103-104

102-103

107-108

667133

Продолжение табл. ) Свойства форма т.пл.,,<ри ст а„,!ов (T IcHII С/

/мм рт.ст.) 27

5 Н

5 Н

I °

Н

29

5 Н

5 Н

Н СН2

То же

5 Н

109-110

СН

5 н сн

5 СН СН

СН2

5 СН2-СН СНСН

5 СН С2 Нз

123-124

44-45

32

Н С Н

Н

35

Бесцветное масло

То же

Н л

Н. СН

Масло

Н СН

155-156 б Н Н б Н Н

6 Н Н

38 с,не

Н иэо-С> Н„

118-119

77-78

° °

40,. н сн2 /

41

° °

Н .СН

Н изо-С Н

СН

СН

° °

6 Н СН

6 Н сн

121-122

152-153

I °

6 Н C2 HS б Н С2Н5 н С2нб

СЪН7

51 б Н С2НЗ.

6 СН СН

Н из о-С Н7

Н С2Н

Бесцветное масло

То же

52 б СН C

6 С11 СН

Н СН

53

Н С,Н5

СУ Нб

Н СН

° !

56

Н СН

7 Н С2Н5

58

7 Н С2нб

7 С Н С НБ

Номер Полопри- жение мера замести тел я б Н

6 Н б Н

6 Н

6 Н б Н

С2 Нб

С, Нб

С Н

СН

С2 Нб

H3о С Н

С Н из о-С Н,1

Н С,Н9 н С5НИ

Сн-6н2СК

Мфн, Cm

СН Са2

Н С2нз

CII H11

Н С?Н

Бесцветные нглообразные

Бесцветные иглообразные

То же

Бесцветные пластинчатые

Бесцветные и глообраз ные

Бесцветные пластинчатые

Бесцветные иглообразные

То же

Бесцветные иглообраэные

То же

Бесцветные пластинчатые

Бесцветные иглооеразные

Масло

108-109

120-121

77-78

92-93

75-78 (157-158/0,5) (160-162/0,6) (211-213/0,6) 151-152

139-140

125-125

102-103

88-89

95-96

86 — 87

100-101

112-113 (170-172/0,65) (160-162/0,6) (185-188/1,8) 85-86 .9 8-99

83-85

78-80 (188-190/2,0) 667133

Но! при мер

60 н сн

6 1

Н С2Н, н Снг /i

62 нг (0 (CHg) С (,CHg) q — СООТГ 4 (3

ЕЕ ! 0

R1 2 г),„- с -(снг) к, Свойства

Номе е примера а та (СН ) С Н„

64, 5 (сн )

3 7

С 1111

То же

128-130

112-114

66

12 2-124

68

70

Н 5

71

73

Ьесцветные 84-85 иглообразные

С Н

С,н„

Ьесцветное

Масло

С,Н5

То же изо-С Н

СФ Н9

То же

Н

82

84

86

8 H СН

8 и С2ЕЕ

7 5

8 СН2 С Н

2 Ь (CH ) (СН ) (СН ) (Снг)Ь (СН ) (СЕЕ г)ь (сн ) 0 сн

I нг нОн, . ,сн !

Cn CnCg (СН2)з

СН СН=СН . (СН )

Снг Сь Нз (СН1 )ь (СН )

2 1 (CH ) (Снг) (СН2 )4 (СН 2 )ь (Снг )ь (сна),ь

3 7 изо-С Н

СгН

С4 Н9

СН2 СЬ Н5

С2Н

С Н

Сгн изо С Н

С2 Нз

С5Н,„

С2 Н5

СНСН

С2Н6

ПРОЛолжение табл. 1

Ьесцветные 10 3-104 пластинчатые

Бесцветные 71 — 72 иглообраэные

То же 99-101

Та блиц а 2

Бесцветные 114-116 и гл ообраз ные

9 4-96

96-98

9 8-100

79-81

84-86

97-99

95-9 7 (202-204/О, 5) (185-187/О, 8) Ьесцветные 46-48 иглообраз ные

136-1 37

113-115

104-105

115-118

72-74

103-105

9 8-100

99-10 2

667133

14!

1оложение заместител я

Номер примераа

R2 (СН 2)1„-. 6 -(СН,) „

---к!и. з

Свойства р

CH (. H

СН3

I сн2снсн2 СНЗ

1! Н2 Н СН2 (CH ) (сн ) 87

59-6 1

СН2 / - - 63 64

89 сгн5

3

Н с н

2 5

C,Н9

3 7

92 (СН ) (сн ) 93

94 (Сн )6

С3 Н7 н2

О(Н,) и1- С Н(СП) „СООВ 4

Номе примера ло- . ние мест ел я

95 5

Н (CH2)3

Бесцветные 171-173 иглообразные

СуН

96

3 7 изо-С Н„

С,Н, СН2 С6 Й6

С2 Н

То же

100

° !

101

102

130-132

96-97

СаНв и-СВН„

С2 Н8

103

104

Бесцветные 129-130 иглообразные

141-143

89-90

Н (СН2 )в

2 3

106

СН2 С4Н„

С Н

° !

Н (СН )

Н (СН )

Н (CH )6 н (СН2 )

Н СН2 ЧНСН

Сн

2 Ь (СН2 )

H (СН ),. Прода нкение табл,2

Форма т.пл., С кристаллов (т. кип, ®/

Бесцветное (206-208/0,6) масло (19 7-199/О, 7)

Бесцветные 71-72 иглообразные

То же 82-84

Бесцветные 86-87 хлопьевидные

Бесцветное (213-214/О, 6) масло

Та блица 3

130-131

134-136

138-139

111-112

148-149

667133

Формула изобретения

О(С112)п А (С112)щ СООН

10 где R

f, В

-СН СН-;

Составитель В Навина

Редактор З. Бородкина Техред 3, Фанта Корректор С. Шекмар

Тираж 582 Подписное

ЦИНИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьггия

113035, Москва, Ж-31, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3244/48

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения гетероциклических эфиров общей формулы атом водорода, С -С 4- ал к ил, С -С4 -алкенил или арил2 4 15 алкил; группа -СН2 —, -СН2 -СН2- или

1 группа Н2 С-НЗ где R2 и R3

I одинаковые илй различйые и пр едст авл яют собой атом водорода или С -С4 =алкил, или группа-СН CH-;

Н4-С -С -алкил, циклоалкил или арйл ал кил;

m и и каждый равен нулю или цел ому и ол ожи т BJI ь 8 о му чи сл у и сумма их не более 9, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R,A,В,m и п имеют укаэанные выше значения, подвергают кислотному гидролизу в присутствии спирта общей формулы R OÍ, где R имеет указанные выше значения °

Источники информации, принятые во вйимание нри экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч. II, с. 295.