Способ получения производных 1,2-дитиоланов

Способ получения производных 1,2-дитиоланов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е ц683622

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

/;:; - l / (51) М. Кл.

С 07D 409/04//

А 61 К, 31/105 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.02.77 (21) 2449656/23-04 (23) Приоритет — (32) 10.02.76

23.12.76 (31) 7603604 (33) Франция

7638901 (43) Опубликовано 30.08.79. Бюллетень № 32

Государственный комитет (53) УДК 547.825.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.08.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Мишель Барро, Клод Котрель и Клод Жанмар (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк Эндюстри» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

1,2-ДИТИОЛАНОВ

Eet к s нес — со -сн -соок

I к

Изобретение относится к способу получения производных 1,2-дитноланов общей формулы Е где Het — шестичленный гетероциклический 10 ароматический радикал, содержащий два атома азота, замещенный или незамещенный галогеном, алкильным радикалом С <, алкоксильным радикалом, алкильная часть которого содержит С „меркапторадика- 15 лом, алкилтиорадикалом, алкильная часть которого содержит С „диалкиламинорадикалом, каждая алкильная часть которого содержит С <, пирролидинорадикалом, а К означает алкил С1, возможно замещен- 2О ный алкоксикарбонилрадикалом, алкильная часть которого содержит С „или алкоксикарбонильный радикал, алкильная часть которого содержит С1 <, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Известен способ получения дитиоланов взаимодействием пентасульфида фосфора с р-кетопроизводными кислот (1).

Использование известной реакции позволило получить новые соединения обладающие ценными свойствами.

Целью изобретения является способ получения соединений общей формулы I, обладающих повышенной биологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что пентасульфид фосфора подвергают взаимодействию с гетероциклпческим соединением общей формулы II где Het u R имеют вышеуказанные значения, R(означает алкпльный радикал С, в среде растворителя при 50 †2 С.

Предпочтительным является использование в качестве растворителя пиридина, бензола, толуола, кснлола или хлорбензола.

Взаимодействие пентасульфида фосфора с р-кетоэфиром общей формулы II обычно проводят в среде инертного по отношению пентасульфиду фосфора органического растворителя при 50 — 200 С.

683622

Пр имер 1. Суспензию 54,7 г этил-2-бутил-3- (2 - пиразинил) -3 — оксопропионата и

53,4 г пентасульфида фосфора в 550 мл толуола нагревают в течение часа при температуре, близкой к 110 С. После охлаждения до 20 С к суспензии добавляют 600 мл хлористого метилена и 600 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 12 ч при 20"С.

Суспензию затем фильтруют, водную фазу декантируют и промывают 500 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы промывают два раза 300 мл воды, высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток затем растворяют в 50 мл хлористого метилена, полученный в результате раствор фильтруют через

780 г силикагеля, находящихся в колонне диаметром 6 см. Затем элюируют с помощью 1000 см чистого хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 2500 мл чистого хлористого метилена. Полученный в результате алюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) После перекристаллизации полученного остатка из 40 мл ацетонитрила получают 3,1 r 4-бутил-5-(2-пиразинил) -1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при

72 С.

Этил-2-бутил — 3-(2- пиразинил) - 3-оксопропионат может быть получен путем нагревания в течение 20 ч при 60 С суспензии 58,8 r этил- (2-пиразинил) -3-оксопропионата, 67,8 r иодистого бутила и 38,7 г сухого карбоната калия в 400 мл ацетона.

После охлаждения до 20 С, реакционную смесь фильтруют и нерастворимый продукт промывают 3 раза по 50 мл ацетона. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 450 мл хлористого метилена и полученный раствор высушивают над безводным сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), Таким образом получают 54,7 г этил-2-бутил-3 - (2-пиразинил) -3 - оксопропионата в виде масла желтого цвета.

Пример 2. Следуя методике примера 1, но исходя из 41,2 r этил-2-метил-3-(2пиразинил)-3-оксопропионата и 42,4 пентасульфида фосфора, суспендированных в

410 мл толуола, получают после перекристаллизации из 30 мл 1,2-дихлорэтана 3,42 r

4-метил-5- (2-пиразинил) -1,2 - дитиол-3-тиона, плавящегося при 164 С.

Этил-2-метил-3- (2 - пиразпнил) - 3 - оксопропионат может быть получен из 38,8 r этил - 3-(2 - пиразинил)-3 - оксопропионата, 34,8 г иодистого метила и 25,8 г сухого карбоната калия, суспензированных в 50 мл ацетона. Таким образом получают 41,2 r 6 этил-2-метил - 3-(2-пиразинил) - 3-оксопропионата в виде масла желтого цвета.

П р и м ер 3. Следуя методике примера

1, но исходя из 187,2 г этил-2-этил-3-(2-пиразинил)-3-оксопропионата и 210,9 г пентасульфида фосфора, суспендированных в

1870 мл толуола, получают после перекристаллизации из 80 мл ацетонитрила 5,7 г

4-этил-5-(2 - пиразинил) - 1,2 - дитиол-3-тиоlo на, плавящегося при 121 С.

Этил-2-этил - 3-(2-пиразинил) -3-оксопропионат может быть получен из 155,2 г этил3- (2-пиразинил) -3 - оксопропионата, 153,6 г иодистого этила и 103,2 г сухого карбоната д калия, суспендированных в 400 мл ацетона. Таким образом, получают 180 г этил-2этил-3- (2-пиразинил) -3 - оксопропионата в виде масла коричневого цвета.

Пример 4. Суспензию 128,5 г этил-2пропил-3-(2-пиразинил)-3-оксопропионата и

133 г пентасульфида фосфора в 1000 мл пиридина нагревают в течение часа при температуре, близкой к 115 С. После охлаждения до температуры, близкой к 60"С, реакционную смесь выливают в 10000 мл дистиллированной воды, затем оставляют смесь стоять в течение 48 часов при 20 С.

Нерастворимый продукт, который образуется, отфильтровывают, затем промывают три раза 500 мл хлористого метилена.

Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в

250 мл хлористого метилена и раствор фильтруют через 1600 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 7 см. Элюируют 6000 мл чистого хлористого метилена. .р Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют

400 мл чистого хлористого металла. Полученный элюат выпаривают досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации из 193 мл ацетонитрила получают

11 г 4-пропил-5- (2-пиразинил) -1,2-дитиол-3тиона, плавящегося при 125 С.

Этил-2-пропил-3- (2 - пиразинил) -3 - оксопропионат может быть получен из 145,5 r этил-3-(2 - пиразинил) - 3 - оксопропионата, 113,5 г бромистого пропила, 124,5 г иодистого калия и 95,2 r сухого карбоната калия, суспендированных в 1000 мл ацетона.

Таким образом, после очистки получают

148 г этил-2-пропил-3-(2-пиразинил)-3-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.

Пример 5. Следуя методике примера 4, но исходя из 11,1 r этил-2-метил-3(5-метил-2-пиразинил) - 3 — оксопропионата и 12,2 г пентасульфида фосфора, суспендировапных в 120 мл пиридина, получают после перекристаллизации из 70 мл ацетонитрила, 1,1 r 4-метил-5-(5-метил-2-пиразинил) -1,2-дитиол-3 - тиона, плавящегося при

5 162 — 163 С.

683622

Этил-2-метил-3-(5 -метил-2 - пиразинил)3-оксопропионат может быть получен из

12,6 r этил-3-(5-метил-2-пиразинил)-3-оксопропионата, 10,6 г иодистого метила и

7,6 сухого карбоната калия, суспендированных в 80 мл ацетона. Таким образом получают 11,4 г этил-2-метил-3-(5-метил-2-пиразинил) -3-оксопропионата в виде масла оранжевого цвета.

Этил-3- (5-метил - 2 — пиразинил) -3 - оксопропионат может быть получен воздействием этилацетата на 5-метил-2-этоксикарбонилпиразин в толуоле в присутствии этилата натрия при температуре, близкой к

80 С, в течение 4 ч.

5-Метил-2 - этоксикарбонилпиразнн получают действием 5-метил-2-карбоксипиразина на избыток этанола при температуре кипения с обратным холодильником в течение 13 ч в присутствии концентрированной серной кислоты.

Пример 6. К суспензии 182 г пентасульфнда фосфора в 1300 мл толуола, нагретой до температуры кипения с обратным холодильником, добавляют за 25 мин раствор 113,8 г этил-2-метил-3- (3-пиридазинил)3-оксопропионата в 500 мл толуола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч после окончания добавления. После охлаждения до 20 С, нераcTBopHMbIH продукт отфильтровывают, затем перемешивают в течение 45 мин при температуре, близкой к 20 С, со смесью

1500 мл хлороформа, 500 мл дистиллированной воды и 1000 мл 11 н. аммиака.

После отфильтровывания нерастворимого остатка, органическую фазу отделяют дека нтацией, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток промывают 500 мл диэтилового эфира, затем 250 мл хлористого метилена.

После перекристаллизации из 380 мл

1,2-дихлорэтана получают 4,86 r 4-метил-5(З-пиридазинил)-1,2-дитиол-Ç-тиона, плавящегося при 193 С.

Этил-2-метил-3-(З - пиридазинил) -3-оксопропионат получают путем добавления за

13 минут при температуре, близкой к 35 С, раствора 304 г этил-(3-пиридазинил)-карбоксилата и 204 r этилпропионата в 1000 мл безводного толуола к суспензии 192 r третбутилата натрия в 3000 мл безводного толуола. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 20 С, затем добавляют 3000 мл дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацпей и после подкисления 150 мл 12 н. соляной кислоты, ее промывают декантацией 1500 мл хлористого метилена, затем три раза 500 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 227,7 г этил-2-метил-3-(3-пиридазинил) -3-оксопропионата в виде масла красного цвета.

Пример 7. Следуя методике примера 6, но из 80 г этил-(3-пирпдазинил)-2й карбонилгексаноата и 106,5 пентасульфида фосфора, суспендированных в 1200 мл толуола, получают после перекристаллизацип из 10 мл этилацетата, 4 г 4-бутил-5-(3-пирпдазинил) -1,2-дитиол-З - тпона, плавящеip гося при 94 С.

Этил-(3 - пиридазинил)-2-карбоннлгексаноат получают из 114 г этпл-3-пиридазпнилкарбоксилата, 108 г этилгексаноата н

72 г трет-бутилата натрия, суспендпрован15 ных в 1500 мл безводного толуола. Таким образом получают 160 г этил- (3-пиридазинил) -2-карбонилгексаноата в виде масла коричневого цвета.

Пример 8. Следуя методике примера

6, но из 206 г этил-2-метил-3- (4-пирпдазинил)-3-оксопроппоната и 220 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 2060 мл толуола, получают после перекристаллизации из 120 мл ацетонитрила 5,15 г 4-метил5- (4-пир идазил) -1,2-дитиол-Ç-тиона, плавящегося при 146 — 150 С.

Этил-2-метил-3- (4-пиридазннпл) - 3-оксопропионат получают из 194 г этил-4-пиридазинилкарбоксилата, 130,5 r этилпропноната и 123 г трет-бутилата натрия, суспендированных в 3240 мл безводного толуола.

Таким образом получают 206 r этил-2-метил-3- (4 - пиридазинил) — 3-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.

Пример 9. Следуя методике приме ра 6, но из 1,7 г этил-3-(6-метил-3-ппрндазпнил) -2-метил - 3-оксопропноната и 2,55 г пентасульфида фосфора, суспендпрованны: в 34 мл толуола, получают после промывк по 3 мл диэтиловым эфиром 0,08 г 5-(6-ме тил-3-пиридазинил) - 4-метил-1.2-дитпол-Ç тиона, плавящегося при 168 С.

Этил-3-(6-метил - 3 - пиридазинпл) -2 - метил-3-оксопропионат может быть получен из 4,9 г этил-(6-метил-3-пирндазинпл)-карбоксилата, 10,5 г этилпропионата и 3,12 г трет-бутилата натрия, суспендированных в

49 мл трет-бутанола. Таким образом получают 0,6 г этпл-3-(5-метил-3-пнрпдазинил)2-метил-3 — оксопропионата в виде масла желтого цвета.

Этил- (6 - метил-3 - пиридазинил) - карбоксилат может быть получен путем кипячения с обратным холодильником в течение

17 ч суспензии 13,8 г (б-метил-3-пиридазинил)-карбоновой кислоты в 50 мл этанола, 50 мл 1,2-дихлорэтана и 10,6 г чистой метансульфокислоты. После охлаждения до

20 С к реакционной смеси добавляют

100 мл 10 /О-ного водного раствора карбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией и промывают трн раза по 70 мл хлористого метилена. Объединенные органические фракции промывают путем деканта65 ции 30 мл дистиллированной воды н высу683622 шйвают над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 14 г этил- (6-метил-3 - пиридазинил) — карбоксплата в виде масла желтого цвета. (6-Метил-3 - пиридазинил) - карбоновую кислоту получают путем кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч раствора 68,9 r 3-циано-6-метилпиридазина в смеси 865 мл дистиллированной воды, 290 мл 10 н. раствора едкого натра и

580 мл этанола. После охлаждения до

20 С к реакционной смеси добавляют

250 мл 12 н. соляной кислоты. После концентрирования досуха при пониженном давлении к полученному остатку добавляют 1400 мл этанола и суспензию перемешивают в течение 70 мин при 20 С. Нерастворимый продукт затем отфильтровывают и промывают три раза по 100 мл этанола.

Объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 70 г (6-метил-3-пиридазинил) -карбоновой кислоты, плавящейся при

174"С с разложением.

Пример 10. Суспензию 193 г этил-2этил-3- (3-пиридазинил) -3 - оксопропиопата и 231 г пентасульфида фосфора в 3000 мл толуола перемешивают в течение 15 мин при 20 С. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение

1 ч. После охлаждения до 20 С нерастворимый продукт отфильтровывают, затем перемешивают в течение 1,5 ч со смесью

3000 мл хлороформа, 1000 мл дистиллированной воды и 1000 мл i l н. аммиака. Водную фазу затем отделяют декантацией и промывают 500 мл хлороформа. Объединенные органические фракции высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в 250 мл хлористого метилена и фильтруют через

1600 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 6,8 см. Затем элюируют

7000 мл чистого хлористого метилена, потом 7000 мл смеси хлористый метилен— метанол (99,5: 0,5 по объему) . Эти элюаты отбрасывают. Элюируют 7000 мл хлористого метилена с метанолом (99:1 по объему) .

Соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и таким образом полученный остаток промывают последовательно 200 мл диэтилового эфира, затем 3 раза по 30 мл диизот1ропилового эфира. Получают после перекристаллизации из 500 мл метанола 7 г 4-этил-5-(3-пиридазинил) -1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при 130 С.

Этил-2-этил-3- (3 - пиридазинил) - 3-оксопропионат может быть получен из 201,7 г атил З-пиридазинилкарбоксилата, 153,9 г этилбутирата и 127 r трет-бутилата натрия, суспендированных в 2700 мл безводного толуола. Таким образом получают 215 г

30 )

l) 3

65 этил-2-этил-3 - (3-пиридазпнил)-3 - оксопропионата в виде масла зеленого цвета.

Пример 11. Следуя методике примера

10, но из 109,8 г этил-2-пропил-3-(3-пиридазинил) -3-оксопропионата и 124 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 1400 мл толуола, получают после перекристаллизации из 50 метанола 4,05 г 4-пропил-5-(3-пиридазинил) -1,2-дитпол-3 - тиона, пл авящегося при 77 С, затем при 103 С.

Этил - 2 - пропил - 3-(3 - пиридазипил)-3оксопр оп ион ат может быть получен из

101 г этил — 3 - пиридазинилкарбоксилата, 86,5 г этилвалерата и 63,7 r трет-бутилата натрия, суспендированпых в 1400 мл сухого толуола. Таким образом получают 133,4 г этил-2-пропил-3- (3 - ппридазинил) - 3-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.

Пример 12. Следуя методике примера 10, но из 58 г этил-3(6-диметиламино-3пиридазинил)-2-этил - 3-оксопропионата и

73 г пентасульфида фосфора, суспендированных в 1160 мл толуола, получают после перекристаллизации из 38 мл 1,2-дихлорэтана 5,7 г 5-(6- диметиламино-3-пиридазинил) -4-этил-1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при 160 С, затем 164 С.

Этил -3-(6 - диметиламино-3 — пиридазинпл)-2-этил-3-оксопропионат получают из

57 r этил-(6-диметиламино-3-пиридазинил)карбоксилата, 67,7 г этилбутирата и 56 г трет-бутилата натрия, суспендировапных в

1260 мл сухого толуола. Таким образом получают 58 г этил-3-(6 - диметиламино-3-пиридазинил)-2-этил-3-оксопропионата в виде масла коричневого цвета.

Пример 13. К суспензии 12,99 r пентасульфида фосфора в 115 мл толуола, »агретой до 110 С, добавляют за 15 мин раствор

9,8 г этил-3- (6-диметиламино-3 - пиридазинил)-2-метил-3-оксопропионата в 115 мл толуола. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 45 мин. После охлаждения до 20 С к реакционной смеси последовательно добавляют 230 мл дистиллированной воды, 230 мл уксусной кислоты и 230 мл хлороформа. После перемешивания этой смеси в течение 20 ч при 20 С дооавляют 50 мл диметилформамида и 300 г карбоната калия. Водную фазу отделяют декантацией и промывают три раза 100 мл хлороформа. Объединенные органические фазы высушивают пад сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 600 мл хлороформа и полученный в результате раствор фильтруют через

120 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 3,5 см. Элюируют 800 мл чистого хлороформа. Этот элюат отбрасывают.

Затем элюируют 700 мл чистого хлороформа и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 1,85 г 5-(6-диметилами683622

10 но-3-пиридазинил) -4 - метил - 1,2-дитиол-3тиона, плавящегося при 216 С.

Этил — 3-(6 - диметиламино - 3-пиридазинил)-2-метил-3-оксопропиопат получают пз

22,8 r этил-(6 — диметиламино-3 - пиридазинил)-карбоксилата, 11,93 r этилпропионата и 11,23 г трет-бутилата натрия, суспендпрованных в 400 мл сухого толуола. Таким образом получают 9,8 г этил-3- (6-димети.Iамино-3-пиридазинил) -2 - метил-3-оксопропиопата в виде масла коричневого цвета.

Этил- (6-диметиламино - 3-пиридазинил)карбоксилат получают путем нагревания при температуре около 70 С в течение 4,5 ч суспензии 52,7 г 3-пиано-6-диметиламппопиридазина в смеси 600 мл дистиллированной воды, 200 мл 10 н. раствора едкого патра и

400 мл этанола. После охлаждения до температуры около 20 С к реакционной смеси добавляют 200 мл хлористого метилена и выдерживают в течение 12 ч при 20 С. Водную фазу отделяют декаптацией, подкисляют 150 мл 12 н. соляной кислоты и выпаривают досуха при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку добавляют 360 мл этанола, 360 мл 1,2-дихлорэтана и 76 г чистой метансульфокислоты. Полученную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до 20 С нерастворимую часть отфильтровывают и промывают три раза по

20 мл хлористого метилена. К полученному таким образом фильтрату добавляют

720 мл водного насьпценцого раствора карбоната натрия. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием и промывают два раза 200 мл хлористого метилепа. Водную фазу отделяют декантацией и промывают два раза 100 мл хлористого метплена.

Объединенные органические фракции высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 50,81 r этил- (6 — диметиламино — 3 - пирпдазпнил)карбоксилата, плавящегося при 112 С.

3- Циано-6 - диметпламипопиридазин может быть получен путем нагреваниая прн

150 С в течение 10 мин суспензии 63,7 r

3 - иод-6- диметиламинопиридазина и 34,3 г цианистой меди в 380 мл диметилформамида. После охлаждения до 20 С реакционную смесь выливают в смесь 3000 мл дистиллированной воды, 700 мл хлористого метилена, 101 r бикарбоната аммония и

115 мл 11 «r. аммиака. После перемешивания в тече1не 10 мип при 20 С водную фазу отделяют декантацией и промывают топ раза 300 мл хчористого метилепа. Объединенные органи.!åñêèå фазы вь1сушиг>а|от пад сульфатом магния, фи.дьтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получа1от 30,5 г 3-циано-6диметиламинопиридаз.;.i, плавящийся при

150 С. 0

60 ьд

3-Иод-6-диметпламинопиридазин получают путем перемешивания при 20 С в течение 48 ч раствора 203,7 г 3,6-дииодпиридазина и 276 г диметпламина в 1500 мл метанола. После выпаривания досуха при пониженном давлении полученный остаток перемешивают з течение 15 мин с 1500 мл дистиллированной воды. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают два раза 200 мл дистиллированной воды. Таким образом получают 113,7 г 6-диметиламино-З-подпиридазина, плавя1цегося при

135 С.

Пример 15. Суспензию 3 г этил-2этил-3-(6- ппрролидино - З-пиридазинил)-3-. оксопропионата и 3,33 г пентасульфида фосфора в 50 мл толуола нагревают при

105 С в течение 1 ч. После охлаждения до

20 С твердый остаток отфильтровывают, затем перемешивают в течение 1 ч со 100 мл хлороформа, 50 мл 11 и. аммиака и 50 мл дистиллированной воды. Органическую фазу затем отделяют декантацией, и водную фазу промывают два раза по 25 мл хлороформа. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и фильтруют через 90 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 2,5 см.

Затем элюируют 300 мл хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют 300 мл смеси хлорпстый метилен — этплацетат (95 —:5 по объему). Этот элюат отбрасывают. Наконец, элюируют 650 мл смеси хлористый метнлен — этилацетат (95 —:5 по объему) . Соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток перемешивают в течение 5 мин с 15 мл диизопропилового эфира. После фильтрования н высушивания получают 0,5 r 4-этил-5-(6-пирролидино-3 — пиридазина) -1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при 190 С.

Этил-2-этил-3-(6 - пирролидино-3-пиридазинил)-3-оксопропионат получают из 5,3 г этил-(6-пирролидино-3 — пиридазинил)-карбоксилата, 5,6 г этилбутирата и 4,6 г третбутилата натрия, суспендированных в

125 мл сухого толуола. Таким образом получают 3 г этил-2-этил-3-(6-пирролидино-3пиридазинил)-3-оксопропионата в виде масла желтого цвета.

Этпл-(6 в пирролидино-3 — пирпдазинпл)карбоксилат получают путем нагревания прп 80 С в течение 5 ч суспензии 5,3 г

3-циано-6-пирролидинопиридазина в смеси

50 мл дистиллированной воды. 16.5 мл 10 н. раствора едкого натра и 50 мл этанола.

После охлаждения до 20 С к реакционной смссп добавляют 12,5 мл 12 и. соляной кпс,ro Äi. Полученный раствор выпаривают досуха при пониженцо:, давлении. К получен..ому таким образом остатку добавляют

683622

30 мл этанола 130 мл 1,2-дихлорэтана и

3,84 г чистой метансульфокислоты. Полученную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. После охлаждения до 20 С добавляют 200 мл хлористого метилена, 20 мл дистиллированной воды, 4 г бикарбоната натрия и 100 r сульфата магния. После фильтрования раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 5,4 r этил(6-пирролидино-3-пиридазинил) - карбоксилата, плавящегося при 134 С.

3-Циано-6-пирролидинопиридазин получают из 123 г 3-иод-6-пирролидиноппридазина и 60 г цианистой меди (II) суспендированных в 670 мл диметилформамида. Таким образом получают 59,2 г 3-циано-6-пирролидинопиридазина, плавящегося при 171—

172 С.

3-Иод - 6 — пирролидинопиридазин может быть получен из 164 г 3,6-диодпиридазина и 87,7 г пирролидина, суспендированных в

1000 мл метанола. Таким образом получают 137 r З-иод-6-пирролидинопиридазина, плавящегося при 148 — 150 С.

Пр имер 16. К суспензии 45,7 г пентасульфида фосфора в 457 мл толуола, нагретой до температуры около 80 С, добавляют за 15 мин раствор 42,8 г этил-2-хлор-3-(2пиразинил) -3-оксопропионата в 90 мл толуола. Реакционную смесь затем нагревают в течение 4,5 ч при температуре около

80 С, затем фильтруют при этой температуре. После охлаждения до 20 С, фильтрат промывают путем декантации три раза по

150 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до объема 200 мл. Получепный в результате раствор фильтруют через 400 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 2,5 см.

Элюируют 100 мл смеси хлористый метилен — циклогексан (9; 1 по объему). Этот элюат отбрасывают. Затем элюируют

1250 мл смеси хлористый метилен — циклогексан (9; 1 по объему) . Полученный элюат выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый остаток растворяют в 520 мл чистого хлористого метилена. Этот раствор перемешивают в течение 0,5 ч с растительной сажей и безводным сульфатом натрия.

После фильтрования, раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. После промывки полученного остатка 25 мл диизопропилового эфира и 10 мл сероуглерода, выделяют 1,04 г 4-хлор-5- (2-пиразинил) -1,2-дитиол-З-тиона, плавящегося при

212 С.

Этил-2-хлор-3- (2-пиразинил) -3 - оксопропионат может быть получстт путем добавления за 35 мин 61,2 г хлористого сульфурпла к раствору 78 г этил-3-(2-пиразинил)-3оксопропионата в 780 мл безводного хлористого метплена при 40 С. Смесь затем наI0

l5

-10 .т5

05 гревают при 40 С в течение 3,5 ч, затем ее охлаждают до 20 С. После этого к реакционной смеси добавляют 500 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение

0,5 ч при температуре около 20 С. Органическую фазу затем отделяют декантацией, промывают 250 мл дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении, получают 77,7 г этил-2-хлор-3- (2-пиразпнил) -3 - оксопропионата в виде масла желтого цвета.

Пример 17. Суспензию 80 г пентасульфида фосфора в 1200 мл ксилола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем за 2 мин добавляют раствор 50 г этил-2-метил-3-оксо-3-(4-пиримидинил)-пропионата в 200 мл ксилола.

Кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин, затем выпаривают досуха растворитель при пониженттом давлении (20 мм рт. ст.), потом остаток обрабатывают

1300 мл хлористого метнлепа и 800 мл 5 и. водного раствора аммиака. Водную фазу декантируют и промывают 3 раза 400 мл хлористого метилена. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют через

1200 г силикагеля, содержащихся в колонне диаметром 8,5 см. Элюируют затем

11900 мл чистого хлористого метилена.

Элюат отбрасывают. Затем элюируют

15 300 мл чистого хлористого метилена. Iloлученный элюат выпаривают. После промывки полученного остатка 80 мл диизопропплового эфира, затем перекристаллизапии из 500 мл этанола, получают 3,3 r 4-метил-5-(4 - пиримидинил)-1,2 - дитпол-3-тиона, плавящегося при 167 С.

Этил-2-метил - 3-оксо-3-(4-пиримидинил)пропионат может быть получен путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником суспензпи 50 г гидрида натрия (50 -ной в минеральном масле) в

125 мл 1,2-диметоксиэтана, затем добавления 80 мл раствора 69 г метил-4-пиримидинкарбоксилата и 51 г этилпропиопата в

500 мл 1,2-димстоксиэтана. Когда бурная реакция заканчивается, в течение 6 мин добавляют остальной раствор. Кипятят с обратным холодильником еще 15 минут до окончания выделения газов. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Полученный остаток обрабатывают

500 мл ледяной воды и 1500 мл диизопропилового .эфира. Водную фазу подкисляют (рН 4), затем экстрагируют 3000 мл диэтилового эфира. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют тт выпаривают досуха. Таким образо;; по-утают 50 г этил-2-метил-3-оксо3- (4-пиримидинил) -пропионата в виде масла цвета меда.

П р и м с р 18. Следуя методике примера 16, но из 64 r пентасульфида фосфора в

683622

1000 мл ксилола н 55,7 г этил-2-эти.1-3-оксо(4-пиримндннпл)-проппоната в 250 мл ксилола, получают 1,5 г 4-этнл-5-(4-ппрпмндпнил) -1,2-дитиол-З-тнопа, плавящегося прн

100 †1 С.

Этил-2-этил-3 - оксо-3-(4 - пиримпдпнпл)пропионат получают из 30,8 г гидрпда натрия (50%-раствора в минеральном масле) в 75 мл 1,2-диметоксиэтана, 44 г этил-4-пиримидинкарбоксилата и 42,2 г этилбутирата в 300 мл 1,2-диметоксиэтана. Таким образом получают 30 г этил-2-этил-3-оксо-3(4-пиримидинил)-пропионата в виде масла.

Пример 19. Следуя методике примера 16 но из 28 г пентасульфида фосфора в 400 мл ксилола и 24 г эти.1-3-(5-бром-4пиримидинил) - 2-метил - 3-оксопропионата в 100 мл ксилола, получают 4,5 г продукта, который перекристаллизуют из 115 мл изопропанола. Таким образом получают 1,8 г

5- (5-бром-4-пиримидинил) -4 - метил-1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося прп 122 С.

Этил-3- (5-бром - 4 - пиримидишгл) -2 — метил-3-оксопропионат получают пз 18,9 г гидрида натрия (50%-ного в минеральном масле) в 50 мл 1,2-диметокспэтана, 45,6 г этил-5 - бром-4 - пиримидинкарбоксилата п

19,8 r этилпропионата в 40 мл 1,2-днметокспэтана. Таким образом получают 24 г этил-3-(5-бром-4-пиримидинил) - 2-метил-3оксопропионата в виде масла.

Этил - 5 — бром-4 - пирпмидинкарбокснлат получают путем добав1сння 45,6 г 5-ором4-пирпмндинкарбоповой кислоты к 450 мл хлористого тпонила и 0,5 мл днметцлформамида. Постепенно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, которую поддерживают вплоть до прекращения выделения газов, Затем концентрируют досуха при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают 100 мл хлористого метилена, затем после охлаждения в ледяной бане, 315 мл этапола. Перемешивают в течение 1,5 ч при температуре около 20"С, затем кипятят в течение 30 минут с обратным холодильником. Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 200 мл водного

8% -ного раствора бикарбоната натрия и

1500 мл дпэтилового эфира. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают

31 г этил-5-бром-4-пирпмпдинкарбоксплата т. кип. 87 — 90 С/0.15 мм рт. ст.).

5-Бром-4 - ппрпмидинкарбонов ю кислоту получают нагреванием при 45"-С cycIIeII1II»

416 г формампдпнацетата в 1800 мл этанола, и очновременным добав1еннем раствора этплата натрия, полученного нз 138 г натрия л 3000 мл этацола и, растгора 516 г мукобромистой кислоты в 900 мл этанола.

Добавление осуществляют в течение 2 ч при поддерживании температуры 45 — 50 С.

Реакционную смесь выдерживают при этой

5 о

l5

25 зо

"5 ю .l5

0О

05 температуре 1,5 ч. Полученный раствор выпариьают досуха прн поннжeIIIIo I давлении (20 мм рт. ст.) . Остаток обрабатывают

1000 мл (ледяной) охлажденной воды и

20 r растительной сажи. После фильтрования раствор промывают 4000 мл этплацетата. Водную фазу дскантируют и подкнсляют 500 мл 12 и, соляной кислоты. Отфильтровывают от осадка и фильтрат экстрагпруют 10 л этнлацетата. Органический слой декантнруют и фильтруют через 1000 r cIIликагеля. Затем элюируют 5 л этанола. Полученный элюат выпаривают досуха прн пониженном давлении. После обработки остатка 250 мл дпэтплового эфира получают 74 г 5-бром - 4 - пирнмндннкарбоновой кислоты, плавящейся прп 200 С с разложением.

П р н м е р 20. Следуя методике примера 16, но нз 13,8 г пентасульфида фосфора в 300 мл ксилола и 10,3 г этил-2-метил-3(5 - метнлтпо-4 - rrIIpIIIIII<»»II.1) -3 - оксопропионата в 100 мл кснлола, получают 1,8 г

4-метил-5- (5 - метилтно - 4 - II»pIIIIIIaIIIIII,1)1,2-дптпол-З-тпона, плавящегося прп 89—

90 С после перекрпсталлнзацпи нз метилциклогексана.

Этил-2-метил — 3- (5 - метплтно-4 — пнрнмнднннл)-3-оксопропнонат получают из 9,9 г гндрнда натрия (50% -ного раствора в минеральном масле) в 40 м 1 1.2-днметокспэтана, 11,7 г этплпропноната 18,7 г этнл-5метнлтно - 4 - пиримндннкарбоксплата в

160 мл 1,2-днметокспэтана. Таким образом получают 19,5 г этил-2-метил-3- (5-метилTIIo-4 - ппрпмпдпннл) -3 - оксопроппоната в виде масла.

Этнл-5-метплтно — 4-пнримидпнкарбоксплат получают кипячением с обратным холодильником в течение 20 часов раствора

3,4 г 5-бром-4-пнрнмидннкарбоновой кислоты в 34 м1 этанола и 7,4 г эфпрата трехфторпстого бора. К остатку после концентрирования досуха прн пониженном давлении (20 мм рт. ст.) добавляют 50 мл хлористого метнлена и нейтра1пзуют добавлением 8,(1-ного водного раствора бнкарбоната натрия. Водную фазу декантнруют и экстрагнруют 50 мл хлористого метплена.

Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают прп пониженном давлении. Таким образом получают 3,7 г эти I-5-метнлтно-4ппрпмндинкарбоксплата, плавящегося IIpII

99 — 100 С.

5 - Метилтно — 4 — пнрнмн11пкарбонолу1о кислоту по.1учают кипячением с обратным холодильником л течение 4.5 ч 4,1 г 5-бром4-ппрпмндш карбл1 олой кислотьц 2,43 г мстплата натрия н 2.16 г метилмеркаптана в

30 мл этанола. Ос;;:.òок после выпаривания

ДОСУХа ПРП ГО. И сл1 О..I Дав,1ЕНИИ ПОЛУЧЕНно"0 раствора р-стгоряют в 20 мл воды и подкнсляют 12 н. co :ÿ0îé кислоты до рН 1.

Образовавшийся осадок отфильтровывают

683622

16 и промывают 15 мл vñäû. Таким образом получают 2,8 г 5-метгллтио4-пнримидппкарбоновой кислоты, плавящейся при 270"С с разложением.

Пример 21. Следу» методике примера 16, но пз 6,4 г пспracy,tüôèäa фосфора в 100 мл ксилола и 4 г этпл-2-мстил-3-оксо3-(5-ппрнмиднннл)-проппоната в 20 мл ксилола, получают 1,79 г 4-метил-5- (5-пиримидинил) -1,2-дитиол-З-тпона, плазящегося при

184 С.

Этил-2-метил-3-оксо - 3-(5-ппримиди)— пропионат получают из 9,6 г гидрида натрия (50 /о-ного в минеральном масле), 15,2 г этил-5-пирпмпдпнкарбоксплата и

10,2 г этилпропиопата. Таким образом получают 4 r этил-2-метил-3-оксо-3- (5-пиримидинил) -пропионата в виде масла.

Пример 22. Следуют методике примера 16, но исходят из 49,3 пентасульфида фосфора в 750 мл ксилола и 33 г этил-2-этилоксо - 3 — (5 - пиримидинил) - пропионата в

200 мл ксилола. После фильтрования через силикагель и перекрпсталлпзации из ацетона получают 8,4 г 4-этпл-5- (5-пиримидпнил) -1,2-дитиол-3-тиона, плавящегося при

150 — 151 С.

Этил-2-этил-3 - оксо-3-(5- пиримидинил)пропионат может быть получен пз 49,5 г гидрида натрия (50О/о-fIQIo раствора в минеральном масле) в 125 мл 1,2-диметокспэтана, 71,4 г этил-5-пирпмпдинкарбоксилата и 60 г этнлбутирата в 500 мл 1,2-диметоксиэтана. Таким образом получают 40,2 г этил-2-этил-3-оксо - 3- (5-пириглидинил) -пропионата в виде масла.

Пример 23. Следуют методике примера 16, но исходят из 15,2 г этпл-3-(6-диметиламино-4-пиримидинил) -2 - метил-3-оксопроппоната в 95 мл толуола и 20,6 г пентасульфида фосфора в 290 мл толуо;а. После нагревания, экстракции и фильтрации метпленхлорпдпого раствора через 125 г силпкагеля получают 580 мг продукта, который перекристаллизуют из 40 мл метилциклогексана. Таким образом получают 250 мг

5-(6-диметиламино - 4-пиримидинил) - 4-глетил-1,2-дитпол-3 - тиона, плавящегося прн

137 С.

Этил-3-(6 - диметпламино - 4-пиримидннил) - 2 - метил-3 - оксопропионат получают следующим образом.

К суспензии 9,6 г гидрида натрия (50О/о-ного раствора в минеральном масле) в 25 см 1,2-диметоксиэтана добавляют раствор 19,5 г 6-диметилампшо-4-этокспкароонилпнрпмпди»a и 11,2 г этилпропионата в

75 см" 1,2-диметоксиэтана при температуре кипения с обратным хО. îä1ïüíè: огл. Продолжают кипячение с ооратным холодильникомм еще в течение 30 i:ин. Р "ñ-в< рн "е..н. выпаривают, затем ос «ток обрабатывают

350 мл диэтилового эА:>ра в 70 мл 4 н. соляной кислоты. ъ.:,:с,".i.::(Tal и:: экстпагируют еще водную фазу 450 мл дпэтилового

:10

Ýý

05 эфира. Объединенные органические фазы промывают 120 мл 8О/о раствора бикарбоната натрия. Высушивают над безводным су;:ьфа-.ом магния, фильтругот, концентрируют досуха при пониженном давлении. 1 аким образом получают 15,2 г этпл-3-(6-диметнламино - 4 — пирпмидпнил) - 2 - метил-3оксопроппоната.

6-Дпметглламино-4 - этокспкарбонилпиримиднн получают следующим образом.

К 73,6 r 4-карбокси-6-диметиламинопиримидипу добавляют 740 мл хлористого тионила, затем постепенно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Кипячение с обратным холодильником продолжают еще в течение 1,5 ч. После выпаривания летучих частей, остаток оорабатывают 560 мл хлористого метилена. Охлагкдают па ледяной бане и добавляют

1250 мл этанола. Затем отгоняют летучие части и остаток обрабатглвают 600 мл этилацетата. После это о добавляют 60 мл

8О/о-ного раствора бикарбоната натрия, затем порошкообразный бикарбонат натрия вплоть до достижения рН 6.

Декантируют и промывают водный слой

1500 мл этилацетата. Органические фазы сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при поп.гженном давлении. Полученный остаток растворяют в 400 мл хлористого метилена и фильтруют через 450 г силикагеля. Элюируют затем 12 л хлористого метилена.

Элюаты концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 75,5 г

6-диметиламино-4 - этоксикарбонилпиримидпш, плавящийся при 40 — 42 С.

4- Карбокси-6 - дпметиламинопиримидин может быть получен следующим образом.

К 93,6 г 4-карбокси-6-хлорпиримидина добавляют 2000 мл водного 40О/о раствора диметиламина. Выдерживают в течение

3 дней, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл воды. Подщелачивают до рН 8 — 9 добавлением порошкообразного бикарбоната натрия. Раствор экстрагируют 1000 мл диизопропилового эфира. Водную фазу подкисляют 12 и. соляной кислотой до рН 2 — 3.

Осадок отфильтровывают, промывают

30 см ледяной (охлажденной) в