Способ получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-( - метилкарбамата) или кристаллической модификации
Патент 697051
Авторы
Способ получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-( - метилкарбамата) или кристаллической модификации
Иллюстрации
Реферат
! ! ,:..: .1.<..
C о -ес-: .. . т-. к
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социал истичесних
Респуб (6() Дополнительный к патенту (Я) И. Кл.
С 07 0 213/30
С 07 Г 213/36 (22) Зайвлено29.1277 (2() 2446201/
/255995?/23 — 04 (23) Приоритет240177(З2) 24,01.76
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (8 () R 1-584 (}З) ВНР
ОпУбликовано 05.11.79. Бюллетень Ж 41 (М ))I 547.821. .?.07
Лата опубликования oHIHcBBBB 05.1179 088. 8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Магда Шпрунг, Йожеф Тот, Мате Коватшитш, Кальман Строкай, Тамаш Сен, Каталин Гергеньи, Анн — Боор„
Липла Форгач, Юдит Саба и Анна Крузич (ВНР)
Иностранная фирма Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (ВНР) PI) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИОКСИМЕТИЛПИРИДИН-БИС— †(K-МЕТИЛКАРБАМАТА) В КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ
3„ИЛИ 3
Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(1Г-метилкарбамата) в кристаллической модификации g или 3"g, при- 5 меняющегося для лечения сосу)чистых заболеваний.
Известен способ получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(тГ-метилкарбамата) путем взаимодействия 2,6-диокси- ® метилпиридина с метилизоцианатом в присутствии третичного амина в среде органического растворителя, обычно. бензола, толуола или ацетонитрила„ с последующей отгонкой растворителя (1).>5
Известен способ выделения 2,6-диоксиметил-бис-(K-метилкарбамата) путем перекристаллизации сырого продукта иэ метанола (1).
Однако при перекристаллизации из метанола образуется целевой продукт в кристаллической модификации Р который не может быть непосредственно таблетирован.
Цель изобретения — получение 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(_#_-метилкарбамата) в кристаллической модификации 7}1 или Э, которые могут быть таблетированы беэ предварительной обработки.
Поставленная цель доститаыся там, сто 2, 6-диоксиметил-бис- (K-метилкар ;<-:. 1ат); перекристаллизованный. иэ воды или метанола, подвергают перекристаллизации иэ 4-6-кратного избытка смеси метанола или этанола и воды, взятых в соотношении 1: 1-2 соответственно, с получением целевого продукта в моцификации gz, которнй выделяют или высушивают при 50-100С C и получают целевой продукт в модификации
2, 6-диоксиметилпиридин-бнс- (N-метилкарбамат), полученный известным способом (1) и перекристаллизованный иэ метанола, является рыхлым, порошкообразным веществом с небольшим объемным весом, что затрудняет его таблетирование. В связи с этим вначале необходимо гранулированне. Исходное вещество гомогениэируют в присутствии наполнителей и адгеэивов, увлажняют и перемешивают. Затем тестообраэную массу гранулируют и высушивают, Высушенный материал регранулируют, перемешивают с веществами, необходимыми для таблетирования, и таблетируют, При перекристаллизации 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(N-метилкарбамата) 1 г I рп :"алло а л (-, 2 из 1--!> (
(2! Пг((7"Г). ("(=7-; —:, ла или етанола и но/ы н .:ООJ,QI)I
1 1 -„) ПОС Г г ")BК Л((Н =;..-.; ст ((Р—,;, ПРОДУКта; РИ 50-10(г (" ПО)1,/Ча.
К -,ТОР;,.тЛ вЂ”,;,C 1;-—.: (-; — Г;тгт=(г-!» .. :==., ) „, Н
Н С П О()(О Г ) т С Г B (T BTМ:» ЕД Е (! =, (>:,! таблет (GQB ан "епосре ": > i) е): (T (.е.
}»Ул}(РО})11}11 :и I.PH;тГО).1 н.: кристаллиаац(- ;} >з;з а-к
1.)ЕРЕКРЦ< "(а;(Лгf,)2(J)f}1 )с а >Г>} .) Г.->, ПРИ;-)CP>BÊP(.(ñòàJ>Ë)»32 .,И -! (т:: (-.:
СПИР r2;:»:П(-)ДЫ, СОС i Р.:
О > „«)И Ч 2 Е т C .i G ") >г (< с 3 с- H i -1 т О„-(}/= eff прод„.. кс 1j "»1:.
РЕГ<; ))e((НОXÃO . 26.>-Е- 11 .: >»21:г)Н с. .,(--ДИОКСИ ((77 ><.f;(> ->г тилк арба(,)Г)т,! («(Ожет .:,- :. о -, )ТРЕК )
(»1< - >! рО) ()г Кт П «>Ой.(;7 T < Н! .- . . - i .т-: = т>рp, .— (ep«,}<т) „-Г т ."rl)"гт ;--i >.,.
При Обрс>б> ГГ "" i cp С>Г, " ." г)
Г«»Н(г f TTC>O»»}7 КОП ". ;2:. )Е )(- . "Н) - Р"
Кли )На)т >>«>!(с Л r,оп) >! г !..> . > (>
Ис(,- (Нт, «е| ", г-
Л О)«>7 (Н 11 Е г-. C (> п T>r ).,2,,,(Огс(ЛЕНИ Е . )От(>>" (OC
ОГ17 Ит1(2С><1» "> :, ар«антс>т г >- - 1-;,т>,—.:- г ->.—,-,, ) Гол псг ->. !,".. i H ) б — "
П .:. г О .;.,, Гр!< -"-, . ..«(>)т(,--;,=; -!тr т, ПИОс) НООПТ -. .<(ЕГ (<ИС
1 (OOIrу1-:Т -,г(О .(ir(>
; "г <: ????h tr -t;r")
(С.-*.
30 ) ны>i. и, (. „4.),. )l
:(<3(.)т)"ЕН(-; боЛЬ((10;=.;, Ь =B2) атт"..— ()),) с,,)>>(<» т, апи и O I I )» --ЕСс .-,. -..;: --";. >»е )el) н>п" -cf }(г) )<
«)г «;., » 1, . r Н, г) „6.-ДИС!.. — >(,р.:,:(н-б«с- (-(1-.. v;(кар(.)(-!(иа- à) ! ((» 2H >да 1)J(1-1 .=: 7 «ПHOJiа И ВО
< -О-.> ПС>НГ= и -И ..; );)OJ(ryr.}2(<;7 ПРО—
-, И;- —;:. —; T! г «С т< Q é;,;!j -,< (» ((> 1» 1<; ) ()» Î
>Ги: .: .(< ")С -l ОГ! ГИЧЕ КИ«Е CBQ>»
Г 7:! -O) 1< }! О.— глО)-И <() ли а(ИР г«, ОТ Г >. (-)рОт»у((т>О}) Н („(ОП),—
> i-(> (> >Г) tr QBPСНн,.> „KJT,=.(/1
" . Г. : Г, У-(Е- .:1 Я (.:) — ) 9,.. I" 1 -)Е СИИ И К ,Но>.;Ног-. ПГ>-, ЛО):-,-((НИC (}QT CJ}ВГ >! =(гос.. (т = (r . (78;! „3 О Н(бГ, i ..<:!, ) > Г .- 1-.::=.: и )> )1- =»ИП И<=, Н "»ттг . . <7 j:: c??jb(qp2 !"???? .."-??????-(??,> ОГРарг) =..""Сог e)}HHB(ii >(с — O, ") 1>r)>>(. .Гс . )i<0 )1()>! )! е Г::.3(>7((1>» <1 Q f пельны(= ))- р )Г—
; ПГ,—,,> Q((7>)<У; )) QJ!H >)ГГ> . П (70< Т >7;. H C: BO (" . (О l ",к "н "."ОГ(и <т) 1)< с>7>(л
r р:=. =->.) — > зд(! Гг Обрс:3 >гет:;=. прОД г кт B
>К-.-П-, (К! «2>1 т",: ., КОТОРЫ= : "- Q;-::O НЕПОС-, =. П <- ..:, ?? ????” - ??. ?? .- 2 ?? r i e ?? }1 ?? }) ?? ??, (?? (??>(, »т»Г» 1(т»НГ Кпт lgi агт CYPr К
С: 1-1«Г .,::РИ:<Õ(- ННΠ— СИ(с«: ЕТРИЧ С(" <. (у (Ы ИНОК Br Q(»r}НЫЕ И/(И C(CI— —; >...-f(1«;г-, > г»-:.>T(аттИ Ti
>» П==:)D(r.3D2 = - .ЫЕ НЕ Г>РОС),! » л "\((| 1>т>ОИ—
>"
1 —. > (о -,. е(»п(ерагу-ы плане:::.-.. Bo:pà:<.-..1 чески с l 2oèëüнО, - с - — = —, а ). >, —,.QJ-,(/ f e}T> 1. Е НРТ» И с)>>«Ерс("(г< ::o:,с ких лучей.
69! 7!3:-5. "" мод!!" irк !: адH R КОК т 3JI !сн
A! т=
Р, !
М !!! 100
4,45-4,5-8
4,18
3,-95
3,85
3,73
3.58
80
5г, 30
3,38 о0
2,96
+ Осказк =-- я структур:-...
П р и M е р 1. 100 г 2, б-дксксиметилпиридина-бис- (V -метилкарбамата) в модификации o ., нерекрис-.;=.лизовакного из воды н непригодкaãñ ля непосредственного таблетирс ак:;.я, растворяют в смеси 200 мл метанола
200 мл воды, оставляют охлажда-.ься при медленном и!еремешивакии. Когда температура раствора дости -ает 35 С, его охлаждают извне до 0 — 5 :, выдерживают при О-5 С в течение 8 -. бе-. перемешивания, продукт отфил=.:::с. =:,.=вают и высувплвают при 50 †1 С. Получают 96,2 г (96,2%) продукта н модификации ) который может быть непосредственно таблетировак,. †.пл. 134—
137 С. Чистота 99,5Ь.
П с и м е р 2. 80 г 2,6 — диокснметилпиридин-бис-(K-метилкарбама †; ) в модификации Р, перекристаллизсвакного из метанола и непригодного для непосредственного таблетиронакия, перекристаллизовывают из 320 мл смеси метанола и воды в соотноше-.ки 1:1.
Получают 77,4 г (96,8Ъ) продукта,который может быть непосредственно таблетирсван, т.пл. 134-136 С. Чистота
99,3%.
Пример 3. 100 г чистого
2,6-диоксиметилпиридин-бис-(N -метилкарбамата) и модификации сС, перекристаллизованного иэ воды, растворяют в смеси 200 мл этакола и 400 мл воды, охлаждают при медленном неремешивакии, далее поступают как н примере 1. Получают 97 г (97"") продукта в модификации,который может быть
2 непосредственно каблетировак.
Т.пл. 134-136ОC. Чистота 99,5=..
Пример 4. 45 r 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(N-Måòèëêàðáàìàòà) в модификации Р перекристаллизованного иэ метанола перекристаллизовывают из смеси 270 г этансла к ноды в =.остксхе!;и . 1:),5. Получают 43 7 г ,, o 7Ú, кепосре1-.ственко таблетируемого
25 ---:. ç--:ук-,à-,r. т. пл:. 134-136 C Чистота б бо. р и м е р 5. Смесь 10 Г ?,6-„-„« :-ксн.. с::è —.;;,,!„è1?ê -.rèн-бис- (ГГ-Метилкарбамата) н иодк икацни a и 10 г
=!) того же не!лестна н модификации Р pa=т-воряют =. 80 мл смеси метанола и нодь з соотношении 1: .. Далее посту— т ак " г римере 1 Пскучают —; 9- 3 г (96 г:. . кепосредстненнo таблетн, - емо —, с 2,. 6-диоксиметилпиридин—
-бис-,1 — метнлкарбамата), т. пл. 134 36 СС. Чистота 99,5Ъ.
Пример 6. 50 г 2,6-диокси-; етилп!иридик-гидрохлорида суспен,г,:..р †:; — в 400 мл ацетснитрила, по » ка;!.<:: дабавля-ст 50 мл триэтиламина и 50 мл метнлизоцианата, перемешиО ют 1 ч —.:ри 20 — 30 С„в течение
1 ч нагрев== т до температуры кипения
45 и кипятят 3 ч, Выпаривают в вакууме досуха, остаток (100 г) перекристаллизовывают из ?00 мл воды и высушивают при 50 C
Полученные 80 г 2,6 — дигидроксиметилпиридин-бис- (N-метилкарбамата) растворяют в смеси 160 мл метанола и 320 мл воды при кипении. В случае неоГ>ходимости растнср осветляют и фильтруют. Дают раствору охладиться до 40" C затем охлаждают водой и
55 ледяной водой до 0-5 С и перемешивают 3 ч при этой температуре. Кристаллы отфильтровывают, высушивают нрн 50 — 55 С к получают 75 г продукта„т.пл, 134 — 136 С. Чистота 99, ЗЪ6П В!э всех примерах чистоту целевого продукта определяют по данным
У<Ь- спек тро с к опии . формула изобретения
Способ получения 2, 6-диоксиметилпириднк-бис- (N-ìåòèëêàðáàìàòà) в кристаллической модификации g или Д; отличающийся тем, что 2, б-диоксиметилпиридин-бис- (N-метилк арб амат ), лерекрист алли з ов анный иэ воды или метанола, подвергают перекристаллиэации иэ 4-б-кратного избытка смеси метанола или этанола и воды при их соотношении 1:1-2 соoTHåтственно с полуумением целевого продукта в модификации „, который выделяют при высушивают при 50 †1 C и получают продукт в модификации Х2, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Франции 9 1396624, кл, A 61 Кр Опубликь 1965
Составитель Е. Уткина
Те :ред 1Ч.Келемеш Корректор Г, Решетник
Тираж 513 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035L Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5
Редактор Т. Шарганова
Заказ 6610/60
Филиал ППП Патент, I Ужгород, ул. Проектная,4