Способ получения 4-сульфаниламидо -6-метоксипиримидина

Способ получения 4-сульфаниламидо -6-метоксипиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИC .::,é

ИЗОБРЕ ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

:"(<»6975 I О (61) Дополнительное к авт. саид-ву

51)М К,2 (22) Заявлено 05.12.77 (21) 2549828/23-04

С 07 D 239/44 с присоединением заявки йо (23) Приоритет 18. 01. 77

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547,853. .3.07 (088.8) Опубликовано 15.1 179 Бюллетень М2 42

Дата опубликования описания 15.1 1.79 (72) Авторы

ИЗОбрЕтЕНИя E.A.Càâåëüåâ, В.и.фокина и 3.A.Håêðàñîâà (71) Заявитель

Новокузнецкий научно-исследовательский химикофармацевтический институт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-СУЛЬФАНИЛАМИДО-б-МЕТОКСИПИРИМИДИНА

Изобретение относится к способу получения сульфаниламидного препарата, используемого в химиотерапии бактериальных инфекций — 4-сульфаниламидо-б-метоксипиримидина (сульфамонометоксина).

Известен способ получения указанного препарата конденсацией 4-амино-6-метоксипиримидина с п-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом в среде пиридина, образующийся 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримиди выделяют из реакционной массы и омыляют в водном растворе щелочи с последующим осаждением 4-сульфанил-амидо-б-метоксипиримидийа. Выход технического продукта с т.пл. 192193 составляет 90,5-91Ъ на 4-амино-б-метоксипиримидин (1), Полученный технический сульфамонометоксин можно очистить переосаждением через натриевую соль и получить чистый продукт с т.пл ° 204,52;6 с выходом 79% на технический сульфамонометоксин.

Недостатком известного способа является невысокий вы>сод целевого продукта и сложность технологического процесса, заключающаяся в том, что из реакционной массы необходимо выделять образующийся 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидин.

Кроме того„ существенными недостатками известного способа являются загрязнение окружающей среды и загазованность рабочих мест пиридином, обусловленные испарением указанного растворителя в процессе выгрузки и загрузки пасты 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина и

его потерями с промывными водами пасты.

Целью настоящего. изобретения является упрощение технологии процесса °

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 4-сульфаниламидо-б-метоксипиримидина, заключающимся во взаимодействии

4-амино-б-метоксипиримидина с п-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом в среде пиридина с последующим омылением образующегося 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина водным раствором щелочи, добавляемым непосредственно в продукт взаимодействия в таком количестве, чтобы полученная водно-пиридиновая смесь содержала 10-20% пиридина.

69 510

Изобретение oT/IH чаетсR o I и 3 вест— ного технического решения тем, что водный раствор щелочи добавляют непосредственно в продукт взаимодействия в таком количестне, чтобы полученная воднопиридиноная смесь содер- 5 жала 10;20 Ъ пи риди на.

Проведение реакции омыления в указанной среде исключает гидролиз ,целевого продукта. Для получения водно-пиридинового растнора используется пиридин, содержащийся в реакционной массе после конденсации и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида с 4-амино-б-метоксипиримидином, для чего к реакционной массе после концентрации без выделения из нее

4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина добавл-IeTcя расчетное количество водного раствора щелочи.

При этом, наряду с повышением выхода достигается упрощение технологического процесса и исключение. загазованности рабочих мест пиридином за счет ликвидации операций фильтрации, выгрузки и загрузки 4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина.

4-Сульфаниламидо-6-метоксипири— мидин (сульфамонометоксин) получают конденсацией и-карбометоксиаминобен— золсульфохлорида с 4-амино-6-метоксипиримидином н среде пиридина, омыле- :. ) нием образовавшегося 4-карбометокси— сульфаниламидо-б-метоксипиримидина при добавлении к реакционной массе водного раствора щелочи в количестве, обеспечивающем 10-20% пиридина в 35 водно-пиридиновом растворителе, отгонкой водно-пиридинового азеотропа с последующим выделением технического сульфамонометоксина при добавлении кислоты до р (= 5,5-6,0 и очисткой технического продукта переосажлением из водного раствора щелочи.

Пример 1. Получение 4-сульфа ниламидо-б -меток си пи ри миди н а (сульфамонометоксина) .

В колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником загружают 66 г безводного пиридина и 17,0 г 98,4Ъ (16,75 г в пересчете на 100% или 0,135 r-моль) 4-амино-б-метоксипиримидина. Пссле 30 минутного перемешивания при 35 — 40 и охлаждения массы до 8-10 небольшими порциями в течение 40 мин н колбу добавляют 42,5 r (0,170 г-моль) сухого перекристаллизованного и †карбометоксиаминобензолсульфохлорида.

Во нремя загрузки температура не должна подниматься выше 10 . Содержимое колбы постепенно нагревают до Я)

50-55 и при этой температуре выдерживают 3 час. Затеи в колбу добавляют 300-600 r 8-12Ъ раствора гидрооки— си натрия. При этом в образовавшемся растворе н состав растворителя входиr ) О â€”;?0s пиридина и 80-901 воды.

Раствор нагревают до 88-90 и при этой температуре н течение 1 час осуществляется омыление 4-карбометоксисульфаниламидо-6-метоксипиримидина. окончание процесса омыления определяется по отсутствию осадка при добавлении к пробе реакционной массы избытка 10% серной кислоты, Обратный холодильник переключают на прямой и при остаточном давлении

0,3-0,4 атм и температуре в парах

72-740 отгоняют 200 мл водно-пиридиноной смеси, содержащей ЗЗЪ пиридина.

Иэ отгона высаливанием и ректифика цией регенерируется 64,9 г сухого пиридина, что составляет 98,5% от загруженного на конденсацию. К раствору после отгонки водно-пиридиновой смеси и нейтрализации избытка щелочи до рН 9,0-9,5 10Ъ-ным раствором соляной кислоты добанляют 3 г активированного угля, содержимое колбы перемешивают в течение 15 мин при 70 и Фильтруют через воронку

Ьюхнера. Из фильтрата добавлением

85 мл 10%-ной соляной кислоты до

pe{ 5,8-6,0 выделяют сульфамонометоксин. Осадок отфильтровывают и промывают 100 мл ноды.

Полученный технический сульфамонометоксин растворяют в 310 мл

i 5% раствора едкого натра, раствор обесцвечивают 3 г активированного угля, фильтруют и из фильтрата при

60-70 50,4 мл 10% соляной кислоты до pI(5,8-6,0, выде— ляют в осадок очищенный сульфамонометоксин. осадок отфильтровывают, промывают 100 мл дистиллированной воды и сушат под вакуумом при 60—

70 . Получается 31,5 r чистого, белого сульфамонометоксина, содержащего 99,9Ъ основного вещества, с т.пл. 205-206 . Выход целевого продукта составляет 84,0Ъ от теорети— ческого, считая на 4-амино-6-меток— си пириди на .

Формула изобретения

Способ получения 4-сульфаниламидо-б-метоксипиримидина, нключающий взаимодействие 4-амино-б-метокси— пиримидина с и-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом в среде пиридина и последующее омыление образующегося

4-карбометоксисульфаниламидо-б-метоксипиримидина водным раствором щелочи и выделения целевого продукта иэ реакционной среды, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, водный раствор щелочи вводят непосредственНО В ПРОДУ. <т и заимодейс Г ВИ Я 4 — е>ми IIO—

697 >10

Составитель Т. Раевская

Техред Q. Андрейко Корректор М ° Пожо

Редактор i>. Колесникова

3аказ 7257/22 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета CCCP по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

-6-метоксипиримидина с и-карбометоксиаминобенэолсуль4охлоридом в таком количестве, чтобы полученная воднопиридиновая смесь содержала 10-20Ъ пиридина.

Нс точни ки информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство CCCP

9408949, кл. С 07:0 239/44, опублик.

1974 (прототип).