Способ получения -алкилпроизводных 1-фенил-2амино-1,3- пропандиола или их солей, рацематов или оптически активных антиподов

Патент 698528

Авторы

Классы МПК

Иллюстрации

Показать все

Реферат

. 1 .Способ пол учения ц -алкилпроизводных 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола общей формулыO-Cft-СН-СНгОН нн он I снR,'^ ^"Rz;где Д, - водород, C^-Cg-апкил илифеноксиметил;^2 ~ водород, С,-Се-алкил или 2,2-дифенилэтил,причем 5^ и Д^ одновременно не могут означать водород,или их солей, рацематов или оптически активный антиподов, отличающийся тем, что рацемат или оптически активный антипод 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола формулы•си-сн-снг I I I он ки^онподвергают восстановительному алкили- :рованию соответствующим альдегидом или кетоном общей формулы0=0/RIс 9R.г>&(Лсгде R, и ^2 имеют вышеуказанные зна-а чения, в с.лабокислой спиртовой ере- " де при 10-40°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата тлл-л оптически активн.ого антипода.2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве спирта используют этанол, а в качестве кислоты - уксусную кислоту.3.Способ по ПП.1 - 2, о т л ичающийся тем, что процесс проводят в присутствии ацетона.^;оХ>&::л t^ эо>&

Взамен ранее изданного

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

СН вЂ” СН СН2 ! 1

ОН 3820Н,Г 1 о=с к„

/ СН-ЕН-СН2 ! оы m он ! сн,3>

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2590600/23-04 (22) 10.03.78 (31) EE-2484 (32) 11.03.77 (33) ВНР (46) 15.11.79. Бюл. Р 42 (72) Ласло Левай, Габор Фазекаш, Луиза Петец и Каталин Грассер (ВНР) (71) Предприятие "Еды Дьедьсерведье:сети Цьяр" (BHP) (53) 547.435.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетак "Методы эксперимента в органической химии",.

N., "Химия", 1968, с. 485-492, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНИЛ-2-ANHH0-1,3-IIPOIIAHДИОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЯ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ. (57 ). 1 . Способ получения )(-алкилпроизводных 1-фенил-2-амино-1,3-пропан. диола общей формулы

R вЂ” водород, С,-С8-алкил или

2,2-дифенилэтил, Ю1) С 07 С 91/20 //A 61 К 31/13 причем R„u R2 одновременно не могут означать водород,или их солей, рацематов или оптически активный антиподов, отличающийся тем, что рацемат или оптически активный антипод 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола формулы подвергают восстановительному алкили.рованию соответствующим альдегидом или кетоном общей формулы где К, и Ы2 имеют вышеуказанные зна чения, в слабокислой спиртовой среде при 10-40ОС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата ил:. . оптически активного антипода.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве спирта используют этанол, а в качестве кислоты вЂ” уксусную кислоту.

3 ° Способ по пп.1 вЂ” 2, о т л ич а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии ацетона. б98528

СН вЂ” СН СН2, /

QH 345 ОН ()

СН

30 где К вЂ” водород, С -C8 -алкил или феноксиметил;

35 водород, Cq -C8-алкил или

2,2-дифенилэтил, причем R и R< одновременно не могут означать водород, или их солей, рацематов или оптически активных ан-, 4О типодов заключающийся в том, что рацемат или оптически активный антипод 1фенил-2-амино-1,3-пропандиола Формулы 45 С П г

1 I

ОН NH 0H

5О подвергают восстановительному алкилированию соответствующим альдегидом или кетоном общей формулы

И1 о=с

R2 1 где, и Я2 имеют вышеуказанные зна чения, в слабокислой спиртовой сре- 60 о де при 10-40 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацема.та или оптически активного антипода. 65

Изобретение относится к способу ! получения новых, не описанных в литературе г -алкилированных 1-фенил-2амино- 1,3-пропандиола или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, которые обладают биоло5 гической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе описано восстановительное алкилирование аминов с помощью альдегидов или кетонов. Процесс проводят в присутствии восстановителя, в качестве которого применяют главным образом каталитически возбужденный водород с использованием в качестве 15 катализатора платины, палладия, никеля Ренея (1), Целью изобретения является разработка способа получения новых алкилпроизводных 1-фенил-2-амино- 20

1,3-пропандиола, которые бы обладали высокой биологической активностью.

Предлагается основанный на известной реакции (1) способ получения новых Й -алкилпроизводных 1-вменил-2- 5 амино-1,3-пропандиола общей формулы

Полученные соединения формулы T могут быть подвергнуты взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами до их Физиологически совместимых солей, В восстановительной конденсации предпочтительно используют известные водородоактивные катализаторы (платина, палладий, никель Ренея, железосодержащий никель Ренея) . В лабораторных масштабах целесообразно применение окиси платины, в то время как для технических масштабов следует испольэовать никель Ренея под,цавлением. Реакцию проводят в спирте, водном спирте или в других способных смешиваться с водой органических растворителях, которые слег ка подк сляют органической кислотой, В качестве спирта предпочтительно используют этанол, а в качестве кислоты вЂ” уксусную кислоту.

Процесс в некоторых случаях проводят в присутствии ацетона °

Под терминогл новые И-алккльные производные пропандиола формулы T следует понимать такие возможные стереоизоглеры этих соединений. Как известно, 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиол существует в виде трео- и эритроизоглеров, которые образуют оба оптических изомера. Вто относится также к их алкильным производным.

Если алкильная группа у атома азота содержит дополнительный асимметричный атом углерода, то соединение существует с тремя асимметричными центрами и количество возможных диастереомеров становится вдвое больше. В данном описании наряду с употребительной номенклатурой применяются обозначения для четырех рацематов: трео, аллотрео, эритро и аллоэритро.

Целевой продукт можно выделять также в виде соли, используя для перевода такие кислоты как соляная, Фумаровая.

П р и гл е р 1. Гидрохлорид

1(+) -трео-1-вменил-2-изопропиламино-1, З-пропандиола.

Раствор 8,36 г (0,05 моль) Ь (+)вЂ” трео-1-вменил-2-амино-1,3-пропандиола, 5,8 г (0,2 глоль) ацетона и 3,1 мл уксусной кислоты в абсолютном этаноле в присутствии 0,5 г предварительно гидрированной окиси платины гидрируют до поглощения теоретического количества водорода (2400 мл водорода, продолжительность около 1б ч) .

Во время гидрирования в реакционную смесь еще три разе добавляют по

0,2 r окиси платины.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме. Получают 14,7 вязкого масла. Его вновь испаряют в вакууме вместе с 20 мл

698528 этанола и 10 мл 208-ного солянокисло.

ro спирта оН 3-4) . Полученный гидрохлорид, окрашенный в розовый цвет, растворяют н 40 мл смеси этанола и этилацетата, взятых в соотношении

2:3, раствор фильтруют, смешивают с 30 мл этилацетата и оставляют стоять н холодильнике для кристаллизации. После отАильтронывания кристаллов получают 5,5 " гидрохлорида 1 +1 -трео-1-ьенил-2-изопропиламино 1,3-пропандиола, который плавится при 162-165О С, вращение +59,11 (с 2, Н,О).

В результате испарения маточника и обработки остатка смесью этанола 15 и этилацетата, взятых в соотношении

2:3, получают дополнительно 2,83 г гидрохлорида. Общий выход составляет 8,35 г 168% от теории) .

П р и и е р 2. Фумарат (трео+аллотрео)-1-вменил-2-Аеноксиизопропиламино-1,3-пропандиола.

17,3 г (0,103 моль) трво-1-фенил2-амино-1,3-пропандиола и 31,0 г 25 (О, 026 .лоль ) свежеперегнанного ьеноксиацетона растворяют в 150 мл этанола. Раствор подкисляют 6,2 мл уксусной кислоты в присутствии 0,91 r предварительно гидрированной в

15 мп этанола окиси платины и гидрируют до поглощения теоретического количества водорода (при 20 С 450 мл, о продолжительность гидрирования около 18-20 ч).

Катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме. Из остатка удаляют следы растворителя и ледяную уксусную кислоту в результате азеотропной перегонки с бензолом.

Затем остаток растворяют в 100 мл абсолютного спирта и к раствору добавляют 12 г фумароной кислоты в

300 мл спирта. Смесь выдерживают в течение ночи и затем отфильтровывают выпавший продукт. заточник испа- 45 ряют на треть его объема и таким образом получают дополнительную фракцию. Соединенные фракции продукта (30,2 г) перекристаллизонывают из

185 мл этанола. Получают 24,75 г 5() (57,5 Ъ) фумарата (трео+аллотрео)1-фенил-2-феноксиизопропиламино-1, З-пропандиола, который плавится при 145-147 С.

Пример 3. Аумарат (+ ) вЂ” (трео-. аллотрео)-1-йенил-2-феноксиизопропиламино-1,3-пропандиола.

Раствор 13,0 r (+)-трео-1-фенил2-амино-1,3-пропандиола и 23,2 r свежеперегнанного Аеноксиацетона в 60

124 мл этанола подкисляют 4,66 г уксусной кислоты и в присутствии 1 г окиси платины, которую преднарительно гидрируют в 30 мл этанола. гидрируют z,î поглощения теоретического количества водорода (3700 мл, продолжительность гидрирования 17 ч).

Катализатор отфильтровывают, фильтрат испаряют и под конец дистилляции остаток растворителя отгоняют с бензолом. Получают 37,1 г маслянистого продукта. Его растворяют в

100 мл этанола и раствор смешивают в 8,6 r йумаровой кислоты н 200 мл этанола. ".îñëå испарения в вакууме получают желтонатое масло, которое кристаллизуется при растирании с этилацетатом. Смесь оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, а затем фильтруют.

Получают 17,8 r (55%) фумарата (+)-(трео+аллотрео)-1- ьенил-2-Аеноксиизопропиламино-1,3-пропандиола, которнй плавится при 62-67 С, вращение +37,93 (c 2, Н О).

Пример 4. ьумарат (эритро+ аллоэритро)-1-Аенил-2-Аеноксиизопропиламино-1,3-пропандиола.

Раствор 17,3 r (0,13 моль) (эрит. ро-1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола и 31,0 г (0,206 моль) ьеноксиацетона в 350 I л абсолютного этанола подкисляют 6,2 мл уксусной кислоты и в присутствии 1,0 г окиси платины, Ко торую предварительно гидрируют в

30 мл этанола, гидрируют go поглощения теоретического количества водорода (4960 мл). Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют н вакууме. Получают 51,0 r вязкого продукта. Его раствОряют в 100 мл этанола и раствор смешивают с нагретым до 60 C раствором 5,61 r фумаровой кислоты в 120 мп этанола. Смесь оставляют стоять в течение ночи в холодильнике, затем продукт отфильтронывают и высушинают. Получают

31,2 г продукта, который плавится при 170-179 С. его перекристаллизовынают из 1100 мл этанола, при этом получают 18,7 г (50,5Ъ) Ъумарата (эритро+аллоэритро)-1-Аенил-2-Аеноксиизопропиламино-1,3-пропандиола, кото1..;|й плавится при 189-190 С.

Пример 5. Гидрохлорид (рацемат) трео-1-фенил-2-((3,3-дифенилпропил)-амино1 -1,3-пропандиола.

Раствор 5,01 г (0,03 моль) рацематного трео-1-Аенил-2-амино-1,3-пропандиола, 6,3 г (0,03 моль) 3,3дифенилпропинового альдегида и

2,7 r (0,045 моль) уксусной кислоты в 100 мл этанола н присутствии 0,5 г окиси платины, предварительно гидрированной в 30 мл этанола, при комнатной температуре и атмосферном данлении гидрируют до поглощения теоретического количества водорода (720 мл), что продолжается предварительно 16 ч. Затем катализатор отфильтровывают и устананливают значение рН фильтрата равным 3 добавле698528 нием приблизительно 20Ъ-ного солянокислого этанола. Раствор испаряют ,в вакууме до 60 мл. После выдерживания в холодильнике в течение ночи продукт отфильтровывают. В результате испарения Фильтрата до 15 мл получают дополнительную Фракпию„ Объединенные фракции продукта (около

8,2 г) растворяют в 350 мл абсолютного этанола, раствор после фильтрования испаряют до 60 мл и отфильтровывают выпавший продукт. Получают

5,5 г (46,5Ъ) гидрохлорида трео-1фенил-2- ((3,3 -дифенилпропил) -амино)-1,3-пропандиола в виде рацемата, т.пл. 217-221 С. 15

Получение свободного основания.

Полученные 5,5 r гидрохлорида растворяют в 40 мл 80Ъ-ного водного метанола. Раствор перемешивают с

66 r аминообменной смолы. Довекс 20 (основная Форма) в течение 2 ч, после чего его Фильтруют и анионообменную смолу промывают сначала 250 мл

70Ъ-ного метанола два раза, а потом

250 мл чистого метанола один раз. 25

Фильтрат смешивают с промывной жидкостью и испаряют в вакууме, в результате чего получают 4,97 г сырого основания. его растирают с 30 мл н-гексана и выдерживают в течение

5 ч в холодильнике, а затем отфильтровывают. Получают 4,28 r (85Ъ)основания, которое плавится при 7983 С.

Пример б. Гидрохлорид Р (- )) < трео-1-Фенил-2- ((3) 3 -дифенилпропил ). 35 амино) -1,3-пропандиола.

Смесь 10,3)(0,06 моль) Q (-)-трео"1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола и

12,6 г (0,06 моль) 3,3-дифенилпропинового альдегида выдерживают

30 мин при 100 С. Полученный продукт

О растворяют в 200 мл абсолютного этанола и в присутствии 0 5 r окиси платины, которую предварительно гидрируют в этаноле, после добавления 45

5,4 г уксусной кислоты гидрируют до поглощения теоретического количества водорода (1440 мл). Катализатор отфильтровывают и устанавливают значение рН Фильтрата равным 3 добавле- 50 нием 20Ъ-наго солянокислого этанола.

Затем раствор испаряют в вакууме.

Оставшийся гидрохлорид растворяют горячим в 1400 мл абсолютного этанола, раствор Фильтруют и испаряют . 55 приблизительно до 300 мл . Раствор оставляют стоять в течение ночи в

xone. ;,"ильнике и затем фильтруют. Первичный выход гидрохлорида составляет 13,1 г, т.пл. 233-234 60 ется при 238 С. В результате испарения маточника получают дополнительно 2,7 г продукта. Объединенные

15,8 r гидрохлорида растворяют в,1500 мл абсолютного метанола, раствор фильтруют, Фильтрат испаряют до

250 мл. Выпавшие из раствора в результате охлаждения кристаллы отфильтровывают. Получают 9,8 r (41Ъ) гидрохлорида D (- ) -трео-1-фенил-2-(3,3-дифенилпропил)-амина-1,3-пропандиола.Продукт плавится при 235-237,5.С, разложение наступает при 240 С.

В результате испарения маточника до 60 мл получают дополнительно

3,34 r гидрохлорида, т.пл. 237,5239 С,(j =-36,68 (этанол, С 22,48).

Общий выход составляет, таким образом, 55Ъ.

Получение свободного основания.

13, 14 r полученного гидрохлорида в

800 мл 80Ъ-ного водного метанола обрабатывают 90 r анионообменной смолы Довекс 1. После фильтрации смолу дважды промывают порциями по 500 мл

70Ъ-ного метанола и один раз 500 мл абсолютного метанола. Фильтрат соединяют с промывной жидкостью и испаряют в вакууме, причем перед концом дистилляции добавляют бензол и испаряют. Остаток кристаллизуется при добавлении н-гексана на холоде, Получают 9,1 r (76)25Ъ)(вЂ )-трео-1-Аенил-2- ((3),3 -диФенилпропил)-аминовЂ

1,3-пропандиола, который плавится при 79-82,5ОС.

Пример 7. Эритро-1-фенил«)

2- ((3,3 -дифенилпропил)-амино -2,3пропандиола. Эритро-1-Фенил-2- ((3, 3 -дифенилпропил)-амино) -1,3-пропандиола, 12,6 r (0,06 моль) 3,3-ди-!

Фенилпропионового альдегида и 5,4 r уксусной кислоты в 250 мл абсолютного этанола в присутствии 0,3 г окиси платины, которую предварительно гидрировали, и 30 мл этанола гидрируют до поглощения теоретического количества водорода (1440 мл). Катализатор отФильтровывают, Фильтрат испаряют и остаток в 200 "«л метанола обрабатывают 200 г анионообменной смолы Довекс 1. После отфильтровывания смолы растворитель испаряют. Оставшийся вязкий продукт (21,5 r)растворяют в 30 мл этанола и раствор смешивают с н-гексаном, пока он не станет мутным (около 400 мл). Смесь ставят в холодильник и позднее отфильтровывают, Полученные 14,3 r кристаллического сырого продукта перекристаллизовывают из 250 мл (1:1) этанола и дистиллированной воды, Получают 10,85 r (50,02Ъ) эритро-1фенил-2- L(3,3 -дийенилпропил)-амино) -2,3-пропандиола, который плавится при 108-109 С., Аналогично получают соединения фор..1улы Т, приведенные в таблице.

698528

Выход,%

65-66

-36,73 (с 2, Н 0) Метил

Метил ацетат

79 170,5-171,5 -59,26

То же

104-105 -54,89 (c 2, H>0) 87 ацетат

83-85

133-134

Этил

118-120

То же 83

СН вЂ (СН )4 87

132-133

146-147

Этил

Метил

Название соединения (вЂ )(Трео+аллотрео)-1Феноксиметил фенил-2-(1-метил-2-феноксиэтил)-аминопропандиола-1,3 фумарат

Трео-1-Женил-2-изопропиламинопропандиола-1,3 гидрохлорид Метил (-)Трео-1-фенил-2-изопропиламинопропандиола4.,3 гидрохлорид То же (+)Трео-1-вменил-2-(3,3-

-дифенилпропил)-аминопропандиола-1,3 основание Водород

Трео-1-фенил-2-(пент-3-ил)-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид (Трео+аллотрео)-1-йенил2-(бутил-2)-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид Метил (Трео+аллотрео)-1-Фенил-2-(гептил-2-)-аминопропандиола 1,3 гидрохлорид То же

;(-)(Трео+аллстрео)-1-Аенил-2-(бутил-2)-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид

2,2-Дифенилэтил

Температура плавления, С

78 168-169

83 125-126

+38,13 (c 1, зтанол) +58,78 (с 1, Н20) 10 698528.Продолжение таблицы

Наэвание соединения

Выход,%

123-124

+48,4 (с 1, 87,5-88,5 Н2О) (снэ-AH е)4 85

84 140-141

Этил Этил

71-73,5

Метил

-42,99

{с 1, 134-135 Н О) 2

Метил То же

90 16 3-16 5

То же Этил

92 164-165

Этил То же

Метил (СН )2СН-СН g 83

152-153 (-)(Эритро+аллозритро) -1-фенил-2-(бутил-2)-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид То же Этил

194-195 + ) (Трео+ аллотрео ) -1- фенил-2-(1 3-диметилбутил)вЂ”

-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид (+)(Трео+аллотрео)-1-фенил-2-(гептил-2)-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид (+) Tpeo-1-фенил-2-(пентилq)-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид (Эритро+аллоэритро) -1фенил-2-(1-метил-2-феноксиэтил)-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид (вЂ” ) Эритро-1-фенил-2-изопропиламинопропандиола-1,3 гидрохлорид (Эритро+аллоэритро)-1-фенил-2-(бутил-2)-аминопропандиола-i,3 гидрохлорид

Эритро-1-фенил-2-(пентил-3) -аминопропандиола-1, 3 гидрохлорид (Эритро+аллоэритро) -1-фенил-2-(1,3-диметилбутил)--аминопропандиола-1,3 гидрохлорид

То же (CH-) CH-CH2 87

Феноксиметил

Температура плавления, C

+46, 39 (с 1, 2

56,07 (c 1,5, сн,он) -18,34 (c 1, Н 20) -43,15 (с 1, н,о) 12

698528

Продолжение таблицы

1 1

В -..ход %

Название соединения

Водород

194-195

Метил Метил

То же (СН ) CH-СН 84

172-173

Составитель Т.Власова

Техред д. Ач

Корректор Г.Решетняк

Редактор 3.Бородкина

4004/2 Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Заказ

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 (- ) Эритро-1- фен ил- 2- (3, 3-дифенилпропил) -аминопропандиола-1,3 гидрохлорид

Эритро-1-фенил-2-изопропил-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид (Трео+аллотрео)-1-женил-2вЂ (1,3-диметилбутил)-аминопропандиола-1,3 гидрохлорид

2,2-Дифенилэтил

Температура плавления,"C вЂ” 13, 59 (с 2, 175-176 С Н ОН)