Соли тетрагидрохинолинолиновых производных гуанидина, обладающие симпатолитической активностью

Соли тетрагидрохинолинолиновых производных гуанидина, обладающие симпатолитической активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Соли тетрагидрохинолиновых пройзводнЬк гуанидииа общей формулы!!снгШС<''"-'^'«TS1H2где если R означает водород, метилили метоксигруппа, R - водород или нитрогруппа,то Х-НС1, п » 1; если R,R -водород, то х^Н SO. »п - 1/2,обладающие симпатолитической активностью.2. Гидрохлорид 7-нитро-1',2,3,4- - тетрагвдрохинолил - 2 - метил - гуанидина.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) 725411 А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К дВто СН0МУ СВИДЕтЯЛжтВ

СНРНСФ и н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОТ-ТЕНИй И ОТКРЫТИЙ (21) 2675949/23-04 (22) 19.10.78 (46) 23. 11.86, Бюл. У 43 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (72) В.Ф. Васильева, Б.А. Медведев, В.А. Галицина, В.И. Шведов и N.Ä.Mam" ковский (53) 547.831.7(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. 1977, с. 272. (54) СОЛИ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА, ОБПДАЮЩИЕ

СИМПАТОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) 1. Соли тетрагидрохинолиновых йройзводньм гуанидина общей формулы|:

ping. С 07 D 215/16, А 61 К 31/47 где если R означает водород, метил или метоксигруппа, R — водород или нитрогруппа, то х-НС1, и 1; если R,R -водород, то х Н 80 п * 1/2, обладающие симпатолитической актнвл ностью, 2. Гидрохлорид 7-нитро-1,2,3,4— тетрагидрохинолил — 2 — метил - гуа- Е нидина.

4 7254

Изобретение касается новых биологически активных соединений, а именно солей тетртгидрохинолиновых производных гуанидина, обладающих симпатолитическими свойствами, т.е, способностью блокировать проведение нервного возбуждения череЯ адренэргические окончания симпатических нервов. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения 10 предлагаемых веществ в медицинской практике.

Ближайшим аналогом заявляемых со.единений по структуре и фармакологи— ческому действию является симпатоли- 15 тический препарат октадин — сульфат -(N-азациклооктил) этилгуанидина формулы А:

11 3 выходы предлагаемых соединений приведены в таблице 1.

Предлагаемые соединения общей фор мулы 1, где получают взаимодействием основания..

2-аминометил-1,2,3,4-тетрагидрохино« лина формулы II.

Я сн,мн, где R u R имеют указанные значеХ ния, с гидрохлоридом 3,5-диметил-)-гуанилпиразола формулы III: а) R--CH> б) В.=СН О

B) R=H

R =Н х=ЙС1 !

R =H х=НС1

К =NO х НС1

n=1

n=1

n=1 применяемый для понижения артериального давления при гипертонических состояниях t 1).

Недостатком октадина являются вызываемые им побочные явления, в частности диарея, обусловленная усилением перистальтики кишечника вследствие блокады адренергических симпатических нервных окончаний последнего.

Цель изобретения — расширение арсенала средств, обладающих симпатолитическтт свойствами с меньшими по 35 бочными явлениями,и с меньшей токсичностью.

Цель достигается новой химической структурой тетрагидрохинолиновых про40 изводных гуанидина общей формулы Т:

ЫН (x j, сн кнс

1ЯН где если R — водород, метил или метоксигруппа,!

Р†водород или нитрогруппа, то х = НС1, n = 1;

I.если R,R - водород, то х = Н 80 и 1/2.

Названные соединения являются кристаллическжчи веществами, устойчивыми при хранении, растворимыми в воде, водные растворы их имеют нейт- ральную реакцию. Температуры плавления, данные элементного анализа и!

C=NH HC1

NH2

Реакцию проводят в среде безводного спирта, предпочтительно в среде абсолютного этилового спирта, в атмосфере, исключающей CO, при температуре 70-100 С.

Первичный амин берут в избытке от 1 до 207, предпочтительно 15Х.

Продукт реакции промывают абсолютным эфиром от 3,5-диметилпираэола, образующегося в качестве побочного продукта. т

Соединение формулы I где R = R = — Н, х — 1/2 Н Я04, получают взаимодействием основания 2-аминометил-1, 2,3,4-тетрагидрохинолина общей формулы II, где Г = R = Н, с сульфатом

Б-метилизотиомочевины в водно-спиртовой среде при 90-100 С.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение заявляемых соединений.

Пример 1. Получение гидрохлорида 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (Ia).

Растворяют 1,45 г (0,007 моль) очищенного 2-аминометил-7- нитро-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина в 20 мл абсолютного спирта в колбе, снабженной трубкой с натронной известью для защиты от СО воздуха. При нагревании раствора на кипящей водяной ба725411 не добавляют из капельной воронки в течение 5-10 мин раствор 1,1 г (0,0063 моль). гидрохлорида 3,5-.днметил-1-гуанилпиразоля в 10 мл абсолютного спирта. Продолжают нагревание 1,5 ч. Смесь упаривают досуха, осадок промывают абсолютным эфиром и получают. 1,67 г гидрохлорида 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (1в) (92,8X) 10 считая на гидрохлорид 3,5-диметил-1-гуанилпиразола.

Пример 2. Получение гидрохлорида б-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (1б). 15

К насыщенному водному раствору

1,97 г (0,00?45 моль) очищенного дигидрохлорида 2-аминометил-6-метокси-i,2,3,4-тетрагидрохинолина добавляют 10-20 мл бензола и затем 407. раст-20 вор Na0H до рН 9-10. Экстрагируют бензолом 3 раза, объединенный экстракт сушат над КОН и упаривают. Получают 0,91 г (0,0047 моль) оснований

2-аминометил-б-метокси-1,2,3,4-тетра- -5 гидрохинолина. Полученное основание растворяют в 15 мл абсолютного спирта, нагревают на кипящей водяной бане и добавляют из капельной ворон ки раствор 0,8 (0,0046 моль) гидро- Зо хлорида 3,5-диметил-1-гуанилпиразола в 8 мл абсолютного спирта. Смесь нагревают на кипящей водяной бане-<1,5 ч, упаривают, охлаждают1 осадок промывают абсолютным эфиром. Получают 35

1,15 г гидрохлорида б-метокси-1,2,3, 4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (1б), Пример 3. Получение гемисульфата 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-ме- 4р тилгуанидина (1г).

Смешивают 1,62 г (0,01 моль) перегнанного 2-аминометил-1,2;3,4«òåò" рагидрохинолина и 1,39 г (0,01 моль) сульфата S-метилозотиомочевийы в

15 мл 50 -ного спирта. Смесь нагреваютпри 90-100 С до прекращения выделения метилмеркаптана (< 8 ч), упаривают досуха, осадок промывают абсолютным спиртом (5-7 мл). Поручают 2,4 r гемисульфата 1;2,3,4-тетрагидрохинолил-.2-метилгуанидина (1r).

Физико-химические данные соединений по примерам 1-3 представлены в таблице 1.

У заявляемых соединений обнаруже- на способность блокировать адренергические нервные окончания, т.е. симпатолитические свойства. По сравне нию с известным препаратом октадином у всех заявляемых соединений отсут" ствует побочное действие.

В ряду предлагаемых соединений. особенно следует отметить гидрохлорид

7-нитро-1,2,3 4-тетрагидрохинолил-2:-метилгуанидина (1в), который наряду с указанной активностью обладает вдвое меньшей токсичностью, чем октадин.

Результаты изучения биологической ь активности заявляемых химических соединений представлены в таблице 2.

Положительный эффект предлагаемого изобретения состоит в том, что заявляемые новые соединения - соли тет-. рагидрохинолиновых производных гуанидина расширяют арсенал средств, обладающих симпатолитической актив.ностью и при этом имеют меньшее побочное действие.

725411 м м

° I О

О\ о л

С 1

СЧ

О1 м

О л л сО

Ф О л ч (Ч

LCI л л. (/l л (Ч л

СЧ л

ЧЭ л в О"

СО м

СЧ л м л

1. л л О О

О л О

СЧ

СО л

Ю

СЧ е

СЧ (Ч а о со 0 л

С 1 л О

О О л!

М, ) а

СЧ о

Х гл о ф а 1« ф

Р ССЪ

v ф сО ((С

° 5 лС о к ф

Ф»

° °

1 6(1 о х

1 9

Г У1

I

1 С3 х! ф х а е ф А и исоа ф о с4ж ф х Г (0 (0

СС г х й( о

У 1. Ж

О1 с4

° (.7

I м о

Ch О

Ф ф

О о о

Н ф

О . ((1

Ц л

Офо и а и!!

1 о н

Ф - С (a г (О

dl х ж о

С> Ж

СЧ

СЧ U

IPI (1

СЧ О

СЧ о °

Н ф о (и ам

Офо, х а

И

° p ° о оЫй х Р (0 Ф

О.о О,фх о

СЛ

С к а

Ж СЧ (Гсо фи ф Ж

I eO

C) СО Cli Ж ао ф Ю (ч л

О О ф 2

725411

4 Ъ

Юь

Ф

СаС о о о е е а

О an Ь .

Фч an сч в

СЧ о о о о о м ю о а о о о

СЧ 1Ч ФЧ

Ф

t о

Vt O о о

Ю °, ч) о о

° 4Ч

Ф В 1 (3 х ф о „„o о

° о м

Ф фкоо о

О

lO

Q j

Се а3 Ы 1 ф W Ц ф

О ООО ю Щ фЪ

М

ФФ ф к

O н

ОВ фмфОХаф

rX Э «а9 ОЬК

ых хw иîаа

all х к э э м Й Ф ф ЯВОХV Х О

ОХИО ЗАСЕЯ Хe

Кф> игъmцаХ Ca.e;

I к а е ф 0 <6

1 3 Ю ф фОvÌ

Cl Г О Ol

v х В 34 Ф

aCl 0t I aC 5 9 4l

О К. ВАКХ л с < 1 О

Ф Ф В Э В

О а О eal a 8 о о о о î о о

° . Cal (Ч i i» Cal ta Ot